Metformina Teva

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Metformin-Teva

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

1 tableta contiene 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Sustancias auxiliares:

núcleo: povidona K-30, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

revestimiento filmógeno*: hipromelosa (2910/5), dióxido de titanio (E 171), macrogol (tipo 400).

*Opcadry Y-1-7000H Blanco o Aquarius™ Prime BAP318014 Blanco, o puede utilizarse un recubrimiento filmógeno de igual composición cualitativa y cuantitativa, pero bajo otra denominación comercial.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales características fisicoquímicas: tabletas blancas u casi blancas, ovaladas, recubiertas con película, con una marca de división en ambos lados, marcadas con «9» a la izquierda y «3» a la derecha de la marca en un lado, y «72» a la izquierda y «14» a la derecha de la marca en el otro lado.

La marca de división está destinada únicamente para facilitar la deglución, y no para dividir la tableta en dos dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulinas. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clorhidrato de metformina es un medicamento antidiabético del grupo de los derivados de la biguanida que reduce la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y tras la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca efectos hipoglucémicos mediados por este mecanismo.

El clorhidrato de metformina tiene tres mecanismos de acción antidiabética:

1. Disminuye la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
2. Aumenta la sensibilidad a la insulina en los músculos, potenciando la captación y la utilización de glucosa en los tejidos periféricos.
3. Reduce la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno; aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de sistemas transportadores que trasladan la glucosa a través de la membrana celular; y tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Se ha demostrado que la metformina en dosis terapéuticas reduce la concentración de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Se ha informado que durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes permanece estable o disminuye moderadamente.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de 500 mg o 850 mg es aproximadamente del 50-60%. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de metformina es no lineal. Con el uso de las dosis recomendadas de metformina y cumpliendo los regímenes de dosificación, se alcanzan concentraciones estables en el plasma sanguíneo en 24-48 horas, siendo estas inferiores a 1 µg/ml. La concentración máxima de metformina en el plasma sanguíneo (Cmáx) no supera los 5 µg/ml, incluso con la administración de las dosis máximas.

Cuando se toma junto con alimentos, la absorción de metformina se reduce y se ralentiza ligeramente.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40% en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25% en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución. La metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos probablemente representan un segundo compartimento de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta en la orina sin cambios. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de metformina es superior a 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el período de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de alteración de la función renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, lo que provoca un alargamiento del período de semivida. Esto conduce a un aumento de la concentración de metformina en el plasma sanguíneo.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con aquellos con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. En un estudio con una dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue similar al de adultos sanos. Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio. Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración máxima en plasma (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se logra control con dieta y ejercicio, especialmente en pacientes con sobrepeso:

− como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;

− como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] <30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en situaciones de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados para estudios radiológicos. Se debe suspender el metformino antes o durante el procedimiento y reiniciarlo solo tras 48 horas del estudio y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de que la función renal es estable (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa II (COX-2), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento, es necesario un seguimiento cuidadoso de la función renal cuando se usan estos medicamentos en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de metformino.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como la rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como la cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) puede reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración en plasma sanguíneo;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 (como el crizotinib, olaparib) puede afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por ello, se recomienda extremar la precaución al administrar estos fármacos junto con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino puede aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en caso de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal se produce la acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y acudir a atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede presentarse coma. En caso de aparición de cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico. La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos de laboratorio diagnósticos: disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada.

Función renal. Antes de iniciar y de forma periódica durante el tratamiento con metformina, debe evaluarse la TFG (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min y debe suspenderse temporalmente en caso de presentarse condiciones que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable.

Medios de contraste yodados. La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste y llevar a la acumulación de metformina, aumentando así el riesgo de acidosis láctica. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y reanudarse no antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante la realización de intervenciones quirúrgicas programadas bajo anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento con metformina debe reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Tras estudios clínicos controlados de un año de duración, no se ha observado que la metformina afecte el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina en el crecimiento y la maduración sexual con tratamientos más prolongados; por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Según los resultados de estudios clínicos controlados con participación de 15 niños de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta uniforme de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta baja en calorías. Es necesario realizar un control periódico de los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de disminución de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que predisponen a deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), debe realizarse monitoreo del nivel sérico de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 puede ser necesario un monitoreo periódico de sus niveles. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y debe administrarse tratamiento adecuado para corregir la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia; sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La diabetes mellitus no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) incrementa el riesgo de malformaciones congénitas y mortalidad perinatal. Los datos limitados disponibles sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas. Los estudios preclínicos no han mostrado efectos negativos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. En caso de planificación o inicio del embarazo, para el tratamiento de la diabetes mellitus se recomienda utilizar insulina en lugar de metformina, con el fin de mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal posible, reduciendo así el riesgo de malformaciones fetales.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, aunque no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del uso del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales con dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada con otros agentes hipoglucemiantes orales

La dosis inicial habitual es de 500 mg o 850 mg (utilizar la presentación correspondiente) de clorhidrato de metformina 2-3 veces al día durante o después de las comidas. A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en suero sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

Durante el tratamiento con dosis altas (2000-3000 mg/día), puede sustituirse cada 2 comprimidos del medicamento Metformina-Teva 500 mg por 1 comprimido del medicamento Metformina-Teva 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg/día, dividida en 3 tomas.

En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, debe interrumpirse el tratamiento con dicho medicamento y comenzar con metformina según lo indicado anteriormente.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, puede utilizarse metformina e insulina en terapia combinada. La dosis inicial habitual es de 500 mg o 850 mg (utilizar la presentación correspondiente) de clorhidrato de metformina 2-3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede haber una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma periódica (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, durante el tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo aumentado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3-6 meses.

Niños.

Monoterapia o terapia combinada con insulina

La metformina se puede utilizar en niños a partir de 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg o 850 mg (aplicar en la presentación correspondiente) de metformina una vez al día, durante o después de las comidas. A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de la concentración de glucosa en plasma sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg/día, dividida en 2-3 tomas.

Sobredosis.

No se ha observado hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del fármaco. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas suelen desaparecer espontáneamente. Para prevenir la aparición de estos efectos adversos, se recomienda aumentar lentamente la dosis y administrar la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y <1/100), raras (> 1/10000 y <1/1000) y muy raras (<1/10000). Dentro de cada clase de órganos o sistemas, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Desde el punto de vista del metabolismo: frecuentes – deficiencia/disminución de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»); muy raras – acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Desde el punto de vista del sistema nervioso: frecuentes – alteraciones del gusto.

Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal: muy frecuentes – trastornos digestivos como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y, por lo general, desaparecen espontáneamente. Para prevenir los efectos adversos gastrointestinales, se recomienda aumentar lentamente la dosis y administrar la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar: muy raras – alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos: muy raras – reacciones cutáneas que incluyen eritema, prurito y urticaria.

Pacientes pediátricos.

En datos publicados, datos poscomercialización y estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformina durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en tipo y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la autorización del medicamento, es importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa. Esto permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No existen condiciones especiales de conservación. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja. 15 comprimidos por blíster; 2 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricantes.

1. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
2. AT Pharmaceutical Plant Teva.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Calle Eli Hurvitz 18, zona industrial, Kfar-Saba, Israel.
2. Unidad 1; H-4042 Debrecen, calle Pallagi 13, Hungría.