Metipred

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METIPRED (METHYPRED)

Composizione:

Principio attivo: metilprednisolone;

1 compressa contiene 4 mg o 16 mg di metilprednisolone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, stearato di magnesio, talco.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 4 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con bordi smussati e un solco su un lato;

compresse da 16 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con bordi smussati, un solco e la scritta «ORN 346» su un lato.

Le compresse possono essere divise in dosi uguali.

Categoria farmacoterapeutica. Corticosteroidi per uso sistemico.

Codice ATC H02AB04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. L'effetto del metilprednisolone, come di altri glucocorticoidi, si realizza attraverso l'interazione con i recettori steroidei nel citoplasma. Il complesso recettore-steroide viene trasportato nel nucleo della cellula, si lega al DNA e modifica la trascrizione dei geni per la maggior parte delle proteine. I glucocorticoidi inibiscono la sintesi di numerose proteine e di diversi enzimi che causano la distruzione articolare (nell'artrite reumatoide), nonché di citochine che svolgono un ruolo importante nelle reazioni immunitarie e infiammatorie. Inducono inoltre la sintesi della lipocortina – una proteina chiave nell'interazione neuroendocrina dei glucocorticoidi, che porta a una riduzione della risposta infiammatoria e immunitaria.

I glucocorticoidi, compreso il metilprednisolone, inibiscono o impediscono lo sviluppo della risposta tissutale a diversi agenti termici, meccanici, chimici, infettivi e immunologici. In questo modo, i glucocorticoidi agiscono in modo sintomatico, riducendo i sintomi della malattia senza influire sulla causa sottostante. Il metilprednisolone è un potente steroide anti-infiammatorio. Il suo effetto anti-infiammatorio è molto più forte rispetto a quello della prednisolone. L'uso del metilprednisolone provoca un minore ritenzione di sodio e liquidi nell'organismo rispetto alla prednisolone. L'effetto anti-infiammatorio del metilprednisolone è almeno 4 volte superiore a quello dell'idrocortisone (calcolato in base alla riduzione del numero di eosinofili).

Gli effetti endocrini del metilprednisolone consistono nell'inibizione della secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), nell'inibizione della produzione di cortisolo endogeno e, con l'uso prolungato, nella comparsa di una parziale atrofia della corteccia surrenale. Una singola dose di 40 mg di metilprednisolone inibisce la secrezione di corticotropina per circa 36 ore. Il farmaco influenza il metabolismo del calcio e della vitamina D, nonché il metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi; pertanto, nei pazienti che assumono metilprednisolone può verificarsi un aumento della glicemia, una riduzione della densità minerale ossea, atrofia muscolare e dislipidemia. I glucocorticoidi aumentano inoltre la pressione sanguigna e modulano il comportamento e l'umore. Il metilprednisolone praticamente non possiede attività mineralcorticoide.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del metilprednisolone è lineare, indipendentemente dalla via di somministrazione.

Assorbimento.

La biodisponibilità del metilprednisolone per via orale è solitamente superiore all'80%, ma può ridursi fino al 60% con l'uso di alte dosi. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima del metilprednisolone si raggiunge entro 1-2 ore.

Distribuzione.

Il metilprednisolone si distribuisce ampiamente nei tessuti, attraversa la barriera emato-encefalica ed è escreto nel latte materno. Il legame del metilprednisolone alle proteine plasmatiche nell'uomo è di circa il 77%.

Metabolismo.

Nell'organismo umano, il metilprednisolone viene metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi. Il metabolismo epatico avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4.

Eliminazione.

Il periodo di emivita medio del metilprednisolone varia da 1,8 a 5,2 ore. Il volume di distribuzione apparente del metilprednisolone è di circa 1,4 ml/kg. Il clearance totale è di circa 5-6 ml/min/kg. La durata dell'effetto anti-infiammatorio è di 18-36 ore. Circa il 5% del farmaco viene eliminato dall'organismo attraverso le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie endocrine.

Insufficienza primaria e secondaria della corteccia surrenale (in questo caso i farmaci di prima scelta sono idrocortisone o cortisone; se necessario, gli analoghi sintetici possono essere utilizzati in associazione con mineralcorticoidi; l'uso contemporaneo di mineralcorticoidi è particolarmente importante nel trattamento dei bambini).

Iperplasia congenita del surrene.

Tiroidite non suppurativa.

Ipercalcemia nei tumori.

Malattie non endocrine.

Malattie reumatologiche.

Come terapia aggiuntiva per un uso a breve termine (per portare il paziente fuori da uno stato acuto o durante le riacutizzazioni) nelle seguenti condizioni:

• artrite psoriasica;
• artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile (in alcuni casi può essere necessaria una terapia di mantenimento con basse dosi);
• spondilite anchilosante;
• borsite acuta e subacuta;
• tendosinovite acuta non specifica;
• artrite gottaica acuta;
• osteoartrosi post-traumatica;
• sinovite nell’osteoartrosi;
• epicondilite.

Collagenosi.

Durante le fasi di riacutizzazione o, in singoli casi, come terapia di mantenimento nelle seguenti malattie:

• lupus eritematoso sistemico;
• dermatomiosite sistemica (polimiosite);
• reumatismo cardiaco acuto;
• polimialgia reumatica nell’arterite a cellule giganti.

Malattie della pelle.

• Pemfigo;
• dermatite erpetiforme bollosa;
• eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson);
• dermatite esfoliativa;
• micosi fungoide;
• psoriasi grave;
• dermatite seborroica grave.

Stati allergici.

Per il trattamento dei seguenti stati allergici gravi quando il trattamento standard non è efficace:

• rinite allergica stagionale o perenne;
• malattia da siero;
• asma bronchiale;
• allergia da farmaci;
• dermatite da contatto;
• dermatite atopica.

Malattie degli occhi.

Gravi processi acuti e cronici allergici e infiammatori con interessamento oculare, come:

• ulcere allergiche marginali della cornea;
• interessamento oculare causato da Herpes zoster;
• infiammazione del segmento anteriore dell’occhio;
• uveite posteriore diffusa e corioidite;
• oftalmia simpatica;
• congiuntivite allergica;
• cheratite;
• corioretinite;
• neurite ottica;
• irite e iridociclite.

Malattie dell’apparato respiratorio.

• Sarcoidosi sintomatica;
• sindrome di Löffler resistente ad altre terapie;
• berilliosi;
• tubercolosi polmonare fulminante o disseminata (utilizzata in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare);
• polmonite da aspirazione.

Malattie ematologiche.

• Porpora trombocitopenica idiopatica negli adulti;
• trombocitopenia secondaria negli adulti;
• anemia emolitica acquisita (autoimmune);
• eritroblastopenia (anemia eritroide);
• anemia ipoplastica congenita (eritroide).

Neoplasie.

Come terapia palliativa nelle seguenti condizioni:

• leucemie e linfomi negli adulti;
• leucemia acuta nei bambini.

Sindrome da edema.

Per indurre diuresi o trattare la proteinuria nel sindrome nefrotico senza uremia, di tipo idiopatico o causato da lupus eritematoso sistemico.

Malattie del tratto gastrointestinale.

Per portare il paziente fuori da uno stato critico nelle seguenti condizioni:

• colite ulcerosa;
• enterite regionale (malattia di Crohn).

Malattie del sistema nervoso.

• Sclerosi multipla in fase di riacutizzazione;
• edema cerebrale causato da tumore cerebrale.

Malattie di altri organi e sistemi.

• Meningite tubercolare con blocco subaracnoideo o con rischio di sviluppo di blocco, in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare;
• trichinosi con interessamento del sistema nervoso o del miocardio.

Trapianto di organi.

Controindicazioni.

Tubercolosi e altre infezioni batteriche o virali acute o croniche in presenza di una terapia antibiotica o chemioterapica inadeguata, infezioni fungine sistemiche.

Ipersensibilità al metilprednisolone o agli eccipienti.

L’iniezione di vaccini vivi o attenuati è controindicata nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive di corticosteroidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metilprednisolone è un substrato del citocromo P450 (CYP) ed è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4. CYP3A4 è l’enzima dominante del sottotipo CYP più diffuso nel fegato degli adulti. Esso catalizza l’idrossilazione in posizione 6-β degli steroidi, un passaggio chiave nella fase I del metabolismo sia per i corticosteroidi endogeni che per quelli sintetici. Molti altri composti sono anch’essi substrati del CYP3A4 e alcuni (così come altri farmaci) alterano il metabolismo dei glucocorticoidi, inducendo (aumentando l’attività) o inibendo l’isoenzima CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4 – i farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A4 generalmente riducono la clearance epatica e aumentano le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4, come il metilprednisolone. In presenza di un inibitore del CYP3A4, potrebbe essere necessario titolare la dose di metilprednisolone per evitare tossicità da steroidi.

Si ritiene che l’uso concomitante con inibitori del CYP3A, inclusi farmaci contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti collaterali sistemici. Tale combinazione deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di reazioni avverse sistemiche legate all’uso di corticosteroidi; in tali casi è necessario monitorare attentamente il paziente per la comparsa di reazioni avverse sistemiche associate all’uso di corticosteroidi.

Gli inibitori del CYP3A4 includono: eritromicina, claritromicina, troleandomicina, ketoconazolo, itraconazolo, isoniazide, diltiazem, mibefradil, aprepitant, fosaprepitant, inibitori della proteasi dell’HIV (indinavir e ritonavir), ciclosporina ed etinilestradiolo/noretindrone, succo di pompelmo.

