Metaphin® IC

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METAPHIN® IC

Composizione:

Principio attivo: methadone;

1 compressa contiene cloridrato di metadone 5 mg, 10 mg oppure 25 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco, forma cilindrica piatta con smusso; sul lato di una superficie della compressa è riportato il marchio commerciale dell'azienda; sulle compresse da 10 mg e 25 mg è presente un solco per la divisione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Sostanze che agiscono sul sistema nervoso. Sostanze utilizzate nei disturbi da dipendenza. Sostanze utilizzate nella dipendenza da oppioidi.

Codice ATC N07B C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Metadone – analgesico oppioide sintetico, il cui effetto è in gran parte simile a quello della morfina. Il metadone agisce principalmente sul sistema nervoso centrale (SNC) e sugli organi contenenti muscolatura liscia. Il metadone ha un'azione analgesica e sedativa, nonché un effetto disintossicante o di mantenimento nell'opiodipendenza. Il metadone provoca una sindrome da astinenza qualitativamente simile a quella indotta dalla morfina, ma con sviluppo più lento e sintomi meno intensi rispetto all'assunzione di morfina. Gli effetti del metadone sono sostanzialmente gli stessi degli altri oppioidi.

I segni di analgesia compaiono entro 30-60 minuti dall'assunzione. Il metadone è un medicinale ad azione molto prolungata (36-48 ore).

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, il metadone viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità dell'80-95%. È rilevabile nel plasma già entro 30 minuti dall'assunzione. La concentrazione massima viene raggiunta dopo 4 ore. L'emivita di eliminazione è di 24-36 ore (le oscillazioni individuali possono variare da 10 a 80 ore), il che consente l'assunzione del medicinale una volta al giorno. A causa della marcata variabilità individuale del tempo di emivita, la concentrazione di equilibrio del metadone può essere raggiunta dopo 2-9 giorni. Il metadone viene biotrasformato nel fegato con il coinvolgimento del CYP3A4 ed eliminato dall'organismo sotto forma di metaboliti con le urine e le feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altri farmaci simili alla morfina), nonché per la terapia di mantenimento dei pazienti con tossicodipendenza da oppiacei.

Sindrome dolorosa da moderata a grave, non controllabile con analgesici non narcotici (per compresse da 5 mg, 10 mg).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cloridrato di metadone o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Depressione respiratoria.

Malattie ostruttive delle vie respiratorie.

Fase acuta di asma bronchiale.

Accumulo ematico di eccessiva anidride carbonica.

Diarrea associata a colite pseudomembranosa indotta da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline.

Diarrea causata da avvelenamento.

Ostruzione intestinale paralitica (inclusa l'ipotonia gastrointestinale indotta da farmaci).

Aumento della pressione intracranica, traumi cranici.

Feocromocitoma.

Assunzione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e periodo di almeno 2 settimane successivo all'interruzione del loro trattamento.

Dipendenza da farmaci non oppioidi.

Pazienti dipendenti da sostanze narcotiche "leggere" (codeina, petidina e analoghi agonisti dei recettori oppioidi).

Uso durante il parto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Induttori del citocromo P450 3A4. L'uso di rifampicina in pazienti stabilizzati con terapia di mantenimento a base di metadone determina una significativa riduzione dei livelli ematici di metadone con comparsa di sintomi da astinenza.

L'uso di fenitoina (250 mg due volte al giorno nel primo giorno, poi 300 mg una volta al giorno per 3-4 giorni) in pazienti sottoposti a terapia con metadone determina una riduzione della concentrazione di metadone e lo sviluppo di sindrome da astinenza. Tali effetti scompaiono dopo l'interruzione della fenitoina. I parametri farmacocinetici del metadone dopo l'interruzione della fenitoina tornano praticamente completamente ai livelli iniziali.

La somministrazione di metadone insieme ad altri induttori del CYP3A4 (iperico, fenobarbital, carbamazepina) può causare l'insorgenza di sintomi da astinenza.

Farmaci antiretrovirali (nevirapina, efavirenz, nelfinavir, ritonavir, abacavir) possono ridurre la concentrazione plasmatica di metadone accelerandone il metabolismo epatico. Sono stati riportati casi di sindrome da astinenza in pazienti che assumevano terapia combinata con metadone e alcuni farmaci antiretrovirali (tra cui nevirapina, efavirenz). I pazienti in terapia di mantenimento con metadone e contemporaneamente sottoposti a terapia antiretrovirale devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi da astinenza; se necessario, la dose di metadone deve essere adeguata. L'uso concomitante di ritonavir e ritonavir/lopinavir con metadone determina una riduzione della concentrazione plasmatica di metadone. Tuttavia, la sindrome da astinenza non si osserva sempre. L'uso combinato di questi farmaci con metadone richiede cautela.

L'uso di metadone determina un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della zidovudina, che può causare effetti tossici. L'uso di metadone determina una riduzione dell'AUC della didanosina e della stavudina. Per la didanosina, questo effetto è più marcato. La distribuzione del metadone non risulta significativamente alterata.

Inibitori della proteasi. L'uso concomitante di metadone con ageneravir (amprenavir) determina una riduzione del 25% e del 13% rispettivamente della concentrazione massima plasmatica e dell'AUC del R-metadone. Quando si somministrano metadone e ageneravir (amprenavir) contemporaneamente, è necessario un monitoraggio attento dei pazienti per evitare una riduzione della dose effettiva di metadone, specialmente se si somministra anche ritonavir. L'uso concomitante di metadone e ageneravir (amprenavir) determina una riduzione dell'AUC, della concentrazione massima e della concentrazione minima di ageneravir (amprenavir) rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

Quando viraferp (nelfinavir) viene assunto contemporaneamente al metadone, si osservano variazioni dei livelli plasmatici di metadone. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di metadone.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. L'uso concomitante di metadone con rescriptor (delavirdina) potrebbe richiedere una riduzione della dose di metadone.

