Metaphin® IC

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MÉTAFIN® IS

Composición:

principio activo: methadone;

1 tableta contiene clorhidrato de metadona 5 mg, 10 mg u 25 mg;

excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de color blanco, de forma plano-cilíndrica con una ranura; en una de las superficies de la tableta se encuentra el logotipo del fabricante; en las tabletas con dosis de 10 mg y 25 mg hay una línea de división.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios que actúan sobre el sistema nervioso. Medicamentos utilizados en trastornos adictivos. Medicamentos empleados en la dependencia de opioides.

Código ATC N07B C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La metadona es un analgésico opioide sintético cuyo efecto es en gran parte similar al de la morfina. La metadona actúa principalmente sobre el sistema nervioso central (SNC) y sobre los órganos que contienen músculo liso. La metadona tiene efecto analgésico y sedante, así como también un efecto desintoxicante o de mantenimiento en la dependencia de opioides. La metadona provoca un síndrome de abstinencia cualitativamente similar al que se produce con la morfina, aunque con un desarrollo más lento y síntomas menos intensos que tras la administración de morfina. En esencia, los efectos de la metadona son los mismos que los de otros opioides.

Los signos de analgesia aparecen entre 30 y 60 minutos tras la administración. La metadona es un medicamento de acción muy prolongada (36-48 horas).

Farmacocinética.

Tras la administración oral, la metadona se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad del 80-95 %. Ya es detectable en el plasma sanguíneo 30 minutos después de la ingestión. La concentración máxima se alcanza a las 4 horas. El período de semivida es de 24-36 horas (las variaciones individuales pueden oscilar entre 10 y 80 horas), lo que permite la administración diaria de una sola dosis. Debido a la gran variabilidad individual en los tiempos de semivida, la concentración en estado de equilibrio puede alcanzarse entre los 2 y 9 días. Se biotransforma en el hígado con participación de CYP3A4 y se elimina del organismo en forma de metabolitos por orina y heces.

Características clínicas.

Indicaciones.

Desintoxicación en el tratamiento de la dependencia de opioides (dependencia de heroína y de otras drogas opiáceas), así como tratamiento de mantenimiento en pacientes con adicción a opioides.

Síndrome de dolor de intensidad moderada a fuerte que no responde a analgésicos no narcóticos (para comprimidos de 5 mg y 10 mg).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al clorhidrato de metadona o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Depresión respiratoria.

Enfermedades obstructivas de las vías respiratorias.

Fase aguda de asma bronquial.

Acumulación de dióxido de carbono en sangre.

Diárea asociada a colitis pseudomembranosa provocada por cefalosporinas, lincomicina, clindamicina o penicilinas.

Diárea provocada por intoxicación.

Obstrucción intestinal paralítica (incluyendo hipotonía gastrointestinal inducida por medicamentos).

Aumento de la presión intracraneal, traumatismos craneales.

Feocromocitoma.

Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y durante los 2 semanas posteriores a la suspensión de estos medicamentos.

Dependencia de fármacos no opioides.

Pacientes dependientes de narcóticos "suaves" (codeína, meperidina y agonistas similares de receptores opioides).

Uso durante el parto.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inductores del citocromo P450 3A4. La administración de rifampicina a pacientes estabilizados con terapia de mantenimiento con metadona provoca una reducción significativa de los niveles séricos de metadona, con aparición de signos de síndrome de abstinencia.

La administración de fenitoína (250 mg 2 veces al día el primer día, y luego 300 mg 1 vez al día durante 3−4 días) a pacientes en tratamiento con metadona provoca una disminución de la concentración de metadona y el desarrollo del síndrome de abstinencia. Estos efectos desaparecen tras la suspensión de la fenitoína. Los parámetros farmacocinéticos de la metadona tras la suspensión de la fenitoína vuelven prácticamente por completo al nivel inicial.

La administración conjunta de metadona con otros inductores del CYP3A4 (hipérico, fenobarbital, carbamazepina) puede provocar la aparición de síntomas de abstinencia.

Medicamentos antirretrovirales (nevirapina, efavirenz, nelfinavir, ritonavir, abacavir) pueden reducir la concentración de metadona en plasma acelerando su metabolismo hepático. Se han notificado casos de síndrome de abstinencia en pacientes que recibían terapia combinada con metadona y ciertos medicamentos antirretrovirales (incluyendo nevirapina y efavirenz). Los pacientes que reciben terapia de mantenimiento con metadona y que también reciben terapia antirretroviral deben vigilarse cuidadosamente en busca de síntomas de abstinencia, y si es necesario, se debe ajustar la dosis de metadona. Al administrar ritonavir y ritonavir/lopinavir junto con metadona, se observa una disminución de la concentración de metadona en plasma. Sin embargo, el síndrome de abstinencia no siempre se observa en estos casos. No obstante, la administración combinada de estos medicamentos con metadona requiere precaución.

La administración de metadona provoca un aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de zidovudina, lo que puede provocar efectos tóxicos. La administración de metadona provoca una disminución del AUC de didanosina y estavudina. Este efecto es más pronunciado con didanosina. No obstante, la distribución de metadona no se modifica significativamente.

Inhibidores de proteasas. La administración conjunta de metadona con ageneravir (amprinavir) provoca una reducción del 25 % y del 13 %, respectivamente, en la concentración máxima en plasma y en el AUC de la R-metadona. Al administrar conjuntamente metadona y ageneravir (amprinavir), se requiere una vigilancia cuidadosa de los pacientes para evitar una reducción de la dosis efectiva de metadona, especialmente si también se administra ritonavir. La administración conjunta de metadona y ageneravir (amprinavir) provoca una reducción del 30 %, 27 % y 25 %, respectivamente, en el AUC, la concentración máxima y la concentración mínima de ageneravir (amprinavir).