Induttori del CYP3A4 – i farmaci che stimolano l’attività del CYP3A4 generalmente aumentano la clearance epatica, causando una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4. Quando questi farmaci sono utilizzati contemporaneamente, potrebbe essere necessario aumentare la dose di metilprednisolone per ottenere l’effetto desiderato. Tra questi farmaci vi sono: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, pirimetamina, fenitoina.

Substrati del CYP3A4 – la presenza di un altro substrato del CYP3A4 può causare inibizione o induzione della clearance epatica del metilprednisolone, richiedendo un adeguato aggiustamento della dose. Le reazioni avverse associate all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia saranno più probabili quando vengono utilizzati contemporaneamente.

I corticosteroidi possono ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus quando somministrati contemporaneamente.

L’uso concomitante di ciclosporina con metilprednisolone determina un’inibizione reciproca del metabolismo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di uno o di entrambi i farmaci. Di conseguenza, gli effetti collaterali associati all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia saranno più probabili quando somministrati insieme. Sono stati riportati casi di convulsioni durante l’uso concomitante di metilprednisolone e ciclosporina.

I corticosteroidi possono aumentare il metabolismo degli inibitori della proteasi dell’HIV, riducendone così le concentrazioni plasmatiche.

Il metilprednisolone potenzia l’aumento della velocità di acetilazione e della clearance dell’isoniazide.

Interazioni con altri farmaci non enzimi CYP3A4:

Chinoloni fluorurati: l’uso concomitante può portare a lesioni tendinee, specialmente negli anziani.

Anticoagulanti orali: l’effetto del metilprednisolone sugli anticoagulanti orali è variabile. Sono stati riportati casi sia di potenziamento che di riduzione dell’effetto degli anticoagulanti quando somministrati contemporaneamente ai corticosteroidi. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i parametri di coagulazione per mantenere il livello desiderato di attività anticoagulante.

Agenti anticolinergici (bloccanti della trasmissione neuromuscolare): i corticosteroidi possono influenzare gli effetti degli agenti anticolinergici:

• sono stati riportati casi di miopatia acuta con l’uso concomitante di corticosteroidi ad alte dosi e agenti anticolinergici che bloccano la trasmissione neuromuscolare (vedere sezione «Avvertenze speciali»);
• sono stati riportati casi di antagonismo verso gli effetti del blocco neuromuscolare di pancuronio e vecuronio in pazienti che assumono corticosteroidi. Questa interazione può essere prevista per tutti i bloccanti competitivi della trasmissione neuromuscolare.

Agenti anticolinesterasici: gli steroidi possono ridurre l’effetto terapeutico degli agenti anticolinesterasici nel trattamento della miastenia grave.

Farmaci antidiabetici: poiché i corticosteroidi possono aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci antidiabetici.

Inibitore dell’aromatasi (aminoglutetimide): l’inibizione della corteccia surrenale causata dall’aminoglutetimide può peggiorare i cambiamenti endocrini indotti da un trattamento prolungato con glucocorticoidi.

Immunosoppressori: il metilprednisolone ha effetti immunosoppressivi additivi quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci immunosoppressori; ciò può aumentare sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali.

Farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) aspirina (acido acetilsalicilico) ad alte dosi: l’uso concomitante di corticosteroidi con FANS può aumentare la frequenza di emorragie e ulcere gastrointestinali. Il metilprednisolone può causare un aumento della clearance dell’aspirina somministrata ad alte dosi, portando a una riduzione dei livelli di salicilato nel siero. L’interruzione del metilprednisolone può causare un aumento dei livelli di salicilato nel siero, aumentando il rischio di tossicità da salicilato.

Farmaci che eliminano il potassio: quando i corticosteroidi sono utilizzati insieme a farmaci che eliminano il potassio (come diuretici, anfotericina B, lassativi), i pazienti devono essere attentamente monitorati per un possibile sviluppo di ipokaliemia. Esiste anche un rischio aumentato di ipokaliemia con l’uso concomitante di corticosteroidi e xantine o agonisti β2.

Caratteristiche d'uso.

Effetti immunosoppressivi / aumentata suscettibilità alle infezioni

I corticosteroidi possono aumentare la suscettibilità alle infezioni; possono mascherare alcuni sintomi di infezione; inoltre, durante la terapia corticosteroidica possono svilupparsi nuove infezioni. L'uso di corticosteroidi può ridurre la resistenza alle infezioni e può verificarsi l'incapacità dell'organismo di localizzare un'infezione. Infezioni causate da qualsiasi agente patogeno, inclusi virus, batteri, funghi, protozoi o elminti, in qualsiasi sede corporea, possono essere associate all'uso di corticosteroidi come monoterapia o in combinazione con altri immunodepressori che influenzano l'immunità cellulare, l'immunità umorale o la funzione dei neutrofili. Tali infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e, in alcuni casi, letali. Con l'aumento della dose di corticosteroidi aumenta la frequenza delle complicanze infettive.

I pazienti che assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario sono più suscettibili alle infezioni rispetto alle persone sane. Ad esempio, la varicella e il morbillo possono avere conseguenze più gravi o addirittura letali nei bambini o negli adulti non immunizzati che assumono corticosteroidi.

Inoltre, i corticosteroidi devono essere usati con grande cautela nei pazienti con infezioni parassitarie confermate o sospette, ad esempio nel caso di strongiloidosi (infezione da anellidi). In tali pazienti, l'immunosoppressione indotta dai corticosteroidi può portare a una strongiloidosi iperinfezione e disseminazione con ampia migrazione delle larve, spesso accompagnata da grave enterocolite e setticemia potenzialmente letale causata da microrganismi Gram-negativi.

Non esiste un consenso unanime sul ruolo dei corticosteroidi nella terapia dei pazienti con shock settico. Negli studi iniziali sono stati riportati sia effetti positivi che negativi dell'uso di corticosteroidi in questa situazione clinica. I risultati di studi successivi hanno indicato che i corticosteroidi, come terapia aggiuntiva, hanno avuto un effetto favorevole nei pazienti con shock settico che presentavano insufficienza surrenalica. Tuttavia, l'uso sistematico di questi farmaci nei pazienti con shock settico non è raccomandato. Secondo una revisione sistematica dei dati degli studi, dopo la somministrazione di cicli brevi di alte dosi di corticosteroidi a tali pazienti, non sono emerse evidenze a sostegno di tale uso. Tuttavia, una meta-analisi e una revisione dei dati degli studi hanno mostrato che cicli più lunghi (5-11 giorni) di terapia con corticosteroidi a basse dosi possono ridurre la mortalità, specialmente nei pazienti con shock settico dipendente da terapia vasopressoria.

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati è controindicata nei pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive. Ai pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive può essere somministrata la vaccinazione con vaccini inattivati o uccisi, ma la loro risposta a tali vaccini può essere attenuata. Tali procedure di immunizzazione possono essere effettuate nei pazienti che ricevono corticosteroidi a dosi non immunosoppressive.

L'uso di corticosteroidi nella tubercolosi attiva deve essere limitato ai casi di tubercolosi fulminante o disseminata – in tali casi i corticosteroidi devono essere usati in combinazione con un'adeguata chemioterapia antitubercolare. Se i corticosteroidi sono indicati per pazienti con tubercolosi latente o con conversione delle prove tubercoliniche, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica, poiché è possibile un'esacerbazione della malattia. Durante una terapia corticosteroidica prolungata, tali pazienti devono ricevere farmaci chemioprofilattici.

Sono stati riportati casi di sarcoma di Kaposi in pazienti che ricevevano terapia con corticosteroidi. In tali casi, l'interruzione della terapia con corticosteroidi può portare a una remissione clinica.

Sangue e sistema linfatico

L'acido acetilsalicilico e i farmaci antinfiammatori non steroidei devono essere usati con cautela in combinazione con corticosteroidi.

Sistema immunitario

Possono verificarsi reazioni allergiche (ad esempio angioedema). Reazioni cutanee e reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state raramente osservate in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi; prima della somministrazione di corticosteroidi, devono essere adottate adeguate misure precauzionali, specialmente se il paziente ha avuto allergie a qualsiasi farmaco.

Sistema endocrino

I corticosteroidi somministrati per un lungo periodo in dosi farmacologiche possono sopprimere l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (insufficienza surrenalica secondaria). Il grado e la durata dell'insufficienza surrenalica variano tra i pazienti e dipendono dalla dose, dalla frequenza, dal momento e dalla durata della terapia con glucocorticoidi. Questo effetto può essere minimizzato con l'uso di terapia alternata.

L'interruzione improvvisa dei glucocorticoidi può causare insufficienza surrenalica acuta, che può portare a esito letale.

L'insufficienza surrenalica indotta dal farmaco può essere minimizzata riducendo gradualmente la dose. Questo tipo di insufficienza relativa può persistere per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia; pertanto, in caso di situazioni di stress durante questo periodo, la terapia ormonale deve essere ripresa. Poiché può essere compromessa la secrezione di mineralcorticoidi, devono essere somministrati contemporaneamente elettroliti e/o mineralcorticoidi.

Ai pazienti in terapia con corticosteroidi e sottoposti a situazioni di stress insolite, è indicato un aumento della dose di corticosteroidi ad azione rapida prima, durante e dopo la situazione di stress.

