Metformina Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METFORMINA TEVA (METFORMIN-TEVA)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 500 mg;

Eccipienti: povidone, magnesio stearato, talco.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore bianco, con superficie liscia, senza macchie né danni.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sul sistema digerente e sui metabolismo. Farmaci antidiabetici. Sostanze ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di metformina è un agente antidiabetico del gruppo dei derivati della biguanide, che riduce la concentrazione di glucosio nel plasma sia a digiuno sia dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

Il cloridrato di metformina ha tre meccanismi d'azione antidiabetica:

1. Riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi.
2. Aumenta la sensibilità all'insulina nei muscoli, potenziando l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio nei tessuti periferici.
3. Riduce l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno; aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di sistemi di trasporto che trasferiscono glucosio attraverso la membrana cellulare; ha un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. È stato dimostrato che la metformina alle dosi terapeutiche riduce la concentrazione di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità e trigliceridi.

È stato riportato che durante il trattamento con metformina il peso corporeo dei pazienti rimane stabile o diminuisce moderatamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta delle compresse da 500 mg o 850 mg è approssimativamente del 50-60%. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso delle dosi raccomandate di metformina e il rispetto dello schema posologico, le concentrazioni stazionarie nel plasma vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono inferiori a 1 µg/ml. È stato riportato che la concentrazione massima di metformina nel plasma (Cmax) non supera mai 5 µg/ml, anche con l'uso delle dosi massime.

Quando la metformina viene assunta contemporaneamente al cibo, il suo assorbimento è ridotto e leggermente rallentato.

Dopo somministrazione orale di una dose da 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma, una riduzione del 25% dell'AUC e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione. La metformina si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) è compreso tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta nelle urine in forma invariata. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è superiore a 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, il clearance renale diminuisce in proporzione al clearance della creatinina, con conseguente prolungamento del tempo di dimezzamento. Ciò porta ad un aumento della concentrazione di metformina nel plasma.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo di pazienti rispetto a quelli con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia/ tollerabilità clinica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. Sulla base dei risultati di uno studio con singola dose da 500 mg di cloridrato di metformina, il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica è risultato analogo a quello degli adulti sani. I dati sull'uso di dosi ripetute sono limitati a un singolo studio. Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni nella popolazione pediatrica, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0-t) sono risultate ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40% rispetto ai pazienti adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, le informazioni sopra riportate hanno un valore clinico limitato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'esercizio fisico, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

− come monoterapia o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o con insulina nel trattamento degli adulti;

− come monoterapia o in associazione con insulina nel trattamento dei bambini a partire dai 10 anni di età e degli adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come farmaco di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazioni della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare allo sviluppo di ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazioni di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto a base di iodio. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma della stabilità della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi II (COX-2), gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono usati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi a livello sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente la glicemia, in particolare all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può essere necessario aggiustare la dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato di entrambi i trasportatori – OCT1 e OCT2.

L'assunzione concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale della metformina, portando a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci con metformina, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale, malattia cardiopolmonare o sepsi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si verifica un'accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda di iniziare con cautela terapie con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell'acidosi lattica includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi caratteristici dell'acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e consultare urgentemente il medico. L'acidosi lattica è caratterizzata da specifici reperti di laboratorio: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento della concentrazione serica di lattato (>5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale. Prima dell'inizio e regolarmente durante il trattamento con metformina è necessario valutare la GFR (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'assunzione di metformina è controindicata nei pazienti con GFR <30 ml/min e deve essere interrotta temporaneamente in caso di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso di mezzi di contrasto contenenti iodio. L'amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio può indurre nefropatia da mezzo di contrasto e portare all'accumulo di metformina, aumentando di conseguenza il rischio di acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma della stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario interrompere l'assunzione di metformina durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale. Il trattamento con metformina non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma della stabilità della funzionalità renale.

Pediatria. Prima dell'inizio del trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno di durata non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull'effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della pubertà.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. Solo 15 soggetti di età compresa tra 10 e 12 anni sono stati inclusi negli studi clinici controllati condotti su bambini e adolescenti. Sebbene l'efficacia e la sicurezza della metformina in questi bambini non differiscano da quelli osservati nei soggetti di età superiore, si raccomanda particolare cautela nell'utilizzo della metformina nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con una distribuzione uniforme dei carboidrati nell'arco della giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di riduzione della vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio che favoriscono la carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), è necessario monitorare i livelli sierici di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che è tollerato e non sussistono controindicazioni, e deve essere associato a un trattamento adeguato per correggere la carenza di vitamina B12 secondo le raccomandazioni cliniche vigenti.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia, tuttavia è necessaria cautela quando la metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il diabete mellito non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale. I dati limitati disponibili sull'uso della metformina in donne in gravidanza non indicano un aumento del rischio di anomalie congenite. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. In caso di programmazione o insorgenza della gravidanza, per il trattamento del diabete mellito si raccomanda l'uso di insulina piuttosto che di metformina, al fine di mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità e ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché il farmaco non provoca ipoglicemia. Tuttavia, è necessaria cautela quando la metformina viene utilizzata in combinazione con altri ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e dosi di somministrazione.

Pazienti adulti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinata con altri ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale abituale è di 500 mg 2-3 volte al giorno, durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisi in 3 somministrazioni. In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico, è necessario interrompere il trattamento con quest’ultimo e iniziare la metformina secondo quanto indicato sopra.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in combinazione. La dose iniziale abituale è di 500 mg 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani è possibile un deterioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale. La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e durante il trattamento almeno una volta all'anno. Nei pazienti con un rischio aumentato di ulteriore peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzionalità renale il più frequentemente possibile, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Fanciulli

Monoterapia o terapia combinata con insulina

La metformina può essere utilizzata nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale abituale è di 500 mg di metformina una volta al giorno durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere adeguata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico dell'apparato digerente. La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo l'assunzione di una dose di 85 g del farmaco. Tuttavia, in tale caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti può portare allo sviluppo di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento ospedaliero. La misura più efficace per l'eliminazione del lattato e della metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Questi sintomi di solito regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di comparsa nelle seguenti categorie: molto comune (>1/10), comune (>1/100 e <1/10), non comune (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000). All'interno di ciascuna classe di sistemi organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Dal punto di vista del metabolismo: comune – riduzione/carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); molto raro – acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – alterazione del gusto.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: molto comune – disturbi del tratto gastrointestinale, come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e di solito regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: molto raro – alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatite, che regrediscono dopo l'interruzione della metformina.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: molto raro – reazioni cutanee, comprese eritema, prurito, orticaria.

Popolazione pediatrica.

Nei dati pubblicati, post-marketing e negli studi clinici controllati condotti su una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni, trattata con metformina per un anno, gli effetti indesiderati riportati nei bambini erano simili per natura e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo la registrazione del medicinale è importante segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa. Ciò consente di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 15 compresse in un blister; 2 blister in una scatola.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sp. z o.o. Teva Operations Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.