Al administrar conjuntamente viracepto (nelfinavir) con metadona, se han observado cambios en los niveles plasmáticos de metadona. Puede ser necesario aumentar la dosis de metadona.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Al administrar conjuntamente metadona con rescriptor (delavirdina), puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Inhibidores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante de metadona con medicamentos que inhiben el CYP3A4 (fármacos anti-VIH, antibióticos macrólidos, cimetidina y antifúngicos azólicos) reduce el aclaramiento de metadona (dado que la metadona se biotransforma en el hígado con participación del citocromo P450 3A4). Como resultado, se observa un aumento o prolongación de sus efectos. Al prescribir antifúngicos azólicos (incluyendo ketoconazol) y antibióticos macrólidos (incluyendo eritromicina), puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de metadona. La administración conjunta de ciertos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina, fluvoxamina) con metadona puede provocar un aumento de la concentración de metadona en plasma y la aparición de efectos tóxicos.

La administración oral repetida de voriconazol provoca un aumento de la concentración máxima en plasma y del AUC del enantiómero farmacológicamente activo de metadona (R-metadona) en pacientes que reciben dosis de mantenimiento de metadona (30−100 mg una vez al día). El aumento de la concentración de metadona en plasma puede provocar el desarrollo de efectos tóxicos relacionados con la prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Jugo de pomelo. Existen varios informes sobre el aumento de los niveles de metadona en plasma debido a la ralentización de su metabolismo.

Medicamentos antibacterianos.

Rifampicina. Al administrarse conjuntamente con rifampicina, puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de metadona y un aumento de su excreción urinaria. Por ello, puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Citrofloxacino. Al administrarse conjuntamente con metadona, los niveles de metadona en plasma pueden aumentar debido a la inhibición del CYP1A2 y del CYP3A4, mientras que los niveles de citrofloxacino en plasma pueden disminuir. La administración conjunta puede provocar sedación, confusión mental y depresión respiratoria.

Eritromicina. La administración conjunta con eritromicina puede teóricamente provocar un aumento de los niveles de metadona en plasma mediante la ralentización de su metabolismo.

Fluconazol y ketoconazol. Pueden aumentar los niveles de metadona en plasma mediante la ralentización de su metabolismo.

Fármacos antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y primidona) inducen el metabolismo de metadona, lo que puede asociarse con riesgo de desarrollo del síndrome de abstinencia. Debe considerarse la necesidad de ajustar la dosis de metadona.

Gabapentinoides. La administración concomitante de opioides y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) aumenta el riesgo de sobredosis de opioides, depresión respiratoria y consecuencias fatales.

Medicamentos que acidifican o alcalinizan la orina pueden afectar el aclaramiento de metadona, que aumenta con un pH urinario ácido y disminuye con un pH alcalino.

Antagonistas de los receptores H2 de la histamina, como la cimetidina, pueden reducir el grado de unión de metadona a las proteínas plasmáticas, lo que intensifica la acción del opioide.

Inhibidores de la MAO. La administración concomitante con inhibidores de la MAO está contraindicada debido al riesgo de prolongación y potenciación del efecto depresor de metadona sobre la actividad respiratoria. El uso de inhibidores de la MAO debe suspenderse al menos 14 días antes de iniciar la terapia sustitutiva, ya que de lo contrario podría provocar efectos depresores o estimulantes graves en el sistema nervioso central (SNC), la respiración y la circulación (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacción con otros medicamentos que deprimen la actividad del SNC. Debido al riesgo potencial de depresión respiratoria, hipotensión arterial, efecto sedante profundo e incluso coma, la metadona debe administrarse con precaución a pacientes que reciben simultáneamente antidepresivos tricíclicos, otros analgésicos narcóticos, anestésicos, fenotiazinas y otros tranquilizantes mayores, fármacos sedantes, hipnóticos (incluyendo benzodiazepinas, cloralhidrato y clormetiazol) y otros medicamentos que deprimen la actividad del SNC. Ansiolíticos y barbitúricos pueden potenciar el efecto depresor general de la metadona cuando se administran conjuntamente. Los antipsicóticos pueden potenciar los efectos sedantes y el efecto hipotensor de la metadona.

La metadona puede aumentar el nivel de desipramina en 2 veces.

Se han notificado casos en los que antidepresivos como fluvoxamina y fluoxetina pueden aumentar los niveles de metadona en suero.

Otros medicamentos serotoninérgicos.

La metadona es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina. Existe un riesgo aumentado de desarrollar síndrome serotoninérgico al administrar metadona conjuntamente con meperidina, inhibidores de la MAO y otros medicamentos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, antieméticos serotoninérgicos, medicamentos antimigrañosos serotoninérgicos, etc.). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o alteraciones gastrointestinales.

El alcohol puede potenciar el efecto sedante e hipotensor de la metadona, así como su efecto depresor sobre la actividad respiratoria.

Medicamentos antihistamínicos con propiedades sedantes (incluyendo ciclizina). Pueden producirse efectos psicotrópicos aditivos; efectos antimuscarínicos al administrar dosis altas.

Agonistas de opioides. Efecto depresor aditivo sobre el SNC, la respiración y la circulación.

Antagonistas de opioides, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales. Los pacientes con adicción a heroína o pacientes que reciben terapia de mantenimiento con metadona pueden experimentar síndrome de abstinencia al tomar antagonistas de opioides o medicamentos agonistas/antagonistas mixtos. El intervalo entre la administración de buprenorfina y metadona debe ser de al menos 20 horas. La naloxona y la naltrexona antagonizan el efecto analgésico de la metadona y su efecto depresor sobre el SNC y la actividad respiratoria, y pueden provocar un desarrollo rápido del síndrome de abstinencia (véase la sección «Sobredosificación»). La buprenorfina y la pentazocina también pueden provocar el desarrollo del síndrome de abstinencia.