Dopo l'interruzione brusca dei glucocorticoidi può anche svilupparsi una sindrome da astinenza da steroidi, apparentemente non correlata all'insufficienza della corteccia surrenale. I sintomi di tale sindrome includono: anoressia, nausea, vomito, letargia, mal di testa, aumento della temperatura corporea, dolore articolare, desquamazione, mialgia, perdita di peso e/o ipotensione arteriosa. Si ritiene che questi effetti siano conseguenza di un'improvvisa variazione della concentrazione di glucocorticoidi, piuttosto che di bassi livelli di corticosteroidi.

Poiché i glucocorticoidi possono causare o aggravare la sindrome di Cushing, i pazienti con malattia di Cushing devono evitare il loro uso.

L'effetto dei corticosteroidi è più pronunciato nei pazienti con ipotiroidismo.

Metabolismo e nutrizione

I corticosteroidi, inclusa la metilprednisolone, possono aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue, peggiorare le condizioni di pazienti con diabete mellito preesistente e indurre una tendenza al diabete mellito in pazienti che assumono corticosteroidi a lungo termine.

Disturbi psichici

Con l'uso di corticosteroidi possono verificarsi vari disturbi psichici: dall'euforia, insonnia, alterazioni dell'umore e della personalità fino a depressione grave con manifestazioni psicotiche. Inoltre, durante l'assunzione di corticosteroidi può aggravarsi un'instabilità emotiva preesistente e la predisposizione a reazioni psicotiche.

Con l'uso di corticosteroidi sistemici possono svilupparsi disturbi psichici potenzialmente gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di solito compaiono entro pochi giorni o settimane dall'inizio della terapia. La maggior parte delle reazioni scompare riducendo la dose o interrompendo il farmaco, anche se potrebbe essere necessario un trattamento specifico. Sono state osservate reazioni psichiche anche dopo l'interruzione dei corticosteroidi; la loro frequenza è sconosciuta. Ai pazienti e alle persone che se ne prendono cura deve essere raccomandato di consultare un medico se si sviluppano disturbi psichici, specialmente se si sospetta depressione o pensieri suicidi. Pazienti e caregiver devono prestare attenzione ai disturbi psichici che possono manifestarsi durante o subito dopo la riduzione graduale della dose o l'interruzione dei corticosteroidi sistemici.

Nell'uso di corticosteroidi deve essere considerato lo stato del paziente, specialmente se il paziente o i suoi familiari hanno avuto disturbi psichici gravi (ad esempio depressione, disturbo bipolare o psicosi precedente indotta da corticosteroidi).

Se un paziente in terapia steroidea è esposto a un fattore di stress insolito, la dose di steroidi ad azione rapida deve essere aumentata prima, durante e dopo la situazione di stress.

Disturbi del sistema nervoso

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con convulsioni o con miastenia grave.

Sono stati riportati casi di lipomatosi epidurale in pazienti che assumevano corticosteroidi, di solito dopo un uso prolungato ad alte dosi.

Disturbi dell'organo della vista

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei casi di coinvolgimento oculare causato dal virus dell'herpes simplex, poiché può verificarsi perforazione della cornea. È inoltre importante monitorare i pazienti con glaucoma o con anamnesi familiare di glaucoma.

Sono stati riportati casi di disturbi della vista con l'uso di corticosteroidi sistemici o locali.

Se un paziente sviluppa vista offuscata o altri disturbi visivi, deve consultare un oculista per valutare le possibili cause. Tali cause possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, di cui sono stati riportati casi dopo l'uso di corticosteroidi sistemici o locali.

Con l'uso prolungato di corticosteroidi può svilupparsi cataratta subcapsulare posteriore e cataratta nucleare (soprattutto nei bambini), esoftalmo o aumento della pressione intraoculare, che può portare a glaucoma con possibile danno al nervo ottico. Nei pazienti che assumono glucocorticoidi aumenta il rischio di infezioni secondarie dell'occhio causate da funghi e virus.

L'uso di corticosteroidi è stato associato allo sviluppo di corioretinopatia sierosa centrale, che può portare a distacco della retina.

Disturbi cardiaci

Gli effetti indesiderati legati all'uso di glucocorticoidi sul sistema cardiovascolare, come dislipidemia e ipertensione arteriosa, possono indurre effetti cardiovascolari aggiuntivi nei pazienti con fattori di rischio per complicanze cardiovascolari, specialmente se i glucocorticoidi sono usati ad alte dosi e per periodi prolungati. Pertanto, i corticosteroidi devono essere usati con prudenza in tali pazienti, considerando anche la modifica dei fattori di rischio e, se necessario, un monitoraggio aggiuntivo della funzione cardiaca. L'uso di basse dosi e la somministrazione di corticosteroidi ogni due giorni possono ridurre la frequenza delle complicanze.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i corticosteroidi sistemici devono essere usati con cautela e solo in caso di assoluta necessità. Occorre inoltre prestare attenzione quando si somministra il farmaco a pazienti che hanno recentemente avuto un infarto miocardico (sono stati riportati casi di perforazione miocardica).

Disturbi vascolari

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa.

È inoltre necessario prestare cautela quando si prescrive il farmaco a pazienti che assumono farmaci per malattie cardiache, come la digossina, poiché i corticosteroidi possono causare alterazioni elettrolitiche/ipokaliemia.

Sono stati riportati casi di trombosi, inclusa tromboembolia venosa, con l'uso di corticosteroidi. Pertanto, si deve prestare cautela quando si prescrivono corticosteroidi a pazienti con disturbi tromboembolici o predisposti a tali disturbi.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Non esiste un consenso unanime sul fatto che i corticosteroidi causino lo sviluppo di ulcera peptica durante la terapia. Tuttavia, la terapia con glucocorticoidi può mascherare i sintomi di ulcera peptica, rendendo possibile la comparsa di perforazione o emorragia senza dolore significativo.

Il rischio di sviluppare ulcere gastrointestinali aumenta con l'uso concomitante di FANS.

I corticosteroidi devono essere prescritti con cautela nel colite ulcerosa non specifica, se esiste rischio di perforazione, ascesso o altra infezione purulenta; nella diverticolite; dopo anastomosi intestinali recenti; in caso di ulcera peptica attiva o latente.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite acuta.

Sistema epatobiliare

Sono stati riportati disturbi epatobiliari reversibili dopo l'interruzione del farmaco. Pertanto, un adeguato monitoraggio è necessario.

L'effetto dei corticosteroidi è potenziato nei pazienti con cirrosi epatica.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico

Sono stati riportati casi di miosite acuta con l'uso di corticosteroidi ad alte dosi, che si verificano più frequentemente in pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad esempio miastenia grave) o in pazienti che ricevono terapia concomitante con agenti anticolinergici, come farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare (ad esempio pancuronio). Questa miosite acuta è generalizzata, può coinvolgere i muscoli oculari e respiratori e portare a quadriplegia. Può verificarsi un aumento del livello di creatinchinasi. Il miglioramento clinico o il recupero dopo l'interruzione dei corticosteroidi può richiedere da alcune settimane a diversi anni.

L'osteoporosi è un effetto indesiderato comune (ma raramente diagnosticato) associato all'uso prolungato di alte dosi di glucocorticoidi.

Renì e sistema urinario

Crisi renale sclerodermica.

Nei pazienti con sclerodermia sistemica, l'uso di metilprednisolone richiede cautela a causa dell'aumento della frequenza di crisi renale sclerodermica (potenzialmente letale) con ipertensione arteriosa e riduzione della diuresi. La pressione arteriosa e la funzione renale (concentrazione di creatinina nel plasma) devono essere monitorate regolarmente. In caso di sospetto di crisi renale, il controllo della pressione arteriosa deve essere intensificato.

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Risultati degli studi

Con l'uso di idrocortisone o cortisone in dosi medie e alte, è possibile un aumento della pressione arteriosa, ritenzione di sale e acqua e aumento dell'escrezione di potassio. Questi effetti sono meno comuni con derivati sintetici, tranne in caso di alte dosi. Si raccomanda una dieta con limitazione del sale e l'assunzione di integratori di potassio. Tutti i corticosteroidi aumentano l'escrezione di calcio.

Traumi

I corticosteroidi sistemici non devono essere usati ad alte dosi nel trattamento di pazienti con trauma cranico.

Altro

Il medicinale contiene lattosio (come monoidrato). Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il trattamento prolungato di pazienti anziani deve essere effettuato con cautela, poiché gli anziani sono più suscettibili agli effetti indesiderati dei glucocorticoidi, come aumento del rischio di osteoporosi e ritenzione idrica, che può portare ad aumento della pressione arteriosa.

L'uso concomitante di fluorochinoloni e glucocorticoidi aumenta il rischio di lesioni tendinee, specialmente negli anziani.

Poiché l'insorgenza di complicanze con il trattamento con glucocorticoidi dipende dalla dose e dalla durata della terapia, in ogni caso deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio per determinare sia la dose e la durata del trattamento che il regime di somministrazione (quotidiano o intermittente).

Nel trattamento con corticosteroidi deve essere usata la dose più bassa possibile che garantisca un effetto terapeutico adeguato e, quando possibile, la riduzione della dose deve essere effettuata gradualmente.