Inibitori del citocromo P450 3A4. L'uso concomitante di metadone con farmaci che inibiscono il CYP3A4 (farmaci anti-HIV, antibiotici macrolidi, cimetidina e antifungini azolici) riduce il clearance del metadone (poiché il metadone viene biotrasformato nel fegato con il coinvolgimento del citocromo P450 3A4). Di conseguenza, si osserva un potenziamento o un prolungamento dei suoi effetti. Quando si prescrivono antifungini azolici (incluso il ketoconazolo) e antibiotici macrolidi (inclusa l'eritromicina), potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di metadone. L'uso concomitante di alcuni inibitori selettivi del reuptake della serotonina (sertralina, fluvoxamina) con metadone può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di metadone e all'insorgenza di effetti tossici.

L'assunzione ripetuta per via orale di voriconazolo determina un aumento della concentrazione massima plasmatica e dell'AUC dell'enantiomero farmacologicamente attivo del metadone (R-metadone) in pazienti che ricevono dosi di mantenimento di metadone (30-100 mg una volta al giorno). L'aumento della concentrazione plasmatica di metadone può causare lo sviluppo di effetti tossici legati all'allungamento dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metadone.

Succhi di pompelmo. Esistono diverse segnalazioni di aumento dei livelli plasmatici di metadone dovuto al rallentamento del suo metabolismo.

Farmaci antibatterici

Rifampicina. L'uso concomitante con rifampicina può determinare una riduzione dei livelli plasmatici di metadone e un aumento della sua escrezione urinaria. Di conseguenza, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Ciprofloxacina. L'uso concomitante di metadone e ciprofloxacina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di metadone a causa dell'inibizione del CYP1A2 e del CYP3A4, mentre i livelli plasmatici di ciprofloxacina possono diminuire. L'uso concomitante può causare sedazione, confusione mentale e depressione respiratoria.

Eritromicina. L'uso concomitante con eritromicina potrebbe teoricamente causare un aumento dei livelli plasmatici di metadone rallentandone il metabolismo.

Fluconazolo e ketoconazolo. Possono aumentare i livelli plasmatici di metadone rallentandone il metabolismo.

Farmaci antiepilettici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e primidone) inducono il metabolismo del metadone, il che può essere associato al rischio di sviluppare sindrome da astinenza. Si deve considerare la necessità di aggiustare la dose di metadone.

Gabapentinoidi. L'uso concomitante di oppioidi e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e esito fatale.

Farmaci che acidificano o alcalinizzano l'urina possono influenzare il clearance del metadone, che aumenta con pH urinario acido e diminuisce con pH alcalino.

Antagonisti H2 dell'istamina come la cimetidina possono ridurre il grado di legame del metadone alle proteine plasmatiche, potenziando così l'effetto dell'opioide.

Inibitori della MAO. L'uso concomitante con inibitori della MAO è controindicato a causa della possibile prolungata e potenziata azione depressiva del metadone sulla funzione respiratoria. L'uso di inibitori della MAO deve essere interrotto almeno 14 giorni prima dell'inizio della terapia sostitutiva, altrimenti potrebbe verificarsi un'azione depressiva o eccitatoria a livello del SNC, della respirazione e della circolazione potenzialmente letale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Interazioni con altri farmaci che deprimono l'attività del SNC. A causa del possibile sviluppo di depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma, il metadone deve essere usato con cautela nei pazienti ai quali vengono contemporaneamente somministrati antidepressivi triciclici, altri analgesici narcotici, anestetici, fenotiazine e alcuni altri tranquillanti maggiori, farmaci sedativi, ipnotici (inclusi benzodiazepine, cloralidrato e clormetiazolo), e altri farmaci che deprimono l'attività del SNC. Ansiolitici, barbiturici possono potenziare l'effetto depressivo generale del metadone quando somministrati contemporaneamente. Gli antipsicotici possono potenziare gli effetti sedativi e l'azione ipotensiva del metadone.

Il metadone può aumentare il livello di desipramina di due volte.

È stato riportato che antidepressivi come fluvoxamina e fluoxetina possono aumentare il livello di metadone nel siero.

Altri farmaci serotoninergici.

Il metadone è un debole inibitore del reuptake della serotonina. Esiste un rischio aumentato di sviluppare il sindrome serotoninergico quando il metadone viene assunto contemporaneamente a petidina, inibitori della MAO e altri farmaci serotoninergici (con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, farmaci antiemetici serotoninergici, farmaci antimigrenosi serotoninergici e altri). I sintomi del sindrome serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o disturbi gastrointestinali.

L'alcol può potenziare l'effetto sedativo e ipotensivo del metadone e la sua azione depressiva sulla funzione respiratoria.

Farmaci antistaminici con proprietà sedative (incluso ciclizina). Possibili effetti psicotropi additivi; effetti antimuscarinici con dosi elevate.

Agonisti degli oppioidi. Effetto depressivo additivo sul SNC, sulla respirazione e sulla circolazione.

Antagonisti degli oppioidi, agonisti/antagonisti misti, agonisti parziali. I pazienti tossicodipendenti da eroina o pazienti in terapia di mantenimento con metadone possono manifestare sintomi da astinenza assumendo antagonisti degli oppioidi o farmaci appartenenti agli agonisti/antagonisti misti. L'intervallo tra l'assunzione di buprenorfina e metadone deve essere di almeno 20 ore. Naloxone e naltrexone antagonizzano l'effetto analgesico del metadone e la sua azione depressiva sul SNC e sulla funzione respiratoria e possono provocare un rapido sviluppo della sindrome da astinenza (vedi sezione «Sovradosaggio»). Buprenorfina e pentazocina possono anch'esse causare lo sviluppo della sindrome da astinenza.

