Metfogama® 500

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE METFOGAMMA® 500 (METFOGAMMA® 500)

Composizione:

Principio attivo: metformina;

Ogni compressa contiene 500 mg di cloridrato di metformina;

Eccipienti: sodio carbossimetilamido, amido di mais, povidone K 30, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, diossido di titanio (E 171), propilenglicole, polietilenglicole 6000, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, biconvesse, praticamente inodori.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma ematico sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

A differenza delle sulfoniluree, non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici in soggetti sani. Riduce nel plasma ematico sia il livello basale di glucosio che il livello di glucosio dopo l'assunzione di cibo.

La metformina agisce attraverso tre meccanismi:

• determina una riduzione della produzione di glucosio nel fegato mediante inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
• migliora l'assorbimento e l'utilizzazione periferica del glucosio nei muscoli aumentando la sensibilità all'insulina;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi.

Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio a livello della membrana (GLUT).

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina determina un effetto positivo sul metabolismo lipidico: riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità e trigliceridi.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la metformina viene quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale; circa il 20-30% viene escreto con le feci. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50-60%.

L'assorbimento della metformina è ridotto e rallentato quando il farmaco viene assunto contemporaneamente ai pasti.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto alla concentrazione massima nel plasma ematico e viene raggiunta approssimativamente nello stesso tempo. I globuli rossi rappresentano una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta in forma invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale di una dose, il tempo di dimezzamento è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina e pertanto il tempo di dimezzamento aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Diabete mellito di tipo II (non dipendente dall'insulina) in caso di inefficacia della terapia dietetica, specialmente nei pazienti con sovrappeso;

• come monoterapia o terapia combinata insieme ad altri ipoglicemizzanti orali, oppure in associazione con insulina per il trattamento degli adulti;
• come monoterapia o terapia combinata con insulina per il trattamento dei bambini a partire dai 10 anni di età.

Riduzione delle complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo II e sovrappeso, che hanno assunto metformina come farmaco di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute che comportano il rischio di alterazione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi malattie infettive, shock;
• utilizzo durante esami radioisotopici o radiologici con somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio;
• malattie acute e croniche che possono portare allo sviluppo di ipossia: insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico acuto o recente, shock;
• interventi chirurgici seri;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate.

L'assunzione di alcol aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica in caso di intossicazione alcolica acuta, specialmente in caso di digiuno, denutrizione o dieta ipocalorica, nonché in presenza di insufficienza epatica. Durante il trattamento con il medicinale si deve evitare l'assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.

Mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio. Nei pazienti deve essere interrotto il trattamento con metformina prima o durante l'esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'esame, solo dopo una nuova valutazione e la conferma di uno stato stabile della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Particolari avvertenze per l'uso»).

Combinazioni da utilizzare con cautela. Alcuni medicinali, ad esempio i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono avere un effetto negativo sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o nel loro utilizzo in combinazione con metformina, è necessario effettuare un rigoroso controllo della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia combinata, è necessario correggere la dose di Metfogama® 500.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

Il metformino è substrato sia dei trasportatori OCT1 che OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia del metformino;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia del metformino;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono ridurre l'escrezione renale del metformino, aumentando conseguentemente la concentrazione plasmatica di metformino;

• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influenzare l'efficacia e l'escrezione renale del metformino.

Pertanto, si raccomanda di prestare particolare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformino possono aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influenzare l'efficacia del metformino.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido deterioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. Un rapido peggioramento della funzionalità renale determina l’accumulo di metformina, aumentando il rischio di sviluppare acidosi lattica.