Dopo l'uso di corticosteroidi sistemici sono stati riportati casi di crisi da feocromocitoma, che può portare a esito letale. I corticosteroidi devono essere somministrati a pazienti con sospetta o accertata feocromocitoma solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Nella prescrizione di corticosteroidi a donne in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza, deve essere attentamente valutato il rapporto tra il beneficio per la madre e il rischio potenziale per il feto/il neonato.

< u>Gravidanza.

L'amministrazione di corticosteroidi a animali gravidi può causare anomalie dello sviluppo fetale, inclusa labio palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina e alterazioni della crescita e dello sviluppo cerebrale.

Poiché non esistono dati adeguati sull'uso sicuro di corticosteroidi in donne in gravidanza, questi farmaci devono essere somministrati durante la gravidanza solo se strettamente necessario e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Alcuni corticosteroidi attraversano facilmente la barriera placentare. In uno studio retrospettivo, madri che assumevano corticosteroidi hanno mostrato un aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita. Sebbene l'insufficienza surrenalica nei neonati esposti a corticosteroidi in utero sia rara, i neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere monitorati attentamente per rilevare tempestivamente segni di insufficienza surrenalica.

L'effetto dei corticosteroidi sul decorso e gli esiti del parto è sconosciuto.

Neonati di madri che hanno ricevuto un trattamento prolungato con corticosteroidi durante la gravidanza hanno mostrato casi di cataratta.

Periodo di allattamento al seno.

I corticosteroidi sono escreti nel latte materno. I corticosteroidi escreti nel latte materno possono inibire la crescita e influenzare la produzione endogena di glucocorticoidi nei neonati allattati al seno. Poiché non sono stati condotti studi adeguati sull'effetto dei corticosteroidi sulla funzione riproduttiva umana, questo medicinale deve essere somministrato alle madri che allattano solo quando il beneficio supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità.

Studi sugli animali hanno mostrato che i corticosteroidi riducono la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L'effetto dei corticosteroidi sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari non è stato valutato sistematicamente. Durante il trattamento con corticosteroidi possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, capogiri, disturbi della vista e affaticamento. In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose iniziale negli adulti può variare da 4 mg a 48 mg di metilprednisolone al giorno, a seconda della natura della malattia. Nelle patologie meno gravi, di solito sono sufficienti dosi più basse, anche se in alcuni pazienti possono essere necessarie dosi iniziali più elevate. Dosi elevate possono essere utilizzate in condizioni e malattie come sclerosi multipla (200 mg/giorno), edema cerebrale (200–1000 mg/giorno) e trapianto d'organo (fino a 7 mg/kg/giorno).

Se con il trattamento si ottiene un effetto soddisfacente, si deve stabilire per il paziente una dose di mantenimento individuale riducendo gradualmente la dose iniziale a intervalli regolari, fino a individuare la dose più bassa in grado di mantenere l'effetto clinico raggiunto. È importante ricordare che è necessario un controllo costante del regime posologico. Possono verificarsi situazioni che richiedono un aggiustamento della dose, come cambiamenti dello stato clinico dovuti all'insorgenza di remissione o di riacutizzazione della malattia, la risposta individuale del paziente al farmaco, nonché l'insorgenza di situazioni di stress non direttamente correlate alla patologia trattata; in quest'ultimo caso può rendersi necessario aumentare temporaneamente la dose del farmaco, per un periodo dipendente dalle condizioni del paziente. La dose necessaria può variare ed è da stabilirsi individualmente in base alla natura della malattia e alla risposta del paziente alla terapia.

La posologia del farmaco deve essere individuale e basata sulla valutazione dell'andamento della malattia e dell'effetto clinico.

L'interruzione del farmaco non deve essere effettuata bruscamente, ma in modo graduale.

Terapia alternata

La terapia alternata è un regime posologico di corticosteroidi in cui la dose giornaliera raddoppiata viene somministrata ogni due giorni al mattino. L'obiettivo di questo tipo di terapia è ottenere nel paziente che richiede un trattamento prolungato il massimo effetto clinico, minimizzando al contempo alcuni effetti indesiderati, come la soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, il sindromo di Cushing, il sindromo da sospensione dei corticosteroidi e l'inibizione della crescita nei bambini.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

È necessario monitorare attentamente lo sviluppo e la crescita dei bambini, compresi i neonati, durante un trattamento prolungato con corticosteroidi.

Nei bambini che ricevono glucocorticoidi giornalmente per un lungo periodo e più volte al giorno, può manifestarsi un ritardo della crescita. Pertanto, questo regime posologico deve essere utilizzato solo in caso di stretta necessità. L'adozione di una terapia alternata generalmente permette di evitare tale effetto indesiderato o di ridurlo al minimo (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Neonati e bambini sottoposti a terapia prolungata con corticosteroidi presentano un rischio particolare di aumento della pressione intracranica.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite nei bambini.

Una cardiomiopatia ipertrofica può svilupparsi dopo la somministrazione di metilprednisolone nei neonati prematuri; pertanto, si raccomanda un'adeguata valutazione diagnostica e un monitoraggio della funzione e della struttura cardiaca.

Sovradosaggio.

Non è descritto alcun quadro clinico di sovradosaggio acuto da corticosteroidi. Raramente sono stati riportati casi di tossicità acuta e/o decesso dopo sovradosaggio di corticosteroidi. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; si effettua un trattamento di supporto e sintomatico. Il metilprednisolone viene eliminato con la dialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10);
comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000);
molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne ed indeterminate (inclusi cisti e polipi).

Non noto: sindrome da lisi tumorale, sarcoma di Kaposi.

Infezioni e infestazioni.

Comune: infezioni.

Non noto: infezioni opportunistiche.

Disturbi del sistema immunitario.

Non noto: ipersensibilità al medicinale (inclusi reazioni anafilattiche e reazioni simili, in particolare shock circolatorio, arresto cardiaco, broncospasmo).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Non noto: leucocitosi.

Disturbi del sistema endocrino.

Comune: inibizione della secrezione endogena di ACTH e cortisolo (con uso prolungato), sindrome di Cushing.

Non noto: ipopituitarismo, sindrome da sospensione degli steroidi.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Comune: ritenzione di sodio, ritenzione idrica.

Non noto: acidosi metabolica, alcalosi ipokaliemica, dislipidemia, alterazione della tolleranza al glucosio, aumento del fabbisogno di insulina (o di farmaci antidiabetici orali in caso di diabete mellito), lipomatosi, aumento dell'appetito (che può portare ad aumento di peso), lipomatosi epidurale, aumento della concentrazione ematica di urea, bilancio azotato negativo (a causa del catabolismo proteico).

Disturbi psichici.

Comune: alterazioni dell'umore, stato di euforia.

Non noto: cambiamento dell'umore, dipendenza psicologica, pensieri suicidari, psicosi (inclusi mania, delirio, allucinazioni e schizofrenia o peggioramento della schizofrenia), disturbo psichico, confusione mentale, ansia, cambiamenti della personalità, comportamento patologico, insonnia, irritabilità.

Disturbi del sistema nervoso.

Non noto: aumento della pressione intracranica [con edema della papilla del nervo ottico (ipertensione intracranica benigna)], convulsioni, amnesia, disturbo cognitivo, capogiri, mal di testa.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto.

Non noto: vertigini.

Disturbi della vista.

Comune: cataratta.

Non noto: glaucoma, esoftalmia, assottigliamento della sclera e della cornea, corioretinopatia, visione offuscata.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare.

Comune: ipertensione arteriosa.

Non noto: ipotensione arteriosa, embolia arteriosa, fenomeni trombotici. Insufficienza cardiaca congestizia (in pazienti predisposti al suo sviluppo), aritmia cardiaca, rottura del miocardio dopo infarto miocardico.

Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino.

Non noto: embolia polmonare, singhiozzo.

Disturbi del tratto gastrointestinale.

Comune: ulcera peptica (può essere con perforazione e sanguinamento).

Non noto: emorragia gastrica, perforazione intestinale, pancreatite, peritonite, esofagite ulcerosa, esofagite, meteorismo, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea.

Disturbi epatobiliari.

Non noto: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: edema periferico, ecchimosi, atrofia cutanea, acne.

Non noto: edema angioneurotico, irsutismo, petecchie, teleangectasie, strie cutanee, ipo- e iperpigmentazione cutanea, eruzioni cutanee, eritema, iperidrosi, prurito, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: ritardo della crescita (nei bambini), debolezza muscolare, osteoporosi.

Non noto: osteonecrosi, fratture patologiche, atrofia muscolare, artropatia neurogena, artralgia, mialgia.

Disturbi renali e delle vie urinarie.

Non noto: crisi renale sclerodermica*.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Non noto: irregolarità mestruali.

Disturbi generali.

Comune: alterazione della guarigione delle ferite.

Non noto: affaticamento, malessere generale.

Esami diagnostici.

Comune: riduzione dei livelli ematici di potassio.

Non noto: aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della pressione intraoculare, riduzione della tolleranza ai carboidrati, aumento della calcemia urinaria, soppressione delle reazioni nei test cutanei.

Lesioni.

Non noto: rottura del tendine (in particolare del tendine d'Achille), frattura da compressione vertebrale.

* L'insorgenza della crisi renale sclerodermica varia tra diverse popolazioni. Il rischio maggiore si osserva nei pazienti con sclerodermia diffusa. Il rischio più basso è stato osservato nei pazienti con sclerodermia limitata (2%) e sclerodermia giovanile (1%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Orion Corporation / Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Produttore.