Cannabidiolo. L'uso concomitante di cannabidiolo può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di metadone.

Farmaci antiaritmici. Il metadone rallenta l'assorbimento della mexiletina.

Farmaci potenzialmente aritmogeni. L'uso concomitante di metadone con farmaci che influenzano la conduzione cardiaca o con farmaci che possono alterare l'equilibrio elettrolitico comporta un rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Si deve prestare particolare cautela nell'uso combinato di metadone con farmaci che possono allungare l'intervallo QT. Tali farmaci possono includere antiaritmici delle classi I e III, alcuni neurolettici, antidepressivi triciclici e bloccanti dei canali del calcio. L'uso concomitante di metadone con farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico può favorire l'allungamento dell'intervallo QT (ipomagnesiemia, ipokaliemia). Tra questi farmaci vi sono diuretici, lassativi e, raramente, mineralcorticoidi.

Farmaci antipertensivi, in particolare clonidina, prazosina, reserpina e urapidil, possono potenziare l'effetto del metadone.

Blocanti α-adrenergici a azione centrale. L'uso concomitante di metadone con blocanti α-adrenergici a azione centrale (lofexidina, clonidina) comporta un rischio aumentato di ipotensione arteriosa, effetti cognitivi e alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG), inclusi allungamento degli intervalli PR e QT.

Farmaci che accelerano lo svuotamento gastrico. Domperidone e metoclopramide possono aumentare la velocità di assorbimento del metadone, ma non il grado di assorbimento, antagonizzando il ritardo dello svuotamento gastrico indotto dagli oppioidi. Al contrario, il metadone può antagonizzare l'effetto di domperidone/metoclopramide sull'attività gastrointestinale.

Altri farmaci. A causa della ridotta motilità gastrointestinale, il metadone può influenzare l'assorbimento di altri farmaci.

Test di gravidanza. Il metadone può influenzare i risultati dell'analisi urinaria per la rilevazione dei marcatori di gravidanza.

Caratteristiche particolari di impiego.

Metaphin® IC è destinato esclusivamente all'uso orale. Il medicinale non deve essere utilizzato per iniezioni.

La metadone può causare sonnolenza e soppressione della coscienza, anche se dopo somministrazioni ripetute può svilupparsi tolleranza a questi effetti.

L'interruzione improvvisa del trattamento con metadone può provocare una sindrome da astinenza qualitativamente simile a quella provocata dalla morfina, ma con sintomi che si sviluppano più lentamente e sono meno intensi rispetto all'assunzione di morfina.

Se dopo l'interruzione del medicinale è necessario riprenderne l'assunzione, la dose iniziale deve essere bassa e l'aumento della dose deve avvenire gradualmente per evitare gravi effetti tossici e depressione respiratoria.

Il passaggio brusco da altri oppioidi alla metadone comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto, il passaggio alla metadone deve essere effettuato con cautela.

Intolleranza crociata incompleta tra metadone e altri oppioidi. Nei pazienti tolleranti ad altri oppioidi può verificarsi una tolleranza parziale alla metadone, specialmente nei soggetti sensibili ad altri agonisti dei recettori oppioidi di tipo μ. In caso di tale tolleranza, è difficile determinare la dose di metadone. Sono noti casi letali dopo il passaggio alla metadone a seguito di un uso prolungato di altri agonisti oppioidi.

Un'elevata tolleranza agli oppioidi non esclude il rischio di effetti tossici con l'uso di metadone.

Interazione con alcol e sostanze stupefacenti. La metadone deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti con dipendenza da alcol. La metadone ha un effetto additivo quando assunta insieme ad alcol, ad altri stupefacenti oppioidi e ad altre sostanze che deprimono il SNC. Sono noti casi letali in soggetti che abusano di benzodiazepine e assumono metadone.

Disturbi d'ansia. Poiché Metaphin® IC, somministrato a soggetti tolleranti in dosi di mantenimento regolari, non è un tranquillante, nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento possono manifestarsi disturbi d'ansia con sintomatologia tipica in risposta a problemi di vita e stress. Il medico non deve confondere questi sintomi con quelli da astinenza e non deve tentare di trattare tali condizioni aumentando la dose di metadone. L'effetto della metadone nella terapia di mantenimento è limitato al controllo dei sintomi oppioidi e non comprende l'eliminazione degli stati ansiosi.

Traumi cranici e aumento della pressione intracranica. Nei traumi cranici, la depressione respiratoria e l'aumento della pressione del liquido cerebrospinale indotti dalla metadone possono manifestarsi in modo molto più intenso (vedi sezione «Controindicazioni»). Lo stesso pericolo sussiste anche in caso di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già presente in precedenza nei pazienti. Gli effetti collaterali degli oppioidi possono mascherare lo stato clinico reale dei pazienti con traumi cranici.