L’acidosi lattica si caratterizza per crampi muscolari, dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di sospetto di acidos lattica, è necessario interrompere immediatamente l’assunzione del medicinale e ricoverare urgentemente il paziente.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito intensi, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di interrompere temporaneamente l’assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare terapie con farmaci che possono causare un rapido deterioramento della funzionalità renale (ad esempio, farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e consultare urgentemente un medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale. La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min ed è necessario interromperlo temporaneamente in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio. L’infusione endovenosa di sostanze di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia indotta dal mezzo di contrasto, portando all’accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. L’assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Interventi chirurgici. È necessario interrompere l’assunzione di metformina durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale e non riprenderla prima di 48 ore dopo l’intervento o il ripristino dell’alimentazione orale, solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina, deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull’effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della pubertà.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I risultati di studi clinici controllati su 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni hanno dimostrato che l’efficacia e la sicurezza dell’uso di metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelli osservati nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un regolare apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando la metformina viene assunta contemporaneamente all’insulina o ad altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza. Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. I dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza sono limitati e non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. In caso di programmazione della gravidanza o in caso di gravidanza già in corso, per il trattamento del diabete si raccomanda l’uso di insulina invece della metformina, al fine di mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità, riducendo così il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento al seno. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell’uso del medicinale sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata giornaliera per l’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La monoterapia con metformina non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, poiché il medicinale non provoca ipoglicemia. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di metformina in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e dosaggio.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

La dose iniziale abituale per gli adulti è di 500 o 850 mg (Metfogama® 500 o Metfogama® 850) 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti, deglutendo interi con una quantità sufficiente di liquido (un bicchiere d'acqua). Dopo 10-15 giorni di trattamento, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose riduce gli effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima giornaliera è di 3000 mg, suddivisa in 3 somministrazioni.

Nel trattamento con dosi elevate, si raccomanda l'uso del metformina in compresse da 1000 mg.

Nel caso di passaggio al trattamento con Metfogama®, è necessario interrompere l'assunzione di altri farmaci antidiabetici.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di metformina 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani, è possibile un deterioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno una volta all'anno dopo l'inizio della terapia. Nei pazienti a rischio elevato di peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzionalità renale il più spesso possibile, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Fanciulli a partire dai 10 anni.

Terapia monointerapia e combinata con insulina:

• dose iniziale: 1 compressa contenente 500 mg o 850 mg di metformina, 1 volta al giorno durante o dopo i pasti;
• dopo 10–15 giorni la dose deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose può ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2 g di cloridrato di metformina al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni.

Fanciulli. Può essere utilizzato nei bambini a partire dai 10 anni.

Sovradosaggio. Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia dopo somministrazione di metformina in dosi pari a 85 g. In caso di sovradosaggio di metformina è possibile lo sviluppo di acidosi lattica con esiti letali. L’accumulo del farmaco dovuto a compromissione della funzionalità renale può rappresentare una causa di acidosi lattica. I sintomi iniziali dell’acidosi lattica comprendono nausea, vomito, diarrea, aumento della temperatura corporea, dolore addominale e muscolare; successivamente possono manifestarsi tachipnea, capogiri, offuscamento della coscienza e insorgenza di coma. In caso di comparsa di segni di acidosi lattica, il trattamento con il farmaco deve essere immediatamente interrotto, il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale e la diagnosi deve essere confermata mediante la determinazione della concentrazione di lattato. L’emodialisi rappresenta la misura più efficace per l’eliminazione del lattato e della metformina dall’organismo. È inoltre necessario attuare un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e l'assunzione della dose giornaliera del medicinale in 2-3 somministrazioni.

Apparato gastrointestinale: nausea, perdita di appetito, gusto metallico in bocca, diarrea, vomito, dolore addominale, meteorismo. Queste reazioni di solito non richiedono l'interruzione del trattamento e i sintomi scompaiono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e l'assunzione del medicinale 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Sistema epatobiliare: alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o epatiti, che scompaiono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo: reazioni allergiche, eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Sistema endocrino: ipoglicemia (soprattutto con l'uso a dosi elevate).

Disturbi del metabolismo: acidosi lattica (richiede l'interruzione del trattamento). Con l'uso prolungato del medicinale può verificarsi una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12, accompagnata da una diminuzione del suo livello nel siero ematico. Tale fenomeno si osserva quando si somministra metformina a pazienti con anemia megaloblastica.

Apparato emopoietico: anemia megaloblastica.

Altri: alterazioni del gusto.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a +25 ºC, nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 12 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. DragenoPharm Apotheker Pueschl GmbH, Germania / DragenoPharm Apotheker Pueschl GmbH, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Goellstrasse 1, 84529 Tittmoning, Germania / Goellstrasse 1, 84529 Tittmoning, Germany.