Metformina Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Metformina Teva (Metformin-Teva)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di metformina;

1 compressa contiene 1000 mg di cloridrato di metformina;

eccipienti:

nucleo: povidone K-30, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno*: ipromellosa (2910/5), biossido di titanio (E 171), macrogol (tipo 400).

*Opadry Y-1-7000H Bianco oppure Aquarius™ Prime BAP318014 Bianco, oppure può essere utilizzato un rivestimento filmogeno di identica composizione qualitativa e quantitativa ma con diversa denominazione commerciale.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali bianche o quasi bianche, rivestite con film, con una linea di frattura su entrambi i lati, con impresso «9» a sinistra e «3» a destra rispetto alla linea su un lato, «72» a sinistra e «14» a destra rispetto alla linea sull'altro lato.

La linea di frattura è destinata esclusivamente a facilitare la deglutizione e non a dividere la compressa in due dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di metformina è un medicinale antidiabetico appartenente al gruppo dei derivati delle biguanidi, che riduce la concentrazione di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemizzanti mediati da questo meccanismo.

Il cloridrato di metformina ha tre meccanismi d'azione antidiabetica:

1. Riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi.
2. Aumenta la sensibilità all'insulina nei muscoli, potenziando l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio nei tessuti periferici.
3. Riduce l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno; aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di sistemi di trasporto che trasferiscono glucosio attraverso la membrana cellulare; esercita un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. È stato dimostrato che la metformina alle dosi terapeutiche riduce la concentrazione di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità e trigliceridi.

È stato riportato che durante il trattamento con metformina il peso corporeo dei pazienti rimane stabile o diminuisce moderatamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta delle compresse da 500 mg o 850 mg è di circa il 50-60%. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso delle dosi raccomandate e il rispetto degli schemi posologici, le concentrazioni stazionarie nel plasma vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono inferiori a 1 µg/ml. La concentrazione massima di metformina nel plasma (Cmax) non ha superato i 5 µg/ml, nemmeno con l'uso delle dosi massime.

L'assorbimento della metformina è ridotto e leggermente rallentato quando assunta contemporaneamente al cibo.

Dopo somministrazione orale di una dose da 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma, una riduzione del 25% dell'AUC e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione. La metformina si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente un secondo compartimento di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) è compreso tra 63 e 276 l.

Metabolismo. La metformina viene escreta nelle urine in forma invariata. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è superiore a 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento è di circa 6,5 ore. In caso di alterazione della funzionalità renale, il clearance renale diminuisce in modo proporzionale al clearance della creatinina, con conseguente prolungamento della semivita. Ciò determina un aumento della concentrazione di metformina nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo di pazienti rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. Sulla base dei risultati di uno studio con singola dose da 500 mg di cloridrato di metformina, il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica è risultato analogo a quello negli adulti sani. I dati sull'uso di dosi ripetute sono limitati a un singolo studio. Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni nella popolazione pediatrica, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0-t) sono risultate ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40% rispetto ai valori osservati in pazienti adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, le informazioni sopra riportate hanno un valore clinico limitato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'attività fisica, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

− come monoterapia o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o con insulina nel trattamento degli adulti;

− come monoterapia o in associazione con insulina nel trattamento dei bambini dai 10 anni di età e degli adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come trattamento di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformina o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare allo sviluppo di ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazioni di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Combinazioni da utilizzare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi II (COX), gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento, l'associazione contemporanea di questi medicinali con metformina richiede un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi a livello sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente la glicemia, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può essere necessario aggiustare la dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.

L'assunzione concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale della metformina, portando a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si dovrà considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiopolmonare o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica una cumulazione di metformina, con aumento del rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (forte diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l’assunzione di metformina e di consultare un medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda di iniziare con cautela terapie con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono l’abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata ad ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pazienti e/o caregiver devono essere informati del rischio di sviluppo di acidosi lattica. I sintomi caratteristici dell’acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e consultare urgentemente un medico. L’acidosi lattica è caratterizzata da specifici reperti di laboratorio: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento della concentrazione sierica di lattato (>5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale. Prima dell’inizio e regolarmente durante il trattamento con metformina è necessario valutare la GFR (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’assunzione di metformina è controindicata nei pazienti con GFR <30 ml/min e deve essere temporaneamente sospesa in caso di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile può essere somministrata metformina, purché venga effettuato un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile.

