Metformina Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA-TEVA (METFORMIN-TEVA)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

Cada tableta contiene 500 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: povidona, estearato de magnesio, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, de color blanco, con superficie lisa, sin manchas ni daños.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que afectan al sistema digestivo y al metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El clorhidrato de metformina es un medicamento antidiabético del grupo de los derivados de la biguanida que reduce la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca efectos hipoglucemiantes mediados por este mecanismo.

El clorhidrato de metformina tiene tres mecanismos de acción antidiabética:

1. Disminuye la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
2. Aumenta la sensibilidad a la insulina en los músculos, potenciando la captación y utilización de glucosa en los tejidos periféricos.
3. Reduce la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno; aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de sistemas de transporte que trasladan glucosa a través de la membrana celular; y tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Se ha demostrado que la metformina en dosis terapéuticas reduce la concentración de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Se ha informado que durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes permanece estable o disminuye moderadamente.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de 500 mg o 850 mg es aproximadamente del 50-60%. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de metformina es no lineal. Con el uso de las dosis recomendadas y siguiendo los regímenes posológicos, se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en 24-48 horas, siendo estas inferiores a 1 µg/ml. Se ha informado que la concentración máxima de metformina en plasma (Cmax) no supera los 5 µg/ml, incluso con la administración de dosis máximas.

Cuando se toma concomitantemente con alimentos, la absorción de metformina se reduce y se ralentiza ligeramente.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40% en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25% en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución. La metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de metformina es superior a 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el período de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de alteración de la función renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, lo que prolonga el período de semivida. Esto conduce a un aumento de la concentración de metformina en plasma.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerancia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. Según los resultados de un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue similar al de adultos sanos. Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio. Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en la población pediátrica, la concentración máxima en plasma (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con pacientes adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no es eficaz la terapia dietética ni el régimen de ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso:

− como monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;

− como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes mellitus en adultos con diabetes tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la metformina o a cualquier excipiente del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] <30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto reciente de miocardio, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste radiológico que contienen yodo. Se debe suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del estudio y no reanudarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa II (COX-2), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al usarlos en combinación con metformina, se debe realizar un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de metformina.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina, aumentando posteriormente la concentración plasmática de metformina;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de metformina.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformina podría aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de aplicación.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que suele presentarse en caso de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal se produce la acumulación de metformina, lo que incrementa el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con metformina y acudir a atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben informarse sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede presentarse coma. Ante la aparición de cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente la metformina y acudir sin demora al médico. La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos de laboratorio diagnósticos: disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Función renal. Antes de iniciar y de forma periódica durante el tratamiento con metformina, debe evaluarse el FG (ver sección «Posología y forma de administración»). Está contraindicado el uso de metformina en pacientes con FG <30 ml/min, y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de condiciones que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso de agentes de contraste yodados. La administración intravascular de agentes de contraste radiológico yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste y llevar a la acumulación de metformina, con el consiguiente aumento del riesgo de acidosis láctica. El tratamiento con metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento diagnóstico y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas bajo anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento con metformina no debe reiniciarse antes de 48 horas tras la cirugía o la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de estabilidad de la función renal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Los resultados de estudios clínicos controlados de un año de duración no mostraron efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con tratamientos más prolongados; por ello, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Solamente 15 personas de entre 10 y 12 años de edad fueron incluidas en estudios clínicos controlados realizados en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y seguridad del uso de metformina en estos niños no difirieron de las observadas en niños mayores y adolescentes, se recomienda especial precaución al prescribir metformina a pacientes de 10 a 12 años de edad.

Otras advertencias. Los pacientes deben seguir una dieta adecuada y una distribución uniforme de los hidratos de carbono durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de disminución de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que predisponen al déficit de vitamina B12. En caso de sospecha de déficit de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), debe realizarse monitoreo del nivel sérico de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de déficit de vitamina B12 puede ser necesario realizar monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y debe administrarse el tratamiento adecuado para corregir el déficit de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia; sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La diabetes mellitus no controlada durante el embarazo (gestacional o crónica) incrementa el riesgo de malformaciones congénitas y mortalidad perinatal. Los datos limitados disponibles sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas. Los estudios preclínicos no han mostrado efectos negativos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo postnatal. En caso de planificación o inicio del embarazo, para el tratamiento de la diabetes mellitus se recomienda usar insulina en lugar de metformina, con el fin de mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal posible, reduciendo así el riesgo de malformaciones fetales.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, aunque no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a una dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces superior a la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para conducir y manejar maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis habitual inicial es de 500 mg 2-3 veces al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en plasma sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, divididos en tres tomas. En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, debe suspenderse dicho medicamento y administrarse metformina según se indica más arriba.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucemia, la metformina y la insulina pueden utilizarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg 2-3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede presentarse un deterioro de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma periódica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos anualmente, durante el tratamiento. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal tan frecuentemente como sea posible, por ejemplo cada 3-6 meses.

Niños.

Monoterapia o terapia combinada con insulina

La metformina se utiliza en niños a partir de 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg de metformina una vez al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg al día, divididos en 2-3 tomas.

Sobredosis.

No se ha observado desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes al comienzo del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas suelen desaparecer espontáneamente. Para prevenir la aparición de estos efectos adversos se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), raras (>1/10000 y <1/1000) y muy raras (<1/10000). Dentro de cada clase de órganos o sistemas, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Debido al metabolismo: frecuentes – deficiencia o disminución de la vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»); muy raras – acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso: frecuentes – alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – trastornos del sistema digestivo, tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir los efectos adversos gastrointestinales se recomienda aumentar lentamente la dosis y administrar la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Del sistema hepatobiliar: muy raras – alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen tras la interrupción de la metformina.

De la piel y tejidos subcutáneos: muy raras – reacciones cutáneas que incluyen eritema, prurito y urticaria.

Niños.

En datos publicados, estudios clínicos controlados y datos poscomercialización en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformina durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la autorización del medicamento, es importante notificar las reacciones adversas sospechosas. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 15 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. TOV Teva Operations Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.