Cannabidiol. La administración conjunta de cannabidiol puede provocar un aumento de la concentración de metadona en plasma.

Medicamentos antiarrítmicos. La metadona ralentiza la absorción de mexiletina.

Medicamentos potencialmente arritmogénicos. Al administrar conjuntamente metadona con medicamentos que afectan la conducción cardíaca o con fármacos que pueden alterar el equilibrio electrolítico, existe riesgo de eventos cardiovasculares (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse especial precaución al administrar conjuntamente metadona con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT. Estos medicamentos incluyen antiarrítmicos de clases I y III, ciertos neurolépticos, antidepresivos tricíclicos y bloqueadores de canales de calcio. La administración conjunta de metadona con medicamentos que alteran el equilibrio electrolítico puede favorecer la prolongación del intervalo QT (hipomagnesemia, hipopotasemia). Entre estos fármacos se incluyen diuréticos, laxantes y, raramente, mineralocorticoides.

Medicamentos antihipertensivos, especialmente clonidina, prazosina, reserpina y urapidilo, pueden potenciar el efecto de la metadona.

Bloqueadores α-adrenérgicos de acción central. Al administrar conjuntamente metadona con bloqueadores α-adrenérgicos de acción central (lofexidina, clonidina), existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial, efectos cognitivos y alteraciones en el electrocardiograma (ECG), incluyendo prolongación de los intervalos PR y QT.

Medicamentos que aceleran el vaciamiento gástrico. Domperidona y metoclopramida pueden aumentar la velocidad de absorción de metadona, aunque no su grado de absorción, mediante un efecto antagonista frente al retraso del vaciamiento gástrico inducido por opioides. Por el contrario, la metadona puede antagonizar el efecto de domperidona/metoclopramida sobre la actividad del tracto gastrointestinal.

Otros medicamentos. Debido a la reducción de la motilidad gastrointestinal, la metadona puede influir en otros medicamentos.

Pruebas de embarazo. La metadona puede afectar los resultados del análisis de orina para detectar marcadores de embarazo.

Características de uso.

Metaphin® IS está indicado únicamente para administración oral. No se debe utilizar el medicamento para inyecciones.

La metadona puede causar somnolencia y depresión del estado de conciencia, aunque tras la administración de dosis repetidas puede observarse tolerancia a estos efectos.

La interrupción repentina del tratamiento con metadona puede provocar un síndrome de abstinencia cualitativamente similar al que se produce con la morfina, aunque con un desarrollo más lento y síntomas menos intensos que con la morfina.

Si tras la interrupción del medicamento es necesario reanudar su uso, la dosis inicial debe ser baja y su aumento debe realizarse lentamente para evitar fenómenos tóxicos graves y depresión respiratoria.

El cambio brusco desde otros opioides a metadona conlleva un riesgo significativo de depresión respiratoria; por ello, la transición al uso de metadona debe realizarse con precaución.

Incompleta tolerancia cruzada entre la metadona y otros opioides. En pacientes tolerantes a otros opioides puede existir una tolerancia parcial a la metadona, especialmente en aquellos sensibles a otros agonistas de los receptores opioides de tipo μ. En tales casos, es difícil determinar la dosis adecuada de metadona. Se han descrito casos fatales al pasar a metadona tras un uso prolongado de otros agonistas opioides.

Un alto grado de tolerancia a opioides no elimina el riesgo de efectos tóxicos con el uso de metadona.

Interacción con alcohol y drogas. La metadona debe utilizarse con especial precaución en pacientes con dependencia al alcohol. La metadona tiene un efecto aditivo cuando se administra conjuntamente con alcohol u otras drogas opioides que deprimen el SNC. Se han descrito casos fatales con el uso de metadona en personas que abusan de benzodiazepinas.

Trastornos de ansiedad. Dado que Metaphin® IS, administrado en dosis de mantenimiento a pacientes tolerantes, no es un tranquilizante, en pacientes que reciben terapia de mantenimiento con este medicamento pueden desarrollarse trastornos de ansiedad con sintomatología habitual como respuesta a problemas vitales y estrés. El médico no debe confundir estos síntomas con síntomas de abstinencia ni tratar de aliviarlos aumentando la dosis de metadona. El efecto de la metadona en la terapia de mantenimiento se limita al control de los síntomas opioides y no incluye la eliminación de estados de ansiedad.

Traumatismo craneal y aumento de la presión intracraneal. En casos de traumatismo craneal, la depresión respiratoria y el aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo provocados por la metadona pueden manifestarse con mayor intensidad (ver sección «Contraindicaciones»). El mismo riesgo existe en otras patologías intracraneales o en pacientes con antecedentes de aumento de la presión intracraneal. Los efectos adversos de los opioides pueden enmascarar el verdadero estado clínico de pacientes con traumatismo craneal.

Asma bronquial y otras alteraciones respiratorias. Debido a la lenta acumulación de metadona en los tejidos, la depresión respiratoria puede no manifestarse plenamente durante 1-2 semanas y puede empeorar el curso del asma bronquial mediante la inducción de la liberación de histamina. El principal riesgo con el uso de metadona es la posible depresión respiratoria. Este problema es especialmente relevante en pacientes de edad avanzada, personas debilitadas, así como en casos de hipoxia o hipercapnia (ver sección «Contraindicaciones»), en los que incluso dosis terapéuticas moderadas de metadona pueden reducir significativamente la ventilación pulmonar. Por ello, la metadona debe administrarse con especial precaución en estados que cursen con hipoxia o disminución de la reserva respiratoria, como en el asma bronquial (ver sección «Contraindicaciones»), obesidad marcada, mixedema, cifoescoliosis, síndrome de apnea del sueño (ver Alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño), o depresión del SNC (ver sección «Contraindicaciones»). En estos pacientes, incluso dosis terapéuticas habituales de metadona pueden provocar depresión del centro respiratorio junto con aumento de la resistencia de las vías respiratorias, lo que puede llevar a la parada respiratoria. En tales casos, se recomienda el uso de analgésicos no opioides, y solo si estos no son suficientemente eficaces, el uso de metadona debe realizarse bajo supervisión médica adecuada.

Alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño. Los opioides pueden provocar alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño, incluyendo apnea central del sueño e hipoxemia durante el sueño. El riesgo de apnea central del sueño es dependiente de la dosis. Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis total de opioides en pacientes con apnea central del sueño.

Efecto hipotensivo. El uso de metadona puede provocar una marcada hipotensión arterial en personas con capacidad alterada para mantener la presión arterial debido a la disminución del volumen sanguíneo, o cuando se administra conjuntamente con fenotiazinas o ciertos anestésicos.

Uso ambulatorio. El uso de metadona puede afectar la capacidad mental y física para trabajar con fuentes de alto riesgo (conducción de vehículos, manejo de maquinaria). La metadona, como otros opioides, puede provocar hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

Uso en dolor agudo. En caso de trauma físico, dolor postoperatorio u otras situaciones de dolor agudo en pacientes que reciben terapia sustitutiva con metadona, las dosis de mantenimiento de metadona no proporcionarán analgesia eficaz. En tales casos, deben administrarse analgésicos, incluyendo opioides indicados para aliviar síndromes dolorosos similares en otros pacientes. Dado que la metadona induce tolerancia a opioides, pueden requerirse dosis más altas de estos medicamentos.

Riesgo de recaída en pacientes adictos que reciben terapia de mantenimiento con metadona. La interrupción repentina del uso de opioides puede provocar un síndrome de abstinencia. Esto conlleva el riesgo de que el paciente vuelva al consumo ilegal de drogas, lo que debe tenerse en cuenta al evaluar la relación riesgo/beneficio al prescribir terapia de mantenimiento con metadona.

Trastornos relacionados con el uso de opioides (abuso y dependencia). La metadona es un analgésico opioide con un alto potencial adictivo. Debido al largo período de semivida, la metadona puede acumularse en los tejidos del organismo. Una dosis única que alivia los síntomas puede, con administración repetida diaria, provocar acumulación con posible resultado fatal. Como con otros opioides, con el uso repetido de metadona puede desarrollarse tolerancia, dependencia física y/o psicológica. La administración repetida del medicamento Metaphin® IS para aliviar el dolor puede provocar trastornos relacionados con el uso de opioides (TRUO). El aumento de la dosis de opioides y la prolongación de su uso pueden incrementar el riesgo de desarrollar TRUO. Antes de iniciar y durante el tratamiento con Metaphin® IS, se debe discutir con el paciente los objetivos del tratamiento y el plan de suspensión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), así como informar al paciente sobre los riesgos y signos de TRUO. Se debe aconsejar al paciente que consulte al médico si aparecen tales signos. El abuso o uso incorrecto intencional del medicamento Metaphin® IS puede provocar sobredosis y/o consecuencias fatales. El riesgo de TRUO es mayor en pacientes con antecedentes personales o familiares (padres o hermanos) de trastornos relacionados con el consumo de sustancias psicoactivas (incluyendo trastornos relacionados con el alcohol), en pacientes fumadores y en pacientes con otros trastornos mentales en su historial (por ejemplo, depresión mayor, trastornos de ansiedad y trastornos de personalidad). Los pacientes deben estar bajo supervisión adecuada para detectar signos de comportamiento adictivo (por ejemplo, solicitud prematura de receta). Esto incluye revisar tratamientos concomitantes con opioides y medicamentos psicoactivos (por ejemplo, benzodiazepinas). Los pacientes con signos y síntomas de TRUO deben derivarse a consulta con un especialista en adicciones.

La tolerancia se manifiesta como la necesidad de dosis crecientes de opioides para mantener un determinado efecto, por ejemplo analgésico. La dependencia física se manifiesta como un síndrome de abstinencia tras la interrupción repentina de opioides o la administración de sus antagonistas. Tanto la tolerancia como la dependencia física son posibles con terapia prolongada con medicamentos opioides.

La interrupción repentina del tratamiento con metadona en pacientes físicamente dependientes puede provocar un síndrome de abstinencia. El síndrome de abstinencia se caracteriza por: ansiedad, lagrimeo excesivo, rinorrea, sudoración excesiva, sensación de frío, bostezos, mialgias, midriasis. Pueden desarrollarse otros síntomas: irritabilidad, insomnio, dolor de espalda, dolor articular, debilidad, anorexia, náuseas, vómitos, cólicos abdominales, diarrea, aumento de la presión arterial, frecuencia cardíaca y respiratoria. Por tanto, no se recomienda la interrupción repentina del uso de metadona tras su administración prolongada.

Características de uso en pacientes de categorías especiales. La metadona debe administrarse principalmente a pacientes en los que el beneficio de la analgesia opioide supere los riesgos conocidos asociados a su uso (alteraciones de la conducción cardíaca, depresión respiratoria, cambios en el estado mental, hipotensión postural).

La metadona debe administrarse con precaución y en dosis bajas iniciales a pacientes debilitados, de edad avanzada, con alteraciones graves de la función hepática o renal, hipotiroidismo, hiperplasia prostática, estenosis uretral o insuficiencia suprarrenal. Existe un riesgo aumentado de desarrollar enfermedades endocrinas, incluyendo hipoadrenalismo e hipogonadismo, especialmente con uso prolongado de metadona. La metadona debe usarse con precaución en pacientes con hipotensión arterial, enfermedades inflamatorias u obstructivas intestinales (ver sección «Contraindicaciones»), miastenia grave o en estado de shock. Debe usarse con especial precaución en pacientes con síndrome convulsivo.