Mezzi di contrasto iodati. L’amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può indurre nefropatia da contrasto, causando accumulo di metformina e, di conseguenza, aumentare il rischio di acidosi lattica. L’assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l’esame e ripresa non prima di 48 ore dopo l’esame stesso, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere l’assunzione di metformina durante interventi chirurgici programmati eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia con metformina può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale.

Bambini. Prima dell’inizio del trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull’effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della pubertà.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. Sulla base di studi clinici controllati condotti su 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, l’efficacia e la sicurezza dell’uso di metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelle osservate nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un regolare apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di riduzione dei livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio per carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia) è necessario monitorare i livelli sierici di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina può essere continuato fintanto che tollerato e non sussistano controindicazioni, e deve essere associato al trattamento appropriato per correggere la carenza di vitamina B12, in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia; tuttavia, è necessario prestare attenzione quando si somministra metformina in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Il diabete mellito non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. I dati limitati disponibili sull’uso di metformina in donne in gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. In caso di programmazione o insorgenza della gravidanza, per il trattamento del diabete mellito si raccomanda l’uso di insulina piuttosto che di metformina, al fine di mantenere i livelli glicemici il più possibile vicini alla normalità e ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell’uso del farmaco sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, che è quasi 3 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

La monoterapia con metformina non influenza la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, poiché il farmaco non provoca ipoglicemia. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e dosaggio.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) di cloridrato di metformina 2-3 volte al giorno durante o subito dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica. Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Nel trattamento con dosi elevate (2000-3000 mg/giorno) è possibile sostituire ogni 2 compresse di Metformina Teva 500 mg con 1 compressa di Metformina Teva 1000 mg.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg/giorno, suddivisa in 3 somministrazioni.

In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico, è necessario interrompere il trattamento con quest’ultimo e iniziare la metformina secondo quanto indicato sopra.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, la metformina e l’insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) di cloridrato di metformina 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani è possibile un ridotto funzionamento renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e durante il trattamento almeno una volta all’anno. Nei pazienti con un rischio aumentato di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzionalità renale il più frequentemente possibile, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Nei bambini.

Monoterapia o terapia combinata con insulina

La metformina può essere utilizzata nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg (da assumere nella formulazione corrispondente) di metformina una volta al giorno, durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma. Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg/giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo l’assunzione di una dose di 85 g del medicinale. Tuttavia, in tale caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti può portare all’insorgenza di acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in regime ospedaliero. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi di solito si risolvono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto comune (>1/10), comune (>1/100 e <1/10), non comune (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000). All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Dal punto di vista del metabolismo: comune – riduzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»); molto raro – acidosi lattica (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – alterazione del gusto.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: molto comune – disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e in genere si risolvono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: molto raro – alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatite, che scompaiono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: molto raro – reazioni cutanee, comprese eritema, prurito e orticaria.

Popolazione pediatrica

Nei dati pubblicati, post-marketing e negli studi clinici controllati effettuati su una limitata popolazione pediatrica di età compresa tra 10 e 16 anni, trattata con metformina per un anno, gli effetti indesiderati riportati nei bambini erano simili per tipo e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo la registrazione del medicinale, è importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Questo permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non vi sono particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 3 blister in una confezione. 15 compresse in blister; 2 o 6 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttori.

1. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
2. AT Pharmaceutical Plant Teva.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la propria attività.

1. Via Eli Hurvitz 18, Zona Industriale, Kfar-Saba, Israele.
2. Settore 1; H-4042 Debrecen, Via Pallagi 13, Ungheria.