Asma bronchiale e altri disturbi respiratori. A causa dell'accumulo lento della metadone nei tessuti, la depressione respiratoria può non manifestarsi pienamente entro 1-2 settimane e può peggiorare l'andamento dell'asma bronchiale inducendo il rilascio di istamina. Il principale rischio nell'uso della metadone è la possibile depressione respiratoria. Questo problema è particolarmente rilevante nei pazienti anziani, nei soggetti debilitati e in caso di ipossia o ipercapnia (vedi sezione «Controindicazioni»), in cui anche dosi terapeutiche moderate di metadone possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare. Pertanto, la metadone deve essere prescritta con particolare cautela in condizioni associate a ipossia o ridotta riserva respiratoria, come nell'asma bronchiale (vedi sezione «Controindicazioni»), grave obesità, mixedema, cifoscoliosi, sindrome da apnea nel sonno (vedi Disturbi respiratori legati al sonno), depressione del SNC (vedi sezione «Controindicazioni»). In questi pazienti, anche dosi terapeutiche normali di metadone possono causare depressione del centro respiratorio con contemporaneo aumento della resistenza delle vie aeree, portando a arresto respiratorio. In tali casi si raccomanda l'uso di analgesici non oppioidi; se questi non sono sufficientemente efficaci, l'uso della metadone è possibile solo con un adeguato monitoraggio del paziente.

Disturbi respiratori legati al sonno. Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale nel sonno e l'ipossiemia durante il sonno. Il rischio di sviluppare apnea centrale nel sonno è dose-dipendente. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose totale di oppioidi nei pazienti con forma centrale di apnea nel sonno.

Effetto ipotensivo. L'uso della metadone può causare una marcata ipotensione arteriosa in soggetti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa a causa di ridotto volume ematico o in caso di somministrazione concomitante di fenotiazine o di alcuni anestetici.

Uso in condizioni ambulatoriali. L'uso della metadone può compromettere la capacità mentale e fisica di lavorare con fonti di pericolo elevato (guida di autoveicoli, lavoro con macchinari). La metadone, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto. In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o in altre situazioni di dolore acuto, le dosi di mantenimento di metadone somministrate a pazienti in terapia sostitutiva non garantiranno un'analgesia efficace. In tali casi è necessario prescrivere analgesici, inclusi oppioidi, indicati per il trattamento di sintomi dolorosi analoghi in altri pazienti. Poiché la metadone induce tolleranza agli oppioidi, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di questi medicinali.

Rischio di recidiva nei tossicodipendenti in terapia di mantenimento con metadone. L'interruzione improvvisa dell'uso di oppioidi può causare lo sviluppo di una sindrome da astinenza. In tale situazione, esiste il rischio che il paziente ritorni all'uso illegale di sostanze stupefacenti, cosa da tenere in considerazione nella valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi correlati all'uso di oppioidi (abuso e dipendenza). La metadone è un analgesico oppioide con elevato potenziale di dipendenza. A causa del lungo emivita, la metadone può accumularsi nei tessuti. Una dose singola che allevia i sintomi, se assunta ripetutamente ogni giorno, può portare a un accumulo con possibile esito letale. Come con altri oppioidi, con l'assunzione ripetuta di metadone può svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e/o psicologica. L'assunzione ripetuta del medicinale Metaphin® IC per il dolore può portare a disturbi correlati all'uso di oppioidi (DCO). L'aumento della dose di oppioidi e la maggiore durata del loro uso possono aumentare il rischio di sviluppare DCO. Prima e durante il trattamento con Metaphin® IC, si deve discutere con il paziente gli obiettivi della terapia e il piano di sospensione del trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»), informando il paziente sui rischi e sui segni di DCO. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali segni. L'abuso o l'uso improprio intenzionale del medicinale Metaphin® IC può portare a sovradosaggio e/o esito letale. Il rischio di sviluppare DCO è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli e sorelle) di disturbi correlati all'uso di sostanze psicoattive (inclusi disturbi correlati all'uso di alcol), nei pazienti fumatori e in quelli con altri disturbi psichici in anamnesi (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio per rilevare segni di comportamento da tossicodipendente (ad es. richiesta anticipata di ricetta medica). Ciò include la revisione del trattamento concomitante con oppioidi e medicinali psicoattivi (ad es. benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DCO devono essere indirizzati a una consulenza con uno specialista in tossicodipendenze.

La tolleranza si manifesta con la necessità di dosi crescenti di oppioidi per mantenere un certo effetto, ad esempio analgesico. La dipendenza fisica si manifesta con una sindrome da astinenza dopo l'interruzione improvvisa degli oppioidi o dopo l'uso dei loro antagonisti. Sia tolleranza che dipendenza fisica sono possibili con un trattamento prolungato con medicinali oppioidi.

L'interruzione improvvisa della terapia con metadone in pazienti fisicamente dipendenti può causare una sindrome da astinenza. La sindrome da astinenza è caratterizzata da: ansia, lacrimazione eccessiva, rinorrea, sudorazione aumentata, sensazione di freddo, sbadigli, mialgie, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, insonnia, dolore alla schiena, dolore alle articolazioni, debolezza, anoressia, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e della frequenza respiratoria. Pertanto, l'interruzione improvvisa della metadone dopo un uso prolungato non è raccomandata.

Caratteristiche particolari di impiego nei pazienti di categorie specifiche. La metadone deve essere prescritta principalmente ai pazienti in cui il beneficio dell'analgesia oppioide supera i rischi noti legati al suo uso (disturbi della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazione dello stato psichico, ipotensione posturale).

La metadone deve essere somministrata con cautela e in bassa dose iniziale ai pazienti debilitati, anziani, con gravi alterazioni della funzionalità epatica o renale, ipotiroidismo, iperplasia prostatica, stenosi uretrale o insufficienza surrenalica. Esiste un rischio aumentato di sviluppare endocrinopatie, compresi ipoadrenalismo e ipogonadismo, specialmente con l'uso prolungato della metadone. La metadone deve essere usata con cautela nei pazienti con ipotensione arteriosa, malattie infiammatorie o ostruttive dell'intestino (vedi sezione «Controindicazioni»), miastenia grave e in pazienti in stato di shock. La metadone deve essere usata con particolare cautela nei pazienti con sindrome convulsiva.

