Metadone-ZN

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Metadone-ZN (METHADONE-ZN)

Composizione:

principio attivo: methadone;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di metadone 1 mg oppure 5 mg;

eccipienti: sodio benzoato (E 211); saccarosio (saccarosio); glicerina; acido citrico, monoidrato (E 330); aroma «Fragola» (contiene etilacetato, propilenglicole); acqua purificata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido viscoso limpido, incolore o giallastro o giallo-brunastro, con caratteristico odore di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Codice ATC N07B C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Metadone — un agente sintetico con azione sedativa ed analgesica simile a quella della morfina. Il metadone, legandosi ai recettori oppioidi, sostituisce in modo competitivo gli oppiacei ad azione breve (morfina, eroina, ecc.). Il metadone agisce principalmente sul sistema nervoso centrale e sugli organi con muscolatura liscia. Esso esercita un'azione analgesica e sedativa, nonché un effetto disintossicante o di mantenimento nella dipendenza da oppiacei. I segni di analgesia si manifestano entro 30–60 minuti dopo l’assunzione.

Il metadone provoca un sindrome da astinenza simile a quella indotta dalla morfina, caratterizzata tuttavia da crisi più graduali, durata moderatamente più prolungata e sintomi meno gravi.

Farmacocinetica.

Il metadone viene rapidamente assorbito nell’apparato gastrointestinale entro 30 minuti dall’applicazione orale, raggiungendo la concentrazione massima nel sangue dopo 3–4 ore.

Circa l’85 % del metadone presente nel plasma è legato alle proteine, di cui il 44 % all’albumina e il 17 % ai globulini.

Il metadone è metabolizzato principalmente nel fegato tramite il CYP3A4; i metaboliti iniziali vengono escreti con le urine e la bile insieme a una piccola quantità di principio attivo non modificato. Nei pazienti che in precedenza non avevano assunto oppiacei, la semivita media evidente è di circa 15 ore dopo una singola dose, mentre con l’uso continuativo la semivita evidente è di 22 ore. Le variazioni individuali sono significative e possono oscillare tra 10 e 80 ore, consentendo l’uso del farmaco una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio del metadone può essere raggiunta entro 2–9 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altre droghe simili alla morfina), nonché per la terapia di mantenimento nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppiacei;
• sindrome da dolore (da moderato a intenso, non controllato da analgesici non narcotici).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti; presenza di controindicazioni all'uso di oppioidi, ad esempio depressione respiratoria (in assenza di adeguata attrezzatura di rianimazione); periodo di esacerbazione dell'asma bronchiale, accumulo di CO₂ nel sangue, malattie ostruttive delle vie respiratorie; presenza o sospetto di ostruzione intestinale; colite ulcerosa; diarrea associata a colite pseudomembranosa indotta da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline; diarrea sviluppatasi in seguito ad avvelenamento (finché le sostanze tossiche non sono state eliminate dal tratto gastrointestinale), ipertensione endocranica, trauma cranico; grave insufficienza epatica e renale, spasmo delle vie biliari e urinarie, dipendenza da oppiacei deboli (petidina, codeina), dipendenza da farmaci non oppioidi; alcolismo acuto; somministrazione contemporanea a inibitori della monoaminoossidasi (inclusa moclobemide) e nei 2 settimane successive alla loro sospensione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Forme di interazione farmacocinetica

Metadone è un substrato della glicoproteina-P; pertanto tutti i farmaci che ne inibiscono l'attività (chinidina, verapamil) possono aumentare la concentrazione di metadone.

Il metadone viene metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4.

Gli induttori di questo isoenzima (barbiturici, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni, nevirapina, rifampicina) possono stimolare il metabolismo epatico del metadone. L'uso concomitante di Metadone-ZN con induttori dell'isoenzima CYP3A4 può portare allo sviluppo di sindrome da astinenza. Poiché sono stati riportati casi di tale interazione, in caso di sintomi di astinenza è necessario aumentare la dose di metadone. Alla sospensione della terapia con induttori dell'isoenzima CYP3A4, la dose di metadone deve essere ridotta.

Gli inibitori del CYP3A4 (cannabinoidi (incluso cannabidiolo), claritromicina, delavirdina, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (sertralina, fluvoxamina), itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone) possono causare un aumento della concentrazione plasmatica di metadone.

L'escrezione del metadone è ridotta quando somministrato contemporaneamente a inibitori del CYP3A4, come alcuni farmaci anti-HIV, macrolidi, cimetidina, agenti antifungini (poiché il metadone è metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4).

Il metadone riduce l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) di didanosina e stavudina, riducendone la biodisponibilità. Inoltre, il metadone può rallentare l'assorbimento e aumentare il metabolismo dopo il primo passaggio di questi farmaci.