Orion Corporation / Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finlandia / Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Metipred

(METHYPRED)

Composizione:

Principio attivo: metilprednisolone;

1 compressa contiene 4 mg di metilprednisolone.

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, magnesio stearato, talco.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con bordi smussati e un solco da un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Corticosteroidi per uso sistemico.

Codice ATC H02AB04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. L'effetto della metilprednisolone, come di altri glucocorticoidi, si realizza attraverso l'interazione con i recettori steroidei nel citoplasma. Il complesso steroide-recettore viene trasportato nel nucleo della cellula, si lega al DNA e modifica la trascrizione dei geni per la maggior parte delle proteine. I glucocorticoidi inibiscono la sintesi di molte proteine e di diversi enzimi che causano la distruzione articolare (nell'artrite reumatoide), nonché di citochine che svolgono un ruolo importante nelle reazioni immunitarie e infiammatorie. Inducono inoltre la sintesi della lipocortina, una proteina chiave nell'interazione neuroendocrina dei glucocorticoidi, portando così a una riduzione della risposta infiammatoria e immunitaria.

I glucocorticoidi, inclusa la metilprednisolone, inibiscono o impediscono lo sviluppo della risposta tissutale a diversi agenti termici, meccanici, chimici, infettivi e immunologici. In tal modo, i glucocorticoidi agiscono in modo sintomatico, riducendo i sintomi della malattia senza influire sulla causa. La metilprednisolone è un potente steroide anti-infiammatorio il cui effetto anti-infiammatorio è molto più intenso rispetto a quello della prednisolone. L'uso della metilprednisolone provoca un minor ritenzione di sodio e liquidi nell'organismo rispetto alla prednisolone. L'effetto anti-infiammatorio della metilprednisolone è almeno 4 volte superiore a quello dell'idrocortisone (calcolato in base alla riduzione del numero di eosinofili).

Gli effetti endocrini della metilprednisolone consistono nell'inibizione della secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), nell'inibizione della produzione endogena di cortisolo e, con un uso prolungato, nella causazione di una parziale atrofia della corteccia surrenale. Una dose singola di 40 mg di metilprednisolone inibisce la secrezione di corticotropina per circa 36 ore. Inoltre, influenza il metabolismo del calcio e della vitamina D, nonché il metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi; pertanto, nei pazienti che assumono metilprednisolone può verificarsi un aumento della glicemia, una riduzione della densità minerale ossea, atrofia muscolare e dislipidemia. I glucocorticoidi aumentano anche la pressione sanguigna e modulano il comportamento e l'umore. La metilprednisolone praticamente non possiede attività mineralcorticoidica.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della metilprednisolone è lineare, indipendentemente dalla via di somministrazione.

Assorbimento.

La biodisponibilità orale della metilprednisolone è solitamente superiore all'80%, ma può ridursi fino al 60% con l'assunzione di dosi elevate. Dopo somministrazione orale, il picco plasmatico della metilprednisolone si verifica entro 1–2 ore.

Distribuzione.

La metilprednisolone si distribuisce ampiamente nei tessuti, attraversa la barriera emato-encefalica ed è escreta nel latte materno. Il legame della metilprednisolone alle proteine plasmatiche nell'uomo è di circa il 77%.

Metabolismo.

Nell'organismo umano, la metilprednisolone viene metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi. Il metabolismo epatico avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4.

Eliminazione.

Il tempo medio di dimezzamento della metilprednisolone varia da 1,8 a 5,2 ore. Il volume di distribuzione apparente della metilprednisolone è di circa 1,4 ml/kg. L'clearance totale è di circa 5–6 ml/min/kg. La durata dell'effetto anti-infiammatorio è di 18–36 ore. Circa il 5% del farmaco viene eliminato dall'organismo attraverso le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie endocrine.

Insufficienza primaria e secondaria della corteccia surrenale (in questo caso i farmaci di prima scelta sono idrocortisone o cortisone; se necessario, gli analoghi sintetici possono essere utilizzati in combinazione con mineralcorticoidi; l'uso concomitante di mineralcorticoidi è particolarmente importante nel trattamento dei bambini).

Iperplasia congenita del surrene.

Tiroidite non suppurativa.

Ipercalcemia nei tumori.

Malattie non endocrine.

Malattie reumatiche.

Come terapia aggiuntiva per un uso a breve termine (per portare il paziente fuori da uno stato acuto o durante le riacutizzazioni) nelle seguenti condizioni:

• artrite psoriasica;
• artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile (in alcuni casi può essere necessaria una terapia di mantenimento con dosi basse);
• spondilite anchilosante;
• borsite acuta e subacuta;
• tendosinovite acuta non specifica;
• artrite gottaica acuta;
• osteoartrosi post-traumatica;
• sinovite nell’osteoartrosi;
• epitrocleite.

Collagenosi.

Durante le fasi di riacutizzazione o, in singoli casi, come terapia di mantenimento nelle seguenti malattie:

• lupus eritematoso sistemico;
• dermatomiosite sistemica (polimiosite);
• reumatismo cardiaco acuto;
• polimialgia reumatica nell’arterite di Horton.

Malattie della pelle.

• Pemfigo;
• dermatite erpetiforme bollosa;
• eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson);
• dermatite esfoliativa;
• micosi fungoide;
• psoriasi grave;
• dermatite seborroica grave.

Stati allergici.

Per il trattamento delle seguenti condizioni allergiche gravi quando il trattamento standard non è efficace:

• rinite allergica stagionale o perenne;
• malattia da siero;
• asma bronchiale;
• allergia da farmaci;
• dermatite da contatto;
• dermatite atopica.

Malattie oculari.

Gravi processi infiammatori e allergici acuti e cronici con interessamento oculare, come:

• ulcere allergiche marginali della cornea;
• interessamento oculare da Herpes zoster;
• infiammazione del segmento anteriore dell’occhio;
• uveite posteriore diffusa e corioidite;
• oftalmia simpatica;
• congiuntivite allergica;
• cheratite;
• corioretinite;
• neurite ottica;
• irite e iridociclite.

Malattie dell’apparato respiratorio.

• Sarcoidosi sintomatica;
• sindrome di Löffler resistente ad altre terapie;
• berilliosi;
• tubercolosi polmonare fulminante o disseminata (utilizzata in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare);
• polmonite da aspirazione.

Malattie ematologiche.

• Purpura trombocitopenica idiopatica negli adulti;
• trombocitopenia secondaria negli adulti;
• anemia emolitica autoimmune acquisita;
• eritroblastopenia (anemia eritroide);
• anemia ipoplastica congenita (eritroide).

Malattie oncologiche.

Come terapia palliativa nelle seguenti condizioni:

• leucemie e linfomi negli adulti;
• leucemia acuta nei bambini.

Sindrome da edema.

Per indurre diuresi o trattare la proteinuria nel sindrome nefrosico senza uremia, di tipo idiopatico o causato da lupus eritematoso sistemico.

Malattie del tratto digerente.

Per portare il paziente fuori da uno stato critico nelle seguenti condizioni:

• colite ulcerosa;
• enterite regionale (malattia di Crohn).

Malattie del sistema nervoso.

• Sclerosi multipla in fase di riacutizzazione;
• edema cerebrale causato da tumore cerebrale.

Malattie di altri organi e sistemi.

• Meningite tubercolare con blocco subaracnoideo o a rischio di sviluppo di blocco, in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare;
• trichinosi con interessamento del sistema nervoso o del miocardio.

Trapianto di organi.

Controindicazioni.

Tubercolosi e altre infezioni batteriche o virali acute o croniche in assenza di adeguata terapia antibiotica o chemioterapica, infezioni fungine sistemiche.

Ipersensibilità al metilprednisolone o agli eccipienti.

L’iniezione di vaccini vivi o attenuati è controindicata nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive di corticosteroidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metilprednisolone è un substrato del citocromo P450 (CYP) ed è metabolizzato principalmente tramite l’isoenzima CYP3A4. CYP3A4 è l’enzima dominante del sottotipo CYP più comune nel fegato degli adulti. Esso catalizza l’idrossilazione in posizione 6-β degli steroidi, un passaggio chiave della fase I del metabolismo sia per i corticosteroidi endogeni che per quelli sintetici. Molti altri composti sono anch’essi substrati del CYP3A4, alcuni dei quali (così come altri farmaci) alterano il metabolismo dei glucocorticoidi, inducendo (potenziando l’attività) o inibendo l’isoenzima CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4 – farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A4 generalmente riducono la clearance epatica e aumentano le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4, come il metilprednisolone. In presenza di un inibitore del CYP3A4, potrebbe essere necessario titolare la dose di metilprednisolone per evitare tossicità da steroidi.

Si ritiene che l’associazione con inibitori del CYP3A, incluso farmaci contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti collaterali sistemici. Tale combinazione dovrebbe essere evitata, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di reazioni avverse sistemiche con l’uso di corticosteroidi; in questi casi è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali reazioni avverse sistemiche legate all’uso di corticosteroidi.

Gli inibitori del CYP3A4 includono: eritromicina, claritromicina, troleandomicina, ketoconazolo, itraconazolo, isoniazide, diltiazem, mibefradil, aprepitant, fosaprepitant, inibitori della proteasi dell’HIV (indinavir e ritonavir), ciclosporina ed etinilestradiolo/noretindrone, succo di pompelmo.