En pacientes con enfermedades concomitantes, las dosis repetidas de metadona deben administrarse con especial precaución. También debe tenerse en cuenta que el uso de metadona puede provocar depresión respiratoria.

Uso en pacientes de edad avanzada. Generalmente, debe ajustarse cuidadosamente la dosis de metadona, comenzando con dosis relativamente bajas, considerando que muchas personas de edad avanzada presentan alteraciones en la función hepática, renal y cardiovascular. Las dosis repetidas de metadona deben administrarse con especial precaución en pacientes ancianos.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. La metadona debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal. No existen datos sobre la seguridad del uso de metadona en pacientes con insuficiencia renal.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática. La metadona debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. Los datos sobre su uso en este grupo de pacientes son insuficientes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la metadona se metaboliza en el hígado, por lo que existe riesgo de acumulación en tejidos con alteraciones hepáticas.

La metadona debe usarse con precaución en pacientes con lesiones hepáticas graves, ya que puede acelerar el desarrollo de encefalopatía portosistémica en estos pacientes.

La metadona, como otros opioides, puede provocar estreñimiento marcado, especialmente peligroso en pacientes con alteraciones graves de la función hepática; por ello, durante el tratamiento con metadona deben adoptarse medidas para prevenir el estreñimiento en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia suprarrenal. Los analgésicos opioides pueden provocar insuficiencia suprarrenal reversible, que requiere control del estado del paciente y terapia sustitutiva con glucocorticoides. Los síntomas de insuficiencia suprarrenal pueden incluir náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga excesiva, debilidad, mareos o presión arterial baja.

Disminución de los niveles de hormonas sexuales y aumento de prolactina. El uso prolongado de analgésicos opioides puede asociarse con disminución de los niveles de hormonas sexuales y aumento de prolactina. Los síntomas incluyen disminución de la libido, impotencia o amenorrea.

Efecto sobre la conducción cardíaca. La metadona es un inhibidor de los canales de potasio cardíacos y prolonga el intervalo QT. Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y torsades de pointes durante el tratamiento con metadona, especialmente en dosis altas (> 100 mg/día). Se han observado casos de arritmias graves (fibrilación y aleteo ventricular) con el uso de metadona. La mayoría de estos casos ocurrieron con dosis altas diarias repetidas (> 200 mg/día), generalmente para aliviar el dolor, aunque se han descrito casos durante terapia de mantenimiento en pacientes dependientes de opioides.

La metadona debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT, es decir, pacientes con antecedentes de alteraciones de la conducción cardíaca, enfermedad cardíaca progresiva, cardiopatía isquémica, enfermedad hepática, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia), antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca, o cuando se administra junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, medicamentos que causan alteraciones electrolíticas o inhibidores del citocromo P450 CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). El uso de metadona en pacientes con antecedentes de alteraciones de conducción o con riesgo de arritmias solo debe realizarse con monitoreo cuidadoso. En pacientes con factores de riesgo de prolongación del QT, debe realizarse un estudio electrocardiográfico antes del inicio del tratamiento con metadona y control posterior durante la estabilización de la dosis. En pacientes sin factores de riesgo conocidos, debe realizarse monitoreo ECG antes de aumentar la dosis por encima de 100 mg/día y una semana después del aumento de dosis.

En algunos casos, la prolongación del QT con metadona se ha observado incluso en pacientes sin antecedentes de alteraciones cardíacas, especialmente con dosis altas. En caso de prolongación del QT durante el tratamiento con metadona, deben intentarse eliminar factores de riesgo conocidos, especialmente revisando medicamentos concomitantes que afecten la actividad cardíaca, medicamentos que alteren el equilibrio electrolítico o que inhiban el metabolismo de la metadona.

Al prescribir metadona para aliviar el dolor, debe considerarse el riesgo de prolongación del QT y alteraciones del ritmo cardíaco. Este riesgo debe compararse con los posibles beneficios del tratamiento del dolor, y debe evaluarse la existencia de terapias alternativas. El uso de metadona con fines analgésicos en dolor agudo o crónico solo debe iniciarse cuando el beneficio analgésico o paliativo potencial supere el riesgo de complicaciones potencialmente mortales con dosis altas.

El uso de metadona requiere un enfoque individualizado para evaluar el beneficio potencial frente al riesgo, considerando tanto el historial como los hallazgos clínicos del paciente. En presencia de factores de riesgo, se requiere monitoreo cuidadoso del estado cardiovascular, incluyendo control de la duración del QT y aparición de arritmias.

Hipoglucemia. Se han notificado casos de hipoglucemia asociados con sobredosis de metadona o aumento de su dosis. Se debe controlar regularmente el nivel de glucosa en sangre durante el aumento de la dosis de metadona (ver secciones «Sobredosificación», «Reacciones adversas»).

La metadona debe usarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que deprimen el SNC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Debido al contenido de lactosa, el medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La metadona atraviesa la saliva, la leche materna, el líquido amniótico y el plasma de la sangre del cordón umbilical.

Embarazo

No existen datos que demuestren la seguridad del uso de metadona en mujeres durante el embarazo. Antes de prescribir metadona a mujeres embarazadas, debe realizarse una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo debido al riesgo aumentado de muerte fetal y posibles efectos adversos en el recién nacido, incluyendo depresión respiratoria, bajo peso al nacer y síndrome de abstinencia neonatal. Sin embargo, se sabe que el uso de metadona no provoca malformaciones congénitas en hijos de madres que la usaron durante el embarazo.