Nei pazienti con malattie concomitanti, le dosi ripetute di metadone devono essere somministrate con particolare cautela. Si deve inoltre considerare che l'uso della metadone può causare depressione respiratoria.

Uso nei pazienti anziani. Generalmente, la dose di metadone deve essere attentamente titolata, iniziando con dosi relativamente basse, considerando che molti pazienti anziani presentano alterazioni della funzione epatica, renale e cardiovascolare. Nei pazienti anziani, le dosi ripetute di metadone devono essere somministrate con particolare cautela.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. La metadone deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione renale. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso della metadone in pazienti con insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. La metadone deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. I dati sull'uso della metadone in questo gruppo di pazienti sono insufficienti. Tuttavia, si deve considerare che la metadone è metabolizzata nel fegato, quindi in caso di alterazioni della funzione epatica esiste il rischio di accumulo della metadone nei tessuti.

La metadone deve essere usata con cautela nei pazienti con gravi lesioni epatiche, poiché può accelerare l'insorgenza di encefalopatia portosistemica in questi pazienti.

La metadone, come altri oppioidi, può causare stitichezza marcata, particolarmente pericolosa nei pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica; pertanto, durante la terapia con metadone si devono adottare misure per prevenire lo sviluppo di stitichezza in questi pazienti.

Uso nei pazienti con insufficienza surrenalica. Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede monitoraggio dello stato del paziente e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. L'uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. I sintomi includono riduzione del desiderio sessuale, impotenza o amenorrea.

Effetto sulla conduzione cardiaca. La metadone è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l'intervallo QT. Sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT e di torsione di punta durante il trattamento con metadone, specialmente a dosi elevate (> 100 mg/giorno). Sono stati osservati casi di aritmie gravi (fibrillazione e flutter ventricolare) con l'uso della metadone. Tali complicazioni si verificano più spesso con dosi giornaliere elevate di metadone (> 200 mg/giorno). Nella maggior parte dei casi, tali complicazioni si sono verificate con l'uso ripetuto di alte dosi giornaliere di metadone per il dolore, anche se sono stati riportati casi durante terapia di mantenimento in soggetti dipendenti da oppioidi.

La metadone deve essere usata con cautela nei pazienti con rischio di prolungamento dell'intervallo QT, cioè pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione cardiaca, malattia cardiaca in evoluzione, cardiopatia ischemica, malattie epatiche, squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia), morte cardiaca improvvisa in famiglia, o con uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT, medicinali che possono causare squilibri elettrolitici o inibitori del citocromo P450 CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»). L'uso della metadone in pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione o con rischio di aritmia è possibile solo con un attento monitoraggio. Nei pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QT, si deve effettuare un elettrocardiogramma prima dell'inizio del trattamento con metadone e successivamente monitorare l'ECG durante la stabilizzazione della dose. Nei pazienti senza fattori di rischio noti per prolungamento dell'intervallo QT, si deve effettuare un monitoraggio ECG prima di aumentare la dose di metadone oltre i 100 mg/giorno e una settimana dopo l'aumento della dose.

In alcuni casi, il prolungamento dell'intervallo QT con metadone è stato osservato anche in pazienti senza anamnesi di disturbi cardiaci, specialmente con dosi elevate di metadone. In caso di prolungamento dell'intervallo QT durante il trattamento con metadone, si deve tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando i medicinali concomitanti che possono influenzare l'attività cardiaca, quelli che possono alterare l'equilibrio elettrolitico e quelli che possono inibire il metabolismo della metadone.

Nella prescrizione della metadone per il dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmia cardiaca. Tale rischio deve essere confrontato con i possibili benefici del trattamento del dolore e si devono considerare alternative terapeutiche disponibili. L'uso della metadone per analgesia in dolore acuto o cronico deve essere iniziato solo quando il potenziale beneficio analgesico o palliativo supera il rischio di complicazioni potenzialmente letali legate all'uso di alte dosi di metadone.

Nell'uso della metadone è necessario un approccio individuale nella valutazione del beneficio potenziale rispetto al rischio potenziale, considerando sia l'anamnesi che i dati clinici del paziente. In presenza di fattori di rischio, è necessario un attento monitoraggio dello stato cardiovascolare, compreso il controllo della durata dell'intervallo QT e l'insorgenza di aritmie.

Ipopoglicemia. Sono stati riportati casi di ipoglicemia in caso di sovradosaggio di metadone o aumento della sua dose. Si raccomanda di controllare regolarmente il livello di zucchero nel sangue durante l'aumento della dose di metadone (vedi sezioni «Sovradosaggio», «Reazioni avverse»).

La metadone deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che deprimono il SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

A causa del contenuto di lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La metadone penetra nella saliva, nel latte materno, nel liquido amniotico e nel plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza

Non sono disponibili dati che dimostrino la sicurezza dell'uso della metadone nelle donne in gravidanza. Prima di prescrivere metadone a donne in gravidanza, è necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio a causa del rischio aumentato di morte perinatale e della possibile comparsa di effetti indesiderati nel neonato, inclusa depressione respiratoria, basso peso alla nascita e sindrome da astinenza neonatale. Tuttavia, è noto che l'uso della metadone non causa malformazioni congenite nei bambini di madri che hanno assunto metadone durante la gravidanza.

Nelle donne in gravidanza, le concentrazioni plasmatiche di metadone sono significativamente più basse e il suo clearance è aumentato rispetto allo stato post-parto; pertanto, l'uso della metadone durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza in alcune pazienti. In caso di comparsa di sintomi da astinenza, potrebbe essere necessario aumentare la dose, ridurre l'intervallo tra le somministrazioni o suddividere la dose in più assunzioni.