Induttori del CYP3A4 – farmaci che stimolano l’attività del CYP3A4 generalmente aumentano la clearance epatica, riducendo così le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4. Quando questi farmaci sono usati in concomitanza, può essere necessario aumentare la dose di metilprednisolone per ottenere l’effetto desiderato. Tra questi farmaci rientrano: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, pirimetamina, fenitoina.

Substrati del CYP3A4 – la presenza di un altro substrato del CYP3A4 può causare inibizione o induzione della clearance epatica del metilprednisolone, richiedendo un’appropriata regolazione della dose. Le reazioni avverse associate all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia saranno più probabili quando vengono usati contemporaneamente.

I corticosteroidi possono ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus quando usati in concomitanza.

L’uso concomitante di ciclosporina con metilprednisolone determina un’inibizione metabolica reciproca, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di uno o di entrambi i farmaci. Di conseguenza, gli effetti collaterali associati all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia saranno più probabili quando usati insieme. Sono stati riportati casi di convulsioni con l’uso concomitante di metilprednisolone e ciclosporina.

I corticosteroidi possono aumentare il metabolismo degli inibitori della proteasi dell’HIV, riducendone così le concentrazioni plasmatiche.

Il metilprednisolone potenzia l’aumento della velocità di acetilazione e della clearance dell’isoniazide.

Interazioni con altri farmaci non substrati del CYP3A4:

Chinoloni fluorurati: l’uso concomitante può portare a lesioni tendinee, specialmente negli anziani.

Anticoagulanti orali: l’effetto del metilprednisolone sugli anticoagulanti orali è variabile. Sono stati riportati sia potenziamento che riduzione degli effetti degli anticoagulanti quando usati in concomitanza con corticosteroidi. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i parametri di coagulazione per mantenere il livello desiderato di attività anticoagulante.

Agenti anticolinergici (bloccanti della trasmissione neuromuscolare): i corticosteroidi possono influenzare gli effetti degli agenti anticolinergici:

• sono stati riportati casi di miopatia acuta con l’uso concomitante di corticosteroidi in dosi elevate e agenti anticolinergici bloccanti la trasmissione neuromuscolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• sono stati riportati antagonismi agli effetti del blocco neuromuscolare di pancuronio e vecuronio in pazienti in trattamento con corticosteroidi. Questa interazione può essere prevista per tutti i bloccanti competitivi della trasmissione neuromuscolare.

Agenti anticolinesterasici: gli steroidi possono ridurre l’effetto terapeutico degli agenti anticolinesterasici nel trattamento della miastenia grave.

Farmaci antidiabetici: poiché i corticosteroidi possono aumentare la glicemia, può rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci antidiabetici.

Inibitore dell’aromatasi (aminoglutetimide): l’inibizione della corteccia surrenale indotta dall’aminoglutetimide può aggravare i cambiamenti endocrini causati da un trattamento prolungato con glucocorticoidi.

Immunosoppressori: il metilprednisolone ha effetti immunosoppressivi additivi quando usato in concomitanza con altri farmaci immunosoppressori; ciò può aumentare sia gli effetti terapeutici che gli effetti collaterali.

Farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) aspirina (acido acetilsalicilico) in dosi elevate: l’uso concomitante di corticosteroidi con FANS può aumentare la frequenza di emorragie e ulcere gastrointestinali. Il metilprednisolone può causare un aumento della clearance dell’aspirina somministrata in dosi elevate, portando a una riduzione dei livelli di salicilato nel siero. L’interruzione del metilprednisolone può causare un aumento dei livelli di salicilato nel siero, aumentando il rischio di tossicità da salicilato.

Farmaci che eliminano il potassio: quando i corticosteroidi sono usati insieme a farmaci che eliminano il potassio (come diuretici, anfotericina B, lassativi), i pazienti devono essere attentamente monitorati per un possibile sviluppo di ipokaliemia. Esiste anche un rischio aumentato di ipokaliemia con l’uso concomitante di corticosteroidi e xantine o agonisti β2.

Caratteristiche d'uso.

Effetti immunosoppressivi / aumento della suscettibilità alle infezioni

I corticosteroidi possono aumentare la suscettibilità alle infezioni; possono mascherare alcuni sintomi di infezione; inoltre, durante la terapia con corticosteroidi possono svilupparsi nuove infezioni. L'uso di corticosteroidi può ridurre la resistenza alle infezioni e può verificarsi l'incapacità dell'organismo di localizzare l'infezione. Le infezioni causate da qualsiasi agente patogeno, inclusi virus, batteri, funghi, protozoi o elminti, in qualsiasi sede del corpo, possono essere associate all'uso di corticosteroidi come monoterapia o in combinazione con altri immunosoppressori che influenzano l'immunità cellulare, l'immunità umorale o la funzione dei neutrofili. Tali infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e in alcuni casi letali. Con l'aumento della dose di corticosteroidi aumenta la frequenza delle complicanze infettive.

I pazienti che assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario sono più suscettibili alle infezioni rispetto alle persone sane. Ad esempio, la varicella e il morbillo possono avere conseguenze più gravi o addirittura letali nei bambini o negli adulti non immunizzati che assumono corticosteroidi.

Inoltre, i corticosteroidi devono essere usati con grande cautela nei pazienti con infezioni parassitarie confermate o sospette, ad esempio nel caso di strongiloidosi (infezione da anellidi). In tali pazienti, l'immunosoppressione indotta dai corticosteroidi può portare a una superinfezione da strongiloidosi e disseminazione con ampia migrazione delle larve, spesso accompagnata da grave enterocolite e da setticemia potenzialmente letale causata da microrganismi Gram-negativi.

Non esiste un consenso unanime sul ruolo dei corticosteroidi nella terapia dei pazienti con shock settico. Negli studi iniziali sono stati riportati sia effetti positivi che negativi dell'uso di corticosteroidi in questa situazione clinica. I risultati di studi successivi hanno indicato che i corticosteroidi, come terapia aggiuntiva, hanno avuto un effetto favorevole nei pazienti con shock settico associato a insufficienza surrenalica. Tuttavia, l'uso sistematico di questi farmaci nei pazienti con shock settico non è raccomandato. Secondo una revisione sistematica dei dati degli studi, dopo la somministrazione di cicli brevi di dosi elevate di corticosteroidi a tali pazienti, non sono emerse evidenze a sostegno di tale uso. Tuttavia, un'analisi metanalitica e una revisione dei dati degli studi hanno mostrato che cicli più lunghi (5-11 giorni) di terapia con corticosteroidi a basse dosi possono ridurre la mortalità, specialmente nei pazienti con shock settico dipendente da terapia vasopressoria.

L'uso di vaccini vivi o attenuati è controindicato nei pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive. Ai pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive può essere somministrata la vaccinazione con vaccini inattivati o uccisi, ma la loro risposta a tali vaccini può essere attenuata. Tali procedure di immunizzazione possono essere effettuate nei pazienti che ricevono corticosteroidi a dosi non immunosoppressive.

L'uso di corticosteroidi nell'attività della tubercolosi deve essere limitato ai casi di tubercolosi fulminante o disseminata; in questi casi, i corticosteroidi devono essere usati in combinazione con un'adeguata chemioterapia antitubercolare. Se i corticosteroidi sono indicati nei pazienti con tubercolosi latente o con conversione positiva del test tubercolinico, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica poiché è possibile un'esacerbazione della malattia. Durante una terapia prolungata con corticosteroidi, tali pazienti devono ricevere farmaci chemiopreventivi.

Sono stati riportati casi di sarcoma di Kaposi in pazienti che ricevevano terapia con corticosteroidi. In tali casi, l'interruzione della terapia con corticosteroidi può portare a remissione clinica.

Sangue e sistema linfatico

L'associazione di aspirina e farmaci antiinfiammatori non steroidei con corticosteroidi deve essere usata con cautela.

Sistema immunitario

Possono verificarsi reazioni allergiche (ad esempio angioedema). Reazioni cutanee e reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state riportate raramente in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi; prima dell'uso di corticosteroidi devono essere adottate adeguate misure precauzionali, specialmente se il paziente ha manifestato allergia a qualsiasi farmaco.

Sistema endocrino

I corticosteroidi somministrati per un lungo periodo in dosi farmacologiche possono sopprimere l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (insufficienza surrenalica secondaria). Il grado e la durata dell'insufficienza surrenalica variano tra i pazienti e dipendono dalla dose, dalla frequenza, dal momento e dalla durata della terapia con glucocorticoidi. Questo effetto può essere minimizzato con l'uso di una terapia alternata.

L'interruzione improvvisa dei glucocorticoidi può causare insufficienza surrenalica acuta, che può portare a esito letale.

L'insufficienza surrenalica indotta dal farmaco può essere minimizzata riducendo gradualmente la dose. Questo tipo di insufficienza relativa può persistere per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia; pertanto, in caso di situazioni di stress durante questo periodo, la terapia ormonale deve essere ripristinata. Poiché può essere compromessa la secrezione di mineralcorticoidi, devono essere somministrati contemporaneamente elettroliti e/o mineralcorticoidi.

Ai pazienti in terapia con corticosteroidi e sottoposti a situazioni di stress insolite, è indicato un aumento della dose di corticosteroidi a rapida azione prima, durante e dopo la situazione di stress.