En mujeres embarazadas, las concentraciones plasmáticas de metadona son significativamente más bajas y el aclaramiento de metadona es mayor que tras el parto, por lo que su uso durante el embarazo puede provocar síndrome de abstinencia en algunas pacientes. En caso de síntomas de abstinencia, puede ser necesario aumentar la dosis, acortar el intervalo entre dosis o fraccionar la dosis en varias tomas.

Al prescribir metadona a una mujer embarazada, debe informársele sobre las posibles consecuencias del uso tanto para ella como para el niño. El uso de metadona durante el embarazo debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Se han notificado alteraciones oculares, incluyendo disminución de la agudeza visual, estrabismo y nistagmo, en recién nacidos expuestos a metadona in utero. No se ha establecido una relación causal directa entre el uso de metadona y estos trastornos, ya que factores como el uso de otros medicamentos durante el embarazo (incluyendo benzodiazepinas), consumo de alcohol o uso de medicamentos para tratar el síndrome de abstinencia neonatal (incluyendo fenobarbital) pueden influir en el desarrollo de estas reacciones adversas.

Los lactantes cuyas madres usaron opioides durante las 4 semanas previas al parto pueden ser potencialmente dependientes de opioides. Por ello, debe observarse cuidadosamente a estos niños durante al menos 2 semanas para detectar posibles síntomas de abstinencia (irritabilidad, convulsiones, falta de apetito, diarrea, llanto agudo).

Parto y nacimiento

Como con otros opioides, la administración de metadona poco antes del parto puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido, especialmente con dosis altas; por ello, Metaphin® IS no se recomienda para analgesia obstétrica. El uso de metadona durante el parto conlleva riesgo de gastroparesia y neumonía por aspiración en la madre, así como síndrome de distress fetal. El uso de metadona durante el parto está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No deben administrarse medicamentos narcóticos con propiedades mixtas de agonistas y antagonistas para aliviar el dolor durante el parto en pacientes que han usado metadona durante largo tiempo, ya que su uso puede provocar un síndrome de abstinencia agudo.

Lactancia

La metadona atraviesa la leche materna en bajas concentraciones. La decisión sobre la recomendación de lactancia debe basarse en la evaluación del especialista clínico y considerar si la mujer recibe dosis de mantenimiento de metadona y si continúa consumiendo sustancias prohibidas. Si se recomienda lactancia, la dosis de metadona debe ser lo más baja posible. El médico debe informar a la mujer que amamanta sobre la necesidad de observar al lactante por sedación y dificultad respiratoria, y de buscar ayuda médica inmediatamente si aparecen estos síntomas. La metadona atraviesa la leche materna en concentraciones insuficientes para suprimir completamente los síntomas de abstinencia en lactantes amamantados, pero puede reducir la gravedad del síndrome de abstinencia neonatal. Si es necesario interrumpir la lactancia, el destete debe hacerse gradualmente, ya que la interrupción brusca puede agravar los síntomas de abstinencia en el niño.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La metadona puede afectar significativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que puede provocar somnolencia y disminución de la concentración.

Vía de administración y dosis.

Los pacientes que reciben metadona deben estar bajo estricta supervisión médica y recibir el apoyo psicológico y social adecuado.

Desintoxicación

La desintoxicación con metadona debe realizarse con una reducción gradual de la dosis durante un período no superior a 180 días.

El esquema recomendado de administración de metadona para el control de los síntomas agudos del síndrome de abstinencia puede variar según el estado clínico del paciente. Para aliviar los síntomas de abstinencia, una dosis única de 20 a 30 mg de metadona suele ser suficiente. La dosis inicial no debe exceder los 30 mg. Si se requiere ajuste de dosis el mismo día, el paciente debe esperar entre 2 y 4 horas hasta alcanzar el pico de acción antes de cualquier incremento adicional. Si los síntomas de abstinencia no se controlan o reaparecen, se puede administrar una dosis adicional de 5 a 10 mg de metadona.

La dosis diaria total de metadona durante el primer día de tratamiento generalmente no excede los 40 mg. El ajuste de la dosis durante la primera semana de tratamiento debe realizarse considerando los resultados del control de los síntomas de abstinencia en el pico de acción del fármaco (es decir, entre 2 y 4 horas después de la administración).

En adultos, una dosis de 40 mg por día (en una sola toma o dividida en varias tomas) generalmente es adecuada como dosis de estabilización. La estabilización puede durar de 2 a 3 días, tras lo cual la dosis de metadona debe reducirse gradualmente. La magnitud de la reducción de la dosis la determina el médico individualmente para cada paciente. Dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis debe reducirse con intervalos de uno o dos días. En cualquier caso, la dosis siempre debe ser suficiente para mantener los síntomas de abstinencia por debajo de un nivel aceptable. En pacientes hospitalizados, una reducción del 20 % por día suele ser bien tolerada y provoca un malestar mínimo. En pacientes tratados ambulatoriamente, la reducción de la dosis puede realizarse más lentamente.

Si la metadona se utiliza para el tratamiento de la dependencia de heroína durante más de 180 días, dicho tratamiento se considera terapia de mantenimiento, aunque el objetivo final del tratamiento sea la recuperación completa de la adicción.

Cambio de tipo de terapia

Al pasar de levometadona a clorhidrato de metadona, el cálculo de la dosis debe realizarse considerando una relación de 1:2 (levometadona : clorhidrato de metadona), es decir, 5 mg de levometadona equivalen en eficacia a 10 mg de clorhidrato de metadona. En algunos casos, este cambio puede requerir un ajuste adicional de la dosis del último.

Terapia de mantenimiento

La terapia de mantenimiento está dirigida a prevenir la depresión respiratoria u otros efectos de la intoxicación aguda. La dosis inicial debe individualizarse según el grado de tolerancia del paciente a los opioides.