Quando si prescrive metadone a una donna in gravidanza, è necessario informarla sui possibili effetti dell'uso di metadone sia per sé che per il bambino. L'uso della metadone in gravidanza deve avvenire sotto stretto controllo medico.

Sono stati riportati disturbi degli organi visivi, in particolare riduzione dell'acuità visiva, strabismo e nistagmo, nei neonati esposti alla metadone in utero. Non è stato stabilito un rapporto causale diretto tra l'uso di metadone e l'insorgenza di disturbi visivi, poiché fattori come l'assunzione di altri medicinali durante la gravidanza (benzodiazepine, ecc.), l'uso di alcol e l'uso di farmaci per il trattamento della sindrome da astinenza neonatale (incluso il fenobarbital) possono influenzare lo sviluppo di queste reazioni avverse.

Neonati di madri che hanno assunto oppioidi nelle 4 settimane precedenti il parto possono essere potenzialmente dipendenti dagli oppioidi. Pertanto, è necessario monitorare attentamente questi bambini almeno per 2 settimane per rilevare eventuali sintomi da astinenza (irritabilità, convulsioni, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita

Come con altri oppioidi, l'assunzione di metadone poco prima del parto può causare depressione respiratoria nel neonato, specialmente con dosi elevate; pertanto, Metaphin® IC non è raccomandato per analgesia in ostetricia. L'uso della metadone durante il parto comporta il rischio di gastroparesi e polmonite da aspirazione nella madre e di distress fetale. L'uso della metadone durante il parto è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

I medicinali narcotici con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per il sollievo del dolore durante il parto in pazienti che hanno usato metadone a lungo termine, poiché il loro uso può provocare una sindrome da astinenza acuta.

Allattamento

La metadone penetra nel latte materno in basse concentrazioni. La decisione di raccomandare l'allattamento al seno deve essere presa sulla base della valutazione del medico specialista, considerando se la donna riceve dosi di mantenimento di metadone e se continua a usare sostanze vietate. Se l'allattamento al seno è raccomandato, la dose di metadone somministrata deve essere la più bassa possibile. Il medico deve informare la donna che allatta della necessità di osservare il neonato per segni di sedazione e difficoltà respiratorie e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali condizioni. La metadone penetra nel latte materno in concentrazioni insufficienti a sopprimere completamente i sintomi di astinenza nei neonati allattati al seno, ma tali concentrazioni possono ridurre la gravità della sindrome da astinenza neonatale. Se è necessario interrompere l'allattamento al seno, il distacco del neonato deve avvenire gradualmente, poiché un'interruzione brusca può aggravare i sintomi di astinenza nel bambino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La metadone può avere un effetto marcato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari, poiché può causare sonnolenza e ridurre la concentrazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

I pazienti che assumono metadone devono essere attentamente monitorati dal medico e ricevere un adeguato supporto psicologico e sociale.

Disintossicazione

La disintossicazione con metadone deve essere effettuata con una riduzione graduale della dose entro un periodo non superiore a 180 giorni.

Quando il metadone viene utilizzato per controllare i sintomi marcati del sindrome da astinenza, le modalità di somministrazione raccomandate possono variare in base allo stato clinico del paziente. Per alleviare i sintomi da astinenza, una dose singola compresa tra 20 e 30 mg di metadone è generalmente sufficiente. La dose iniziale non deve superare i 30 mg. Se nello stesso giorno è necessario un aggiustamento della dose, al paziente si deve consigliare di attendere 2-4 ore prima di un ulteriore incremento, in modo da raggiungere il picco di concentrazione del farmaco. Se i sintomi da astinenza non vengono controllati o ricompaiono, si può assumere un’ulteriore dose di 5-10 mg di metadone.

La dose totale giornaliera di metadone nel primo giorno di trattamento di solito non supera i 40 mg. L’aggiustamento della dose durante la prima settimana di trattamento deve essere effettuato in base al controllo dei sintomi da astinenza al picco di attività del farmaco (cioè 2-4 ore dopo la somministrazione).

Negli adulti, una dose di 40 mg al giorno (in una singola assunzione o frazionata in più somministrazioni) è generalmente considerata una dose di stabilizzazione adeguata. La stabilizzazione può richiedere da 2 a 3 giorni, dopo di che la dose di metadone deve essere ridotta gradualmente. L’entità della riduzione della dose di metadone è decisa dal medico in modo individuale per ogni paziente. A seconda della risposta del paziente, la dose deve essere ridotta con un intervallo di uno o due giorni. In ogni caso, la dose deve sempre essere sufficiente a mantenere i sintomi da astinenza entro limiti accettabili. Nei pazienti ricoverati, una riduzione della dose del 20% al giorno è ben tollerata e provoca un disagio minimo. Nei pazienti trattati in regime ambulatoriale, la riduzione della dose può essere più lenta.

Se il metadone viene utilizzato per il trattamento della dipendenza da eroina per più di 180 giorni, tale trattamento è considerato terapia di mantenimento, anche se l’obiettivo finale del trattamento è la completa guarigione dalla dipendenza da sostanze stupefacenti.

Cambiamento di terapia

Quando si passa dal levometadone al cloridrato di metadone, il calcolo della dose deve tener conto del rapporto 1:2 (levometadone : cloridrato di metadone), ovvero 5 mg di levometadone corrispondono in efficacia a 10 mg di cloridrato di metadone. In alcuni casi, tale sostituzione può richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di quest’ultimo.

Terapia di mantenimento

La terapia di mantenimento è finalizzata a prevenire la depressione respiratoria o altri effetti di intossicazione acuta. La dose iniziale deve essere scelta individualmente in base al grado di tolleranza del paziente agli oppioidi.