Dopo una brusca interruzione della terapia con glucocorticoidi può anche svilupparsi una sindrome da astinenza da steroidi, apparentemente non correlata all'insufficienza della corteccia surrenale. I sintomi di tale sindrome includono: anoressia, nausea, vomito, letargia, cefalea, aumento della temperatura corporea, dolore articolare, desquamazione, mialgia, perdita di peso e/o ipotensione arteriosa. Si ritiene che questi effetti siano dovuti a un brusco cambiamento nella concentrazione di glucocorticoidi e non a bassi livelli di corticosteroidi.

Poiché i glucocorticosteroidi possono causare o aggravare la sindrome di Cushing, i pazienti con malattia di Cushing devono evitare il loro uso.

L'effetto dei corticosteroidi è più pronunciato nei pazienti con ipotiroidismo.

Metabolismo e nutrizione

I corticosteroidi, inclusa la metilprednisolone, possono aumentare i livelli ematici di glucosio, peggiorare le condizioni di pazienti con diabete mellito esistente e indurre predisposizione al diabete mellito in pazienti che assumono corticosteroidi a lungo termine.

Disturbi psichici

Con l'uso di corticosteroidi possono verificarsi vari disturbi psichici: da euforia, insonnia, alterazioni dell'umore e della personalità fino a depressione grave con manifestazioni psicotiche. Inoltre, durante l'assunzione di corticosteroidi può aumentare l'instabilità emotiva preesistente e la predisposizione a reazioni psicotiche.

Con l'uso di corticosteroidi sistemici possono svilupparsi disturbi psichici potenzialmente gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di solito compaiono entro pochi giorni o settimane dall'inizio della terapia. La maggior parte delle reazioni scompare riducendo la dose o interrompendo il farmaco, anche se potrebbe essere necessario un trattamento specifico. Sono state riportate reazioni psichiche anche dopo l'interruzione dei corticosteroidi; la loro frequenza è sconosciuta. Ai pazienti e alle persone che se ne prendono cura si deve raccomandare di consultare il medico se insorgono disturbi psichici, specialmente se si sospetta depressione o pensieri suicidi. Pazienti e caregiver devono prestare particolare attenzione ai disturbi psichici che possono insorgere durante o subito dopo la riduzione graduale della dose o l'interruzione dei corticosteroidi sistemici.

Nell'uso di corticosteroidi si deve considerare lo stato del paziente, specialmente se il paziente o i suoi familiari hanno avuto disturbi psichici gravi (ad esempio depressione, disturbo bipolare o psicosi indotta da corticosteroidi).

Se un paziente in terapia steroidea è esposto a un fattore di stress insolito, la dose di steroidi a rapida azione deve essere aumentata prima, durante e dopo la situazione di stress.

Disturbi del sistema nervoso

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con convulsioni e in quelli con miastenia grave.

Sono stati riportati casi di lipomatosi epidurale in pazienti che assumevano corticosteroidi, di solito a seguito di un uso prolungato in dosi elevate.

Disturbi dell'occhio

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con infezioni oculari causate dal virus dell'herpes simplex, poiché in tali casi può verificarsi la perforazione della cornea. È inoltre importante monitorare i pazienti con glaucoma o con storia familiare di glaucoma.

Sono stati riportati casi di disturbi della vista con l'uso di corticosteroidi sistemici o locali.

Se un paziente manifesta vista offuscata o altri disturbi visivi, deve consultare un oftalmologo per valutare le possibili cause. Tali cause possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, di cui sono stati riportati casi dopo l'uso di corticosteroidi sistemici o locali.

Con l'uso prolungato di corticosteroidi può svilupparsi cataratta subcapsulare posteriore e cataratta nucleare (soprattutto nei bambini), esoftalmo o aumento della pressione intraoculare, che può portare a glaucoma con possibile danno al nervo ottico. Nei pazienti che assumono glucocorticoidi aumenta il rischio di infezioni secondarie dell'occhio causate da funghi e virus.

L'uso di corticosteroidi è stato associato allo sviluppo di corioretinopatia sierosa centrale, che può causare distacco della retina.

Disturbi cardiaci

Gli effetti indesiderati legati all'uso di glucocorticoidi a carico del sistema cardiovascolare, come dislipidemia e ipertensione arteriosa, possono indurre effetti cardiovascolari aggiuntivi nei pazienti con fattori di rischio per complicanze cardiovascolari, specialmente se i glucocorticoidi sono usati in dosi elevate e per periodi prolungati. Per questo motivo, i corticosteroidi devono essere usati con prudenza in tali pazienti, considerando anche la modifica dei fattori di rischio e, se necessario, un monitoraggio aggiuntivo della funzione cardiaca. L'uso di basse dosi e la somministrazione di corticosteroidi a giorni alterni possono ridurre la frequenza delle complicanze.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i corticosteroidi sistemici devono essere usati con cautela e solo in caso di assoluta necessità. È inoltre necessario prestare cautela quando si prescrive il farmaco a pazienti che hanno recentemente avuto un infarto miocardico (sono stati riportati casi di perforazione miocardica).

Disturbi vascolari

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa.

È inoltre necessario prestare cautela quando si prescrive il farmaco a pazienti che assumono farmaci per malattie cardiache, come la digossina, poiché i corticosteroidi possono causare alterazioni elettrolitiche/ipokaliemia.

Sono stati riportati casi di trombosi, inclusa tromboembolia venosa, con l'uso di corticosteroidi. Pertanto, si deve prestare cautela quando si prescrivono corticosteroidi a pazienti con disturbi tromboembolici o predisposti a tali disturbi.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Non esiste un consenso unanime sul fatto che i corticosteroidi causino lo sviluppo di ulcera peptica durante la terapia. Tuttavia, la terapia con glucocorticoidi può mascherare i sintomi di ulcera peptica, rendendo possibile la perforazione o l'emorragia senza un dolore significativo.

Il rischio di sviluppare ulcere gastrointestinali aumenta con l'uso concomitante di FANS.

I corticosteroidi devono essere prescritti con cautela nei pazienti con colite ulcerosa non specifica, in caso di rischio di perforazione, ascesso o altra infezione purulenta; in caso di diverticolite; dopo recenti anastomosi intestinali; in caso di ulcera peptica attiva o latente.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite acuta.

Sistema epatobiliare

Sono stati riportati disturbi epatobiliari reversibili dopo l'interruzione del farmaco. Pertanto, un adeguato monitoraggio è necessario.

L'effetto dei corticosteroidi è potenziato nei pazienti con cirrosi epatica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico

Sono stati riportati casi di miopatia acuta con l'uso di corticosteroidi in alte dosi, che si verificano più frequentemente in pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad esempio miastenia grave) o in pazienti che ricevono terapie concomitanti con agenti anticolinergici, come farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare (ad esempio pancuronio). Questa miopatia acuta è generalizzata, può coinvolgere i muscoli oculari e i muscoli respiratori e può portare a quadriplegia. Può verificarsi un aumento del livello di creatinchinasi. Il miglioramento clinico o il recupero dopo l'interruzione dei corticosteroidi può richiedere da alcune settimane a diversi anni.

L'osteoporosi è un effetto indesiderato comune (ma raramente diagnosticato) associato all'uso prolungato di alte dosi di glucocorticoidi.

Renali e sistema urinario

Crisi renale sclerodermica.

Nei pazienti con sclerodermia sistemica, l'assunzione di metilprednisolone richiede cautela a causa dell'aumento della frequenza di crisi renale sclerodermica (potenzialmente letale), caratterizzata da ipertensione arteriosa e ridotta diuresi. La pressione arteriosa e la funzionalità renale (concentrazione di creatinina nel plasma) devono essere controllate regolarmente. In caso di sospetta crisi renale, il controllo della pressione arteriosa deve essere intensificato.

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Risultati degli esami

Con l'uso di idrocortisone o cortisone in dosi medie o elevate, è possibile un aumento della pressione arteriosa, ritenzione di acqua e sale e aumento dell'escrezione di potassio. Tali effetti si osservano meno frequentemente con i derivati sintetici di questi farmaci, tranne che in caso di alte dosi. Si raccomanda una dieta con ridotto apporto di sale e l'assunzione di integratori di potassio. Tutti i corticosteroidi aumentano l'escrezione di calcio.

Traumi

I corticosteroidi sistemici non devono essere usati in alte dosi nel trattamento di pazienti con lesioni traumatiche del cervello.

Altri

Il medicinale contiene lattosio (come monoidrato). Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il trattamento prolungato di pazienti anziani deve essere effettuato con cautela, poiché gli anziani sono più suscettibili agli effetti indesiderati dei glucocorticoidi, come il rischio aumentato di osteoporosi e ritenzione idrica, che può portare a un aumento della pressione arteriosa.

L'uso concomitante di fluorochinoloni e glucocorticoidi aumenta il rischio di lesioni tendinee, specialmente nei pazienti anziani.

Poiché il rischio di complicanze con il trattamento con glucocorticoidi dipende dalla dose e dalla durata della terapia, in ogni caso deve essere effettuata un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per determinare sia la dose e la durata del trattamento che il regime di somministrazione (quotidiano o intermittente).

Nel trattamento con corticosteroidi deve essere usata la dose più bassa possibile in grado di garantire un effetto terapeutico adeguato e, quando possibile, la riduzione della dose deve essere effettuata gradualmente.

Dopo l'uso di corticosteroidi sistemici sono stati riportati casi di crisi da feocromocitoma, che può portare a esito letale. Nei pazienti con sospetto o diagnosi confermata di feocromocitoma, i corticosteroidi devono essere prescritti solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Nella prescrizione di corticosteroidi a donne in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza, deve essere effettuata un'attenta valutazione del rapporto tra il beneficio per la madre e il rischio potenziale per il feto/il neonato.

