Metformina-Astrafarm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO METFORMINA-ASTRAPHARM (METFORMIN-ASTRAPHARM)

Composizione:

Principio attivo: metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 500 mg o 850 mg o 1000 mg;

Eccipienti: povidone, magnesio stearato; rivestimento: ipromellosa 2910, 5 cP; PEG 6000;

biossido di titanio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 500 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore bianco;

compresse da 850 mg: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, rivestite con film di colore bianco;

compresse da 1000 mg: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, rivestite con film di colore bianco, con una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Farmaci antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Metformina – biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici. La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in combinazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

La metformina agisce attraverso tre meccanismi:

• la metformina riduce la produzione di glucosio nel fegato;
• la metformina facilita il captazione e l'utilizzo periferico del glucosio, in parte potenziando l'azione dell'insulina;
• la metformina modifica il metabolismo del glucosio a livello intestinale: aumenta il rilascio nel circolo ematico e riduce l'assorbimento dal cibo. Ulteriori meccanismi legati all'intestino includono l'aumento del rilascio del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e la riduzione del riassorbimento dei sali biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
• la metformina può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o ha mostrato una lieve riduzione.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK). Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) è di circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta della metformina in compresse da 500 mg o da 800 mg è di circa il 50-60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso delle dosi raccomandate e degli schemi posologici, la concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta entro 24-48 ore ed è inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, il livello massimo di metformina nel plasma (Cmax) non ha superato i 5 µg/ml, anche con dosi massime.

Quando assunta insieme al cibo, l'assorbimento della metformina è ridotto e leggermente rallentato.

Dopo somministrazione orale di una dose da 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma, una riduzione del 25% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi probabilmente rappresentano un secondo compartimento di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo. La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando un'eliminazione mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emieliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, il clearance renale diminuisce in modo proporzionale al clearance della creatinina, quindi il tempo di emieliminazione aumenta, causando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni particolari.

Insufficienza renale.

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini.

In uno studio con singola dose da 500 mg di cloridrato di metformina, il profilo farmacocinetico nei pazienti pediatrici è risultato analogo a quello di adulti sani.

I dati sull'uso di dosi ripetute sono limitati a uno studio unico.

Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni, nei pazienti pediatrici la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0-t) sono risultate ridotte rispettivamente del 33% e del 40% rispetto ai pazienti adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni.

Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, le informazioni sopra riportate hanno un significato clinico limitato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo 2, in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell’esercizio fisico, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

• come monoterapia o terapia combinata insieme ad altri ipoglicemizzanti orali o insieme all’insulina per il trattamento degli adulti;
• come monoterapia o terapia combinata con l’insulina per il trattamento dei bambini dai 10 anni e degli adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come farmaco di prima linea dopo l’inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute che comportano il rischio di compromissione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare allo sviluppo di ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate.

Alcol. L’intossicazione alcolica acuta è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica. Durante il trattamento con metformina si deve evitare l’assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.

Mezzi di contrasto iodati.

L’assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, solo dopo una nuova valutazione della funzionalità renale e la conferma della stabilità della stessa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela.

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell’ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All’inizio del trattamento con questi medicinali o in caso di loro associazione con metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, specialmente all’inizio del trattamento. Durante e dopo l’interruzione di questa terapia combinata, può essere necessario aggiustare la dose di Metformina-Astrafarm.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che di OCT2.

L’assunzione contemporanea di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’escrezione renale della metformina, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica;
• inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull’efficacia e sull’escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell’uso concomitante di questi medicinali con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull’efficacia della metformina.

Caratteristiche d'uso.

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardio-polmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un’accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con metformina e di consultare un medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda cautela nell’iniziare terapie con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono l’eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o chi si prende cura di loro devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici dell’acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e consultare urgentemente un medico.