Durante la terapia de mantenimiento, la metadona debe ajustarse a una dosis que suprima los síntomas por 24 horas, reduzca la necesidad de consumo de drogas, bloquee o atenúe los efectos eufóricos de los opioides en caso de autoadministración, y que no produzca sedación en el paciente.

Si un adulto ha consumido dosis significativas de heroína hasta el día de ingreso al centro de tratamiento, la dosis inicial puede ser de 20 mg, seguida de 20 mg o 40 mg más tras 4 u 8 horas, respectivamente. Si, por el contrario, el grado de tolerancia a opioides es bajo al inicio del tratamiento, la dosis inicial puede ser la mitad. Ante cualquier duda, es preferible iniciar con una dosis más baja. El paciente debe permanecer bajo observación, y si aparecen síntomas de abstinencia, puede administrarse una dosis adicional de 10 mg del medicamento. Posteriormente, la dosis debe ajustarse individualmente, hasta un máximo de 80 mg/día, considerando la tolerancia y las necesidades del paciente. En la mayoría de los casos, en adultos una dosis inferior a 80 mg/día resulta suficiente.

La dosis diaria máxima en adultos es de 120 mg/día.

En mujeres embarazadas con dependencia de opioides, las dosis de mantenimiento deben ser las más bajas posibles, suficientes para prevenir el síndrome de abstinencia (generalmente inferiores a 80 mg/día). En etapas avanzadas del embarazo puede requerirse un aumento de la dosis en 10-20 mg o dividir la dosis en dos tomas.

Supresión del tratamiento tras un período de terapia de mantenimiento

La suspensión de la terapia sustitutiva debe realizarse lentamente, con una reducción gradual de la dosis diaria durante varias semanas o meses. Existen diferencias significativas en los esquemas de reducción de la dosis de metadona entre pacientes que deciden suspender el tratamiento bajo supervisión médica. En general, se recomienda reducir la dosis en menos del 10 % de la dosis de mantenimiento establecida, y realizar cada reducción cada 10-14 días. El paciente debe informarse sobre el alto riesgo de recaída en la adicción tras la interrupción del tratamiento de mantenimiento con metadona.

Síndrome de dolor

La dosis del medicamento debe ajustarse cuidadosamente según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al fármaco. El inicio del tratamiento y la titulación de la dosis de metadona es más seguro comenzando con una dosis inicial baja, con ajustes graduales.

Generalmente, no se recomienda el uso de metadona para el alivio del dolor severo en pacientes que no han recibido previamente otros opioides.

En adultos, habitualmente se recomienda administrar el medicamento por vía oral en dosis de 2,5-10 mg cada 4 horas durante los primeros 3-5 días. La dosis debe titularse lentamente hasta alcanzar el efecto adecuado, tras lo cual se debe continuar con una dosis fija cada 8-12 horas, según el estado del paciente y su respuesta al tratamiento.

En pacientes de edad avanzada, el medicamento debe administrarse una vez al día.

Para la administración de la dosis de 2,5 mg, debe prescribirse clorhidrato de metadona en una forma farmacéutica con la concentración adecuada.

Vía de administración

Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido (un vaso de agua).

Debe informarse al paciente de que la administración oral del medicamento es el único método eficaz y seguro de uso.

Objetivos del tratamiento y su finalización

Tratamiento del síndrome de dolor

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Metafín® IS , debe acordarse con el paciente la estrategia terapéutica, incluyendo la duración y los objetivos del tratamiento, de acuerdo con el protocolo de manejo del dolor. Durante la terapia, el médico debe controlar frecuentemente el estado del paciente para evaluar la necesidad de continuar el tratamiento, ajustar la dosis si es necesario, y tomar decisiones sobre la suspensión del tratamiento. Si se decide suspender el tratamiento con metadona, puede ser conveniente reducir gradualmente la dosis para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). En caso de falta de control adecuado del dolor, debe considerarse la posibilidad de desarrollo de tolerancia o progresión de la enfermedad subyacente (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Tratamiento de la dependencia de opioides

La duración del tratamiento depende del éxito de la terapia sustitutiva y del bienestar subjetivo del paciente, considerando los principios generales de la terapia sustitutiva. El objetivo del tratamiento es la abstinencia del consumo de drogas. La duración del tratamiento puede variar desde un curso breve (por ejemplo, como sustitución de sustancias narcóticas durante la estancia del paciente en un centro hospitalario) hasta una terapia a largo plazo.

Niños

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de metadona en niños.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis significativa de metadona, se desarrolla depresión respiratoria (disminución de la frecuencia respiratoria y/o del volumen corriente, respiración de Cheyne-Stokes, cianosis), somnolencia marcada que progresa a estupor o coma, miosis máxima, debilidad muscular, piel fría y pegajosa, y ocasionalmente bradicardia e hipotensión arterial. En sobredosis graves, especialmente tras administración intravenosa de metadona, puede ocurrir apnea, insuficiencia circulatoria, paro cardíaco y muerte. Se han notificado casos de hipoglucemia. Tras sobredosis de metadona se ha observado leucoencefalopatía tóxica.

Tratamiento. Debe asegurarse la permeabilidad de las vías respiratorias y proporcionar ventilación asistida o artificial. Si el médico está seguro de que la depresión respiratoria es únicamente consecuencia de la sobredosis de metadona, no está indicado el uso de estimulantes respiratorios.