Gravidanza.

L'amministrazione di corticosteroidi ad animali gravidi può causare anomalie dello sviluppo fetale, inclusa labio palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina e alterazioni della crescita e dello sviluppo cerebrale.

Poiché non esistono dati adeguati sull'efficacia e sulla sicurezza dei corticosteroidi in donne in gravidanza, questi farmaci devono essere usati durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Alcuni corticosteroidi attraversano facilmente la barriera placentare. In uno studio retrospettivo, madri che assumevano corticosteroidi hanno mostrato un aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita. Sebbene l'insufficienza surrenalica nei neonati esposti in utero a corticosteroidi sia rara, i neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere monitorati attentamente per rilevare tempestivamente segni di insufficienza surrenalica.

L'effetto dei corticosteroidi sul decorso e gli esiti del parto è sconosciuto.

Nei neonati di madri che hanno ricevuto un trattamento prolungato con corticosteroidi durante la gravidanza sono stati riportati casi di cataratta.

Allattamento.

I corticosteroidi sono escreti nel latte materno. I corticosteroidi escreti nel latte materno possono inibire la crescita e influenzare la produzione endogena di glucocorticoidi nei lattanti allattati al seno. Poiché studi adeguati sull'effetto dei corticosteroidi sulla funzione riproduttiva umana non sono stati condotti, questo medicinale deve essere usato durante l'allattamento solo quando il beneficio giustifica il potenziale rischio per il neonato.

Fertilità.

Studi sugli animali hanno mostrato che i corticosteroidi riducono la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L'effetto dei corticosteroidi sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari non è stato valutato sistematicamente. Durante il trattamento con corticosteroidi possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, capogiri, disturbi della vista e affaticamento. In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose iniziale negli adulti può variare da 4 mg a 48 mg di metilprednisolone al giorno, a seconda della natura della malattia. Nei casi meno gravi, di solito sono sufficienti dosi più basse, anche se alcuni pazienti potrebbero necessitare di dosi iniziali più elevate. Dosi elevate possono essere utilizzate in condizioni e malattie come sclerosi multipla (200 mg/giorno), edema cerebrale (200–1000 mg/giorno) e trapianto d'organo (fino a 7 mg/kg/giorno).

Una volta raggiunto un effetto soddisfacente con il trattamento, si deve stabilire per il paziente una dose di mantenimento individuale, riducendo gradualmente la dose iniziale a intervalli regolari, fino a individuare la dose più bassa in grado di mantenere l'effetto clinico ottenuto. È importante ricordare che è necessario un controllo costante del regime posologico. Possono verificarsi situazioni che richiedono un aggiustamento della dose, come cambiamenti dello stato clinico dovuti all'insorgenza di remissione o di riacutizzazione della malattia, risposta individuale del paziente al farmaco, nonché effetti di situazioni di stress non direttamente correlate alla patologia trattata; in quest'ultimo caso, potrebbe rendersi necessario aumentare temporaneamente la dose del farmaco per un periodo variabile a seconda delle condizioni del paziente. La dose necessaria può variare ed è da stabilire individualmente in base alla natura della malattia e alla risposta del paziente alla terapia.

La posologia del farmaco deve essere individuale e basata sulla valutazione dell'andamento della malattia e dell'effetto clinico.

L'interruzione del farmaco non deve essere effettuata bruscamente – deve essere fatta gradualmente.

Terapia alternata

La terapia alternata è un regime posologico di corticosteroidi in cui la dose giornaliera doppia viene somministrata ogni due giorni, al mattino. Lo scopo di questo tipo di terapia è ottenere nel paziente che necessita di un trattamento prolungato il massimo effetto clinico, riducendo al minimo alcuni effetti indesiderati, come l'inibizione del sistema ipofisario-surrenalico, la sindrome di Cushing, la sindrome da sospensione dei corticosteroidi e l'inibizione della crescita nei bambini.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

È necessario monitorare attentamente lo sviluppo e la crescita dei bambini, compresi i neonati, durante un trattamento prolungato con corticosteroidi.

Nei bambini che ricevono glucocorticoidi giornalmente per un lungo periodo e più volte al giorno, può verificarsi un rallentamento della crescita. Pertanto, tale regime posologico deve essere utilizzato solo in caso di stretta necessità. L'impiego della terapia alternata generalmente consente di evitare tale effetto indesiderato o di ridurlo al minimo (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Neonati e bambini sottoposti a terapia prolungata con corticosteroidi presentano un rischio particolare di aumento della pressione intracranica.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite nei bambini.

La cardiomiopatia ipertrofica può svilupparsi dopo la somministrazione di metilprednisolone nei neonati prematuri; pertanto, si raccomanda un'adeguata valutazione diagnostica e un monitoraggio della funzione e della struttura cardiaca.

Sovradosaggio.

Non è stato riportato alcun quadro clinico di sovradosaggio acuto da corticosteroidi. Sono stati raramente segnalati casi di tossicità acuta e/o decesso dopo sovradosaggio di corticosteroidi. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; si pratica un trattamento di supporto e sintomatico. Il metilprednisolone viene eliminato mediante dialisi.

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10);
frequente (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)

Non noto: sindrome da lisi tumorale, sarcoma di Kaposi.

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni.

Non noto: infezioni opportunistiche.

Disturbi del sistema immunitario

Non noto: ipersensibilità al farmaco (inclusi reazioni anafilattiche e reazioni simili, in particolare shock circolatorio, arresto cardiaco, broncospasmo).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Non noto: leucocitosi.

Disturbi del sistema endocrino

Frequente: inibizione della secrezione endogena di ACTH e cortisolo (con uso prolungato), sindrome di Cushing.

Non noto: ipopituitarismo, sindrome da sospensione degli steroidi.

Disturbi metabolici e della nutrizione

Frequente: ritenzione di sodio, ritenzione idrica.

Non noto: acidosi metabolica, alcalosi ipokaliemica, dislipidemia, alterazione della tolleranza al glucosio, aumento del fabbisogno di insulina (o di farmaci ipoglicemizzanti orali in caso di diabete mellito), lipomatosi, aumento dell'appetito (che può portare ad aumento del peso corporeo), lipomatosi epidurale, aumento della concentrazione ematica di urea, bilancio azotato negativo (a causa del catabolismo proteico).

Disturbi psichici

Frequente: alterazioni dell'umore, stato di euforia.

Non noto: alterazione dell'umore, dipendenza psicologica, pensieri suicidari, psicosi (inclusi mania, delirio, allucinazioni e schizofrenia o peggioramento della schizofrenia), disturbo psichico, confusione mentale, ansia, cambiamenti della personalità, comportamento patologico, insonnia, irritabilità.

Disturbi del sistema nervoso

Non noto: aumento della pressione intracranica [con edema del disco ottico (ipertensione intracranica benigna)], convulsioni, amnesia, disturbo cognitivo, vertigini, cefalea.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Non noto: vertigini.

Disturbi della vista

Frequente: cataratta.

Non noto: glaucoma, esoftalmia, assottigliamento della sclera e della cornea, corioretinopatia, visione offuscata.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare

Frequente: ipertensione arteriosa.

Non noto: ipotensione arteriosa, embolia arteriosa, fenomeni trombotici. Insufficienza cardiaca congestizia (in pazienti predisposti), aritmia cardiaca, rottura del miocardio dopo infarto del miocardio.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non noto: embolia polmonare, singhiozzo.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Frequente: ulcera peptica (può essere con perforazione e sanguinamento).

Non noto: emorragia gastrica, perforazione intestinale, pancreatite, peritonite, esofagite ulcerosa, esofagite, distensione addominale, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea.

Disturbi epatobiliari

Non noto: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: edema periferico, ematomi, atrofia cutanea, acne.

Non noto: angioedema, irsutismo, petecchie, teleangectasie, strie cutanee, ipo- e iperpigmentazione cutanea, eruzioni cutanee, eritema, iperidrosi, prurito, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequente: ritardo della crescita (nei bambini), debolezza muscolare, osteoporosi.

Non noto: osteonecrosi, fratture patologiche, atrofia muscolare, artropatia neurogena, artralgia, mialgia.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Non noto: crisi renale sclerodermica*.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non noto: irregolarità mestruali.

Disturbi generali

Frequente: ritardo nella guarigione delle ferite.

Non noto: affaticamento, malessere generale.

Esami diagnostici

Frequente: riduzione dei livelli ematici di potassio.

Non noto: aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e aumento del livello ematico della fosfatasi alcalina, aumento della pressione intraoculare, riduzione della tolleranza ai carboidrati, aumento del calcio urinario, soppressione delle reazioni nei test cutanei.

Lesioni

Non noto: rottura del tendine (in particolare del tendine d'Achille), frattura da compressione della colonna vertebrale.

* L'insorgenza della crisi renale sclerodermica varia tra diverse popolazioni. Il rischio più elevato si osserva nei pazienti con sclerodermia diffusa. Il rischio più basso è stato osservato nei pazienti con sclerodermia limitata (2%) e sclerodermia giovanile (1%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

100 compresse in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Orion Corporation / Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Kusum Pharm» / Limited liability company «Kusum Pharm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 40020, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54 / Ukraine, 40020, Sumy region, Sumy, Skryabina str., 54.