L’acidosi lattica si caratterizza per specifici reperti di laboratorio: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette:

L’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come l’encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e il diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Funzionalità renale. La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto radiopachi contenenti iodio. L’infusione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. Ai pazienti deve essere sospesa la metformina prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere la metformina 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato eseguito con anestesia generale, spinale o peridurale, e non riprenderla prima di 48 ore dopo l’intervento o il ripristino dell’alimentazione orale, e solo a condizione che la funzionalità renale sia tornata normale.

Pediatria. Prima di iniziare il trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno di durata non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull’effetto della metformina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale con trattamenti più prolungati; pertanto, si raccomanda un’osservazione attenta di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo dello sviluppo puberale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I risultati di studi clinici controllati condotti su 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni hanno mostrato che efficacia e sicurezza della metformina non differiscono da quelli osservati nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per indurre carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve monitorare il livello sierico di vitamina B12. Un monitoraggio periodico della vitamina B12 può essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve essere continuato fintantoché ben tollerato, e deve essere fornita un’adeguata terapia sostitutiva per la carenza di vitamina B12 in conformità con le linee guida cliniche vigenti.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando la metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza.

Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È fondamentale mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell’iper-glicemia per la madre e il feto. La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere simili a quelle della madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti) da studi di coorte basati su registri e da risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici indica l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dovuta all’esposizione alla metformina nel periodo periconcettivo e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all’effetto a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influisca sullo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

Qualora clinicamente necessario, l’uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all’insulina.

Allattamento al seno.

La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell’uso del farmaco sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento e il rischio potenziale di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità.

La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali quando somministrata a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, poiché il farmaco non provoca ipoglicemia. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinata in associazione ad altri agenti ipoglicemizzanti orali.

La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg da assumere 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10-15 giorni la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Nel trattamento con dosi elevate (2000-3000 mg al giorno), è possibile sostituire ogni 2 compresse da 500 mg con 1 compressa da 1000 mg.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisi in 3 somministrazioni.

In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico, è necessario interrompere l’assunzione di tale farmaco e iniziare il trattamento con metformina secondo quanto indicato sopra.

Terapia combinata in associazione con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Negli anziani è possibile una riduzione della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente.

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e durante il trattamento almeno una volta all’anno. Nei pazienti a rischio di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzionalità renale il più frequentemente possibile, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Bambini.

Monoterapia o terapia combinata in associazione con insulina.

Metformina-Astrafarm può essere utilizzata nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale è generalmente di 500 mg o 850 mg di metformina una volta al giorno durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Bambini.

Metformina-Astrafarm può essere utilizzata nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia con l'assunzione di 85 g del farmaco. Tuttavia, in tale caso è stato osservato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti può causare acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in regime ospedaliero. La misura più efficace per l'eliminazione del lattato e della metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Reazioni avverse.

Le reazioni indesiderate più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni.

Gli effetti indesiderati, in base alla frequenza di insorgenza, sono classificati nelle seguenti categorie:

molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100 e < 1/10), occasionali (> 1/1000 e < 1/100), rari (> 1/10000 e < 1/1000), molto rari (< 1/10000).

All'interno di ogni classe sistemico-organica, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Disturbi del metabolismo.

Frequenti: riduzione del livello/carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Molto rari: acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Dal sistema nervoso.

Frequenti: alterazione del gusto.

Dal tratto gastrointestinale:

Molto frequenti: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più spesso all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Dal sistema epatobiliare:

Molto rari: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che scompaiono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Dal tessuto cutaneo:

Molto rari: reazioni cutanee, incluse eritema, prurito, orticaria.

Popolazione pediatrica.

In dati pubblicati, post-marketing e in studi clinici controllati condotti su una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni, trattata con metformina per 1 anno, gli effetti indesiderati riportati nei bambini erano simili per natura e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo l'autorizzazione del medicinale è importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema nazionale di notifica.

Durata della conservazione.

Compresse rivestite con film da 500 mg, 850 mg – 5 anni.

Compresse rivestite con film da 1000 mg – 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister di film in polivinilcloruro e foglia d’alluminio stampata e verniciata; 3 o 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ASTRAFARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

08132, Ucraina, Regione di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshyn, città di Vyshneve, viale Kyivska, 6.