En caso de sobredosis en personas sin tolerancia a la metadona, pueden usarse antagonistas eficaces para contrarrestar la depresión potencialmente letal del centro respiratorio. Debe tenerse en cuenta que la metadona es un opioide de acción prolongada (36-48 horas), mientras que los antagonistas de la metadona actúan solo durante 1-3 horas. Por lo tanto, se requiere una observación cuidadosa del paciente. Si es necesario, la administración de antagonistas debe repetirse. En caso de signos de intoxicación, pueden administrarse inyecciones intravenosas de naloxona o nalorfeno. Dado que el tiempo de semivida de la naloxona es menor que el de la metadona, puede ser necesario administrar varias dosis de naloxona hasta que el estado del paciente se estabilice. También pueden usarse infusiones intravenosas de naloxona. La administración de nalorfina (0,1 mg/kg, i.v.) o levallorfan (0,02 mg/kg, i.v.) debe iniciarse lo antes posible y repetirse cada 15 minutos si es necesario. No deben usarse antagonistas de opioides en ausencia de depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente significativa. En caso de dependencia física a opioides, la administración de antagonistas puede provocar el desarrollo de un síndrome de abstinencia agudo. La intensidad del síndrome depende del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrado. En caso de depresión respiratoria marcada en pacientes físicamente dependientes, la administración de estos antagonistas debe realizarse con extrema precaución, utilizando dosis menores que las habituales (10-20 % de la dosis recomendada) durante la titulación.

Oxígeno, infusión de soluciones, fármacos vasopresores y otras medidas de soporte pueden usarse según las indicaciones.

Atención. La administración de antagonistas de opioides en dosis habituales a personas con dependencia física a opioides puede provocar un síndrome de abstinencia agudo. Debe evitarse el uso de antagonistas de opioides en personas físicamente dependientes, siempre que sea posible, pero si su administración es necesaria para tratar una depresión respiratoria aguda, debe hacerse con especial precaución.

Reacciones adversas.

Abstinencia de heroína.

Al comienzo del tratamiento sustitutivo, con frecuencia se observan síntomas del síndrome de abstinencia: lagrimeo excesivo, rinorrea, estornudos, bostezos, sudoración excesiva, fiebre, piel de gallina, alternancia de escalofríos con sofocos, inquietud, irritabilidad, sensación de ansiedad, mareo, náuseas, vómitos, cólicos abdominales, espasmos intestinales, diarrea, taquicardia, midriasis, temblor, tics musculares involuntarios, movimientos espasmódicos y compulsivos espontáneos, dolor físico, pérdida de peso, anorexia, depresión.

La frecuencia y la gravedad de los efectos adversos disminuyen progresivamente durante varias semanas.

Dosis inicial.

Debe prestarse especial atención a la selección individual de la dosis inicial. Dosis demasiado altas en las primeras etapas pueden provocar efectos adversos.

Las reacciones adversas más peligrosas con el uso de metadona son la depresión respiratoria y la hipotensión arterial. Con el uso de metadona es posible la parada cardíaca, apnea, shock. Se han registrado casos con desenlace letal.

Las reacciones adversas más frecuentes son mareo, efecto sedante, náuseas, vómitos y sudoración excesiva. En tales casos, puede reducirse la dosis de metadona.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática.

Durante la terapia de mantenimiento prolongado con metadona, se observa una disminución progresiva de los efectos adversos durante varias semanas, aunque persisten efectos como sudoración excesiva y estreñimiento.

Otras reacciones adversas registradas con el uso de metadona.

Del sistema psíquico: alucinaciones, euforia, disforia, estado depresivo, agitación, dependencia, desorientación, confusión mental, disminución del libido; frecuencia desconocida: dependencia.

Del sistema nervioso: cefalea, insomnio, somnolencia, fatiga excesiva, sedación, síncope, crisis convulsivas.

De los órganos de la visión: trastornos visuales (diplopía), disminución de la agudeza visual, miosis, síndrome del ojo seco, nistagmo, estrabismo.

De los órganos del oído y del laberinto: vértigo.

Del sistema cardiovascular: arritmia, bradicardia, extrasístoles, bigeminia, taquicardia, aleteo y fibrilación ventricular, inversión de la onda T, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, hipotensión arterial (especialmente hipotensión ortostática), flebitis, trastornos de la circulación, edemas, hiperemia de la piel facial, palpitaciones intensas, palpitaciones, shock, parada cardíaca. Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y torsades de pointes durante el tratamiento con metadona, especialmente con dosis altas.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático: hemorragia, eosinofilia. Se han notificado casos de trombocitopenia reversible en pacientes con dependencia de opiáceos y hepatitis crónica.

Del sistema respiratorio: edema pulmonar, empeoramiento del curso del asma bronquial, sequedad de la mucosa nasal, depresión respiratoria (especialmente con el uso de dosis altas), paro respiratorio; frecuencia desconocida: apnea central durante el sueño.

Del tubo digestivo: vómitos, náuseas, estreñimiento, sequedad bucal, glossitis, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar: disquinesia de las vías biliares.

Trastornos del metabolismo y del comportamiento alimentario: retención de líquidos, disminución del apetito, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipoglucemia (frecuencia desconocida).

Del sistema endocrino: aumento del nivel de prolactina con uso prolongado, hipoadrenalismo, hipogonadismo.

Del sistema urinario y genital: retención y trastornos de la micción, efecto antidiurético, amenorrea, dismenorrea, disminución de la potencia, galactorrea.

De la piel y tejido celular subcutáneo: erupciones transitorias, urticaria, otras erupciones cutáneas, raramente erupciones urticario-hemorrágicas; picazón, sudoración excesiva, hiperemia de la piel, sofocos.

Trastornos generales: debilidad, astenia, edema (incluyendo edema de extremidades inferiores), hipotermia, desarrollo de tolerancia.

Pruebas instrumentales: disminución o aumento de peso corporal.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 1 o 5 blísteres en caja (para comprimidos de dosis de 5 mg y 10 mg).

10 comprimidos en blíster; 1 o 4 blísteres en caja (para comprimidos de dosis de 25 mg).

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERHIM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21 de la carretera Starokyivska, 40-A.