Nel corso della terapia di mantenimento, il metadone deve essere titolato fino a raggiungere una dose in cui i sintomi da oppioidi non si manifestano entro 24 ore, si riduce la necessità di assumere sostanze stupefacenti, vengono bloccati o attenuati gli effetti euforici degli oppioidi in caso di assunzione volontaria, e il paziente non risente dell’effetto sedativo del metadone.

Se un paziente adulto ha assunto dosi elevate di eroina fino al giorno dell’ammissione in struttura, la dose iniziale può essere di 20 mg, seguiti dopo 4 o 8 ore da altri 20 mg o da un’unica dose di 40 mg di metadone. Se invece il grado di tolleranza agli oppioidi prima dell’inizio del trattamento è basso, la dose iniziale può essere dimezzata. In caso di dubbi, è preferibile ridurre la dose iniziale. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione e, in caso di comparsa di sintomi da astinenza, può essere somministrato un ulteriore dosaggio di 10 mg del farmaco. Successivamente, la dose deve essere adattata individualmente entro un limite massimo di 80 mg/giorno, in base alla tollerabilità e al bisogno. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti adulti una dose inferiore a 80 mg/giorno è sufficiente.

La dose giornaliera massima per gli adulti è di 120 mg/giorno.

Per le donne in gravidanza con dipendenza da oppioidi, le dosi di mantenimento devono essere le più basse possibili, sufficienti a prevenire lo sviluppo del sindrome da astinenza (di solito inferiori a 80 mg/giorno). Nelle fasi avanzate della gravidanza potrebbe essere necessario aumentare la dose di 10-20 mg o frazionarla in due assunzioni.

Sospensione della terapia dopo un periodo di trattamento di mantenimento

La sospensione della terapia sostitutiva deve essere effettuata lentamente, con una riduzione graduale della dose giornaliera nell’arco di diverse settimane o mesi. Esistono differenze significative nelle modalità di riduzione della dose di metadone tra i pazienti che decidono di interrompere la terapia sotto supervisione medica. In generale, è stato dimostrato che la dose deve essere ridotta di meno del 10% rispetto alla dose di mantenimento stabilita, e la riduzione deve avvenire ogni 10-14 giorni. Il paziente deve essere informato del rischio elevato di recidiva da dipendenza dopo l’interruzione della terapia di mantenimento con metadone.

Sindrome da dolore

La dose del farmaco deve essere attentamente titolata in base all’intensità del dolore e alla risposta del paziente al trattamento. È più sicuro iniziare il trattamento e la titolazione del metadone con una bassa dose iniziale, seguita da aggiustamenti graduali della dose.

Generalmente, il metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri farmaci oppioidi.

Negli adulti, il farmaco deve essere somministrato per via orale in dosi di 2,5-10 mg ogni 4 ore durante i primi 3-5 giorni. La dose deve essere titolata lentamente fino al raggiungimento dell’effetto desiderato, dopodiché deve essere mantenuta una dose fissa somministrata ogni 8-12 ore, in base allo stato del paziente e alla sua risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il farmaco deve essere somministrato una volta al giorno.

Per somministrare una dose di 2,5 mg, si deve prescrivere cloridrato di metadone nella forma farmaceutica con la concentrazione appropriata.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido (1 bicchiere d’acqua).

Si deve informare il paziente che l’assunzione orale del farmaco è l’unico metodo sicuro ed efficace di somministrazione.

Obiettivi del trattamento e sua interruzione

Trattamento della sindrome da dolore

Prima di iniziare il trattamento con il farmaco Metaphin® IC è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica, comprese la durata e gli obiettivi del trattamento, in conformità con il protocollo per il trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve monitorare frequentemente lo stato del paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, aggiustare la dose, se necessario, e decidere sull’interruzione della terapia. In caso di sospensione del trattamento con metadone, può essere opportuno ridurre gradualmente la dose per prevenire l’insorgenza di sintomi da astinenza (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). In assenza di un controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità dello sviluppo di tolleranza o del progredire della malattia di base (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Trattamento della dipendenza da oppioidi

La durata della terapia dipende dal successo della terapia sostitutiva e dal benessere soggettivo del paziente, tenendo conto dei principi generali della terapia sostitutiva. L’obiettivo della terapia è l’astensione del paziente dall’uso di sostanze stupefacenti. La durata della terapia può variare da un trattamento a breve termine (ad esempio, come sostituzione di sostanze stupefacenti durante il ricovero del paziente in una struttura) a un trattamento a lungo termine.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia del metadone nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. In caso di sovradosaggio significativo di metadone, si sviluppa depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), sonnolenza marcata che progredisce fino allo stordimento o al coma, massima costrizione delle pupille, debolezza muscolare, cute fredda e appiccicosa; talvolta si osservano bradicardia e ipotensione arteriosa. In caso di sovradosaggio grave, specialmente se causato da somministrazione endovenosa di metadone, può verificarsi apnea, insufficienza vascolare, arresto cardiaco e morte. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. Con il sovradosaggio di metadone è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Trattamento. È necessario garantire la pervietà delle vie aeree e fornire ventilazione assistita o artificiale. Se il medico è certo che la depressione respiratoria è effettivamente causata solo dal sovradosaggio di metadone, l’uso di stimolanti respiratori non è indicato.

