Metformina-Astrafarm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA-ASTRAFARM (METFORMIN-ASTRAPHARM)

Composición:

Principio activo: metformina;

Cada tableta contiene clorhidrato de metformina 500 mg, u 850 mg, o 1000 mg;

Sustancias auxiliares: povidona, estearato de magnesio; recubrimiento: hipromelosa 2910, 5 cPs; PEG 6000;
dióxido de titanio.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 500 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película de color blanco;

Tabletas de 850 mg: tabletas de forma ovalada con superficie biconvexa, recubiertas con película de color blanco;

Tabletas de 1000 mg: tabletas de forma ovalada con superficie biconvexa, recubiertas con película de color blanco, con una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Agentes antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulinas. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

La metformina es una biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia. La metformina reduce la hiperglucemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina actúa mediante tres mecanismos:

• La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado; además, facilita la captación y utilización periférica de glucosa, en parte por potenciación de la acción de la insulina.
• La metformina modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción a partir de los alimentos. Otros mecanismos intestinales incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal.
• La metformina puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por el monofosfato de adenosina (AMPK). Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmáx) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmáx). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de tabletas de 500 mg o 800 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de metformina es no lineal. Con las dosis y esquemas de dosificación recomendados, se alcanza una concentración plasmática en estado de equilibrio en 24-48 horas, siendo inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, el nivel máximo de metformina en plasma (Cmáx) no superó los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

La ingestión simultánea de alimentos reduce y ligeramente retrasa la absorción de metformina.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en el área bajo la curva «concentración-tiempo» y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es mínima. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo tiempo. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semieliminación aumenta, lo que conlleva un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal.

Existen datos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a metformina en este grupo comparado con pacientes con función renal normal. Por tanto, se requiere ajuste de dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos.

En un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue análogo al de adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en población pediátrica, la concentración máxima en plasma (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2, cuando no es eficaz la terapia dietética y el régimen de ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso:

• como monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales o combinado con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o terapia combinada con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación alcohólica aguda se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o dietas hipocalóricas, así como en presencia de insuficiencia hepática. Durante el tratamiento con metformino, debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan etanol.

Sustancias de contraste radiológico que contienen yodo.

El tratamiento con metformino debe suspenderse antes o durante la realización del estudio y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación de la función renal y la confirmación de un estado estable de la misma (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución.

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al usarlos en combinación con metformino, es necesario un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, debe ajustarse la dosis del medicamento Metformino-AstraPharm.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así la concentración plasmática del metformino;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 simultáneamente (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. Si fuera necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, ya que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre como consecuencia de un deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce la acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con metformina y buscar atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede desarrollarse coma. Si aparece cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente la metformina y acudir de forma urgente al médico.

La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos de laboratorio diagnósticos: disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas:

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica rápida.

Función renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma regular tras su inicio (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste radiológicos que contienen yodo. La administración intravascular de agentes de contraste que contienen yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Posología y forma de administration» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, raquídea o peridural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y solo si se ha restablecido una función renal normal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. En estudios clínicos controlados de un año de duración no se observó efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con tratamientos más prolongados; por ello, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Según los resultados de estudios clínicos controlados con participación de 15 niños de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del uso de metformina no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta uniforme de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo conocidos por provocar deficiencia de vitamina B12. Si se sospecha deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. El monitoreo periódico de la vitamina B12 puede ser necesario en pacientes con factores de riesgo de deficiencia. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado, y debe administrarse tratamiento suplementario adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las guías clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

La diabetes descontrolada durante el embarazo (gestacional o permanente) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo. La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan altas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) de estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y estudios clínicos, indican ausencia de riesgo aumentado de malformaciones congénitas o toxicidad fetal/recién nacido debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o durante el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina en el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente es necesario, el uso de metformina durante el embarazo y el período periconcepcional puede considerarse como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia.

La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, dado que los datos sobre la seguridad del medicamento son insuficientes, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad.

La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces superiores a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales.

La dosis habitual inicial es de 500 mg u 850 mg de 2 a 3 veces al día, durante o después de las comidas.

A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

En el tratamiento con dosis altas (2000-3000 mg al día), puede sustituirse cada 2 comprimidos de 500 mg por 1 comprimido de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, repartidos en 3 tomas.

En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, debe suspenderse el tratamiento con dicho medicamento y comenzar el tratamiento con metformina según se indica más arriba.

Terapia combinada junto con insulina.

Para lograr un mejor control de la glucemia, la metformina y la insulina pueden utilizarse en forma de terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular.

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, durante el tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal tan frecuentemente como sea posible, por ejemplo, cada 3-6 meses.

Niños .

Monoterapia o terapia combinada junto con insulina.

Metformina-Astrafarm se utiliza en niños a partir de 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de metformina una vez al día, durante o después de las comidas. A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos sobre el sistema digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg al día, en 2-3 tomas.

• Niños.*

Metformina-Astrafarm se utiliza en niños a partir de 10 años y adolescentes.

Sobredosificación.

No se ha observado desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia que requiere tratamiento hospitalario. La medida más eficaz para eliminar lactato y metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

En cada clase orgánica sistémica, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de relevancia clínica.

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución del nivel o déficit de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal:

Muy frecuentes: trastornos del sistema digestivo, tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen presentarse al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de efectos adversos en el tracto gastrointestinal se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Del sistema hepatobiliar:

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del metformino.

De la piel:

Muy raras: reacciones cutáneas que incluyen eritema, picor y urticaria.

Pacientes pediátricos.

En datos publicados, datos poscomercialización y estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformino durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la autorización del medicamento, es importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa. Esto permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

Tabletas recubiertas con película, 500 mg, 850 mg – 5 años.

Tabletas recubiertas con película, 1000 mg – 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 tabletas por blíster en película de polivinilcloruro y lámina de aluminio impresa y barnizada; 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «ASTRAFARM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

08132, Ucrania, región de Kiev, distrito de Kiev-Sviatoshyn, ciudad de Vishnevo, calle Kievskaya, 6.