In caso di sovradosaggio in soggetti senza tolleranza al metadone, possono essere utilizzati antagonisti efficaci per contrastare la depressione potenzialmente letale del centro respiratorio. Si deve tener presente che il metadone è un oppioide a lunga durata d’azione (36-48 ore), mentre gli antagonisti del metadone agiscono solo per 1-3 ore. Pertanto, è necessario un monitoraggio attento del paziente. Se necessario, l’antagonista deve essere somministrato ripetutamente. In caso di segni di intossicazione, possono essere somministrate iniezioni endovenose di naloxone o nalmefone. Poiché l’emivita del naloxone è inferiore a quella del metadone, potrebbero essere necessarie più iniezioni di naloxone fino a quando lo stato del paziente non si stabilizza. È possibile anche l’infusione endovenosa di naloxone. L’amministrazione di nalorfine (0,1 mg/kg, e.v.) o levallorfano (0,02 mg/kg, e.v.) deve essere iniziata il più rapidamente possibile e, se necessario, ripetuta ogni 15 minuti. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere utilizzati in assenza di depressione respiratoria o cardiovascolare clinicamente significativa. In caso di dipendenza fisica da oppioidi, l’uso di antagonisti oppioidi può indurre un sindrome da astinenza acuto. L’intensità del sindrome dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell’antagonista somministrata. In caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti, l’uso di tali antagonisti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando il farmaco con dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate (10-20% della dose raccomandata).

Ossigeno, infusione di soluzioni, farmaci vasopressori e altre misure di supporto possono essere utilizzati in base alle indicazioni.

Attenzione. L’uso di antagonisti degli oppioidi alle dosi abituali in soggetti con dipendenza fisica da oppioidi può indurre un sindrome da astinenza acuto. Si deve evitare l’uso di antagonisti oppioidi nei soggetti fisicamente dipendenti, se possibile, ma se l’uso di un antagonista oppioide è necessario per trattare una depressione respiratoria acuta, deve essere somministrato con particolare cautela.

Effetti indesiderati.

Sindrome da astinenza.

All'inizio della terapia sostitutiva si osservano spesso sintomi da astinenza: aumento della lacrimazione, rinorrea, starnuti, sbadigli, sudorazione eccessiva, febbre, pelle d'oca, alternanza di brividi e vampate di calore, irrequietezza, irritabilità, ansia, capogiri, nausea, vomito, crampi addominali, spasmi intestinali, diarrea, tachicardia, midriasi, tremore, contrazioni muscolari involontarie, movimenti spasmodici e compulsivi spontanei, dolore fisico, perdita di peso, anoressia, depressione.

La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati diminuiscono gradualmente nel corso di alcune settimane.

Dose iniziale.

È necessario prestare particolare attenzione alla selezione individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nel periodo iniziale possono causare effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più pericolose nell'uso della metadone sono la depressione respiratoria e l'ipotensione arteriosa. Durante l'uso della metadone sono possibili arresto cardiaco, apnea, shock. Sono stati riportati casi con esito fatale.

Gli effetti indesiderati più comuni sono capogiri, effetto sedativo, nausea, vomito, sudorazione eccessiva. In tali casi è possibile ridurre la dose di metadone.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nel trattamento di mantenimento prolungato con metadone si osserva un graduale attenuarsi degli effetti indesiderati nel corso di alcune settimane, anche se persistono alcuni effetti come sudorazione eccessiva e costipazione.

Altre reazioni avverse osservate durante l'uso della metadone.

Dal punto di vista psichico: allucinazioni, euforia, disforia, stato depressivo, agitazione, dipendenza, disorientamento, confusione mentale, riduzione del libido; frequenza sconosciuta – dipendenza.

Dal punto di vista del sistema nervoso: cefalea, insonnia, sonnolenza, facile affaticabilità, sedazione, sincope, crisi convulsive.

Dal punto di vista degli organi della vista: disturbi visivi (diplopia), riduzione dell'acutezza visiva, miosi, sindrome dell'occhio secco, nistagmo, strabismo.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e del labirinto: vertigini.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: aritmia, bradicardia, extrasistolia, bigeminia, tachicardia, aleteo e fibrillazione ventricolare, inversione dell'onda T, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa (in particolare ipotensione ortostatica), flebite, disturbi della circolazione, sincope, edemi, iperemia della cute del viso, palpitazioni intense, palpitazioni, shock, arresto cardiaco. Sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QT e di torsione di punta (torsades de pointes) durante il trattamento con metadone, specialmente a dosi elevate.

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico: emorragie, eosinofilia. Sono stati riportati casi di trombocitopenia reversibile in pazienti con dipendenza da oppioidi affetti da epatite cronica.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: edema polmonare, peggioramento del decorso dell'asma bronchiale, secchezza della mucosa nasale, depressione respiratoria (soprattutto con l'uso di dosi elevate), arresto respiratorio; frequenza sconosciuta – apnea centrale nel sonno.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: vomito, nausea, costipazione, secchezza della bocca, glossite, dolore addominale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: discinesia delle vie biliari.

Disturbi del metabolismo e del comportamento alimentare: ritenzione idrica, riduzione dell'appetito, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipoglicemia (frequenza sconosciuta).

Dal punto di vista del sistema endocrino: aumento dei livelli di prolattina con uso prolungato, ipoadrenalismo, ipogonadismo.

Dal punto di vista del sistema urinario e genitale: ritenzione e disturbi della minzione, effetto antidiuretico, amenorrea, dismenorrea, riduzione della potenza, galattorrea.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni transitorie, orticaria, altre eruzioni cutanee, raramente eruzioni orticario-emorragiche; prurito, sudorazione eccessiva, iperemia cutanea, vampate.

Disturbi generali: debolezza, astenia, edema (incluso edema degli arti inferiori), ipotermia, sviluppo di tolleranza.

Esami strumentali: riduzione o aumento del peso corporeo.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 1 o 5 blister in una confezione (per compresse da 5 mg e 10 mg).

10 compresse in un blister; 1 o 4 blister in una confezione (per compresse da 25 mg).

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERCHIM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 65025, Odessa, km 21 della strada Starokyivska, 40-A.