Il metadone aumenta la concentrazione plasmatica di zidovudina sia per via orale che endovenosa, e aumenta l'AUC di zidovudina per via orale in misura maggiore rispetto alla somministrazione endovenosa. Tali effetti sono dovuti all'inibizione della coniugazione con acido glucuronico e zidovudina, riducendo così il clearance renale. Durante il trattamento con metadone, è necessario monitorare la possibile tossicità di zidovudina nei pazienti che la assumono; in caso di tossicità, la dose di zidovudina deve essere ridotta. Nei pazienti che assumono contemporaneamente questi due farmaci possono svilupparsi sintomi tipici da sindrome da astinenza (forte mal di testa, dolore muscolare, affaticamento e irritabilità). Un inibitore proteasico antiretrovirale può inibire il metabolismo del metadone. Le reazioni più significative si verificano con l'assunzione di ritonavir; quando ritonavir/lopinavir viene assunto contemporaneamente al metadone, si osserva una riduzione della concentrazione plasmatica di metadone. Tuttavia, la sindrome da astinenza non si verifica sempre. Nonostante ciò, l'uso concomitante di questi farmaci con metadone richiede cautela. Allo stesso tempo, è possibile un'interazione con abacavir, che di solito non richiede aggiustamenti della dose.

La nevirapina può ridurre la concentrazione di metadone aumentandone il metabolismo epatico. Sono stati descritti casi di sviluppo di sindrome da astinenza con l'uso concomitante di metadone e nevirapina. Se la nevirapina viene prescritta a pazienti in trattamento con Metadone-ZN, è necessario un attento monitoraggio per rilevare la sindrome da astinenza e, se necessario, correggere la dose di metadone.

L'efavirenz stimola il metabolismo del metadone attraverso il citocromo P450 3A4. Dopo tre settimane di trattamento con efavirenz, i valori medi della concentrazione massima di metadone e dell'AUC sono ridotti rispettivamente del 48% e del 57%. Si ritiene che l'aggiunta di efavirenz a una terapia a base di metadone possa portare allo sviluppo di sindrome da astinenza, che di solito inizia dopo due settimane di terapia con efavirenz e può durare fino a 28 giorni. Di conseguenza, potrebbe essere necessario aggiustare la dose.

Il metadone è una base debole. Gli acidificanti urinari (cloruro di ammonio) possono aumentare il clearance renale del metadone. In questi casi, la dose di metadone deve essere aumentata.

La somministrazione ripetuta di voriconazolo per via orale determina un aumento della concentrazione massima nel plasma e dell'AUC per l'enantiomero farmacologicamente attivo del metadone (R-metadone) nei pazienti che ricevono dosi di mantenimento di metadone (30–100 mg una volta al giorno). L'aumento della concentrazione plasmatica di metadone può portare allo sviluppo di effetti tossici, tra cui un prolungamento dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone.

Altri farmaci. L'uso di meperidina in dosi terapeutiche in pazienti che assumono inibitori della monoaminoossidasi può causare gravi reazioni avverse. Sebbene tali reazioni non siano state osservate dopo l'assunzione di metadone, se necessario somministrare metadone a pazienti che assumono inibitori della monoaminoossidasi, è necessario effettuare un test di sensibilità, somministrando piccole dosi del farmaco per diverse ore, aumentandole gradualmente e monitorando attentamente le condizioni del paziente.

L'uso concomitante con metadone aumenta il livello di desipramina nel plasma.

Forme di interazione farmacodinamica

Gli antagonisti oppioidi (naloxone e naltrexone) esercitano un'azione farmacologica opposta a quella del metadone. Questi farmaci possono bloccare gli effetti del metadone e indurre una sindrome da astinenza.

Gli agonisti/antagonisti (butorfanolo, nalbufina, pentazocina) possono parzialmente bloccare l'analgesia, la depressione respiratoria e i disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) associati all'uso di metadone. Se somministrati contemporaneamente, possono causare e potenziare effetti neurologici, respiratori e ipotensivi. Gli effetti additivi o antagonisti dipendono dal dosaggio del metadone e si verificano più frequentemente con dosi basse e medie. Questi farmaci possono indurre una sindrome da astinenza in pazienti sottoposti a terapia prolungata.

Nei pazienti trattati contemporaneamente con metadone e farmaci che peggiorano la conduzione cardiaca o l'equilibrio elettrolitico, possono verificarsi disturbi della funzione cardiaca. In tali circostanze, è necessario monitorare l'elettrocardiogramma.

L'uso concomitante di metadone e farmaci antidiarroici (difenossilato e loperamide) può causare stitichezza grave e potenziare l'effetto depressivo sul SNC. Gli analgesici oppioidi in combinazione con farmaci antimuscarinici possono causare stitichezza grave o, con uso prolungato, paralisi dell'intestino tenue. L'octreotide, un analogo sintetico della somatostatina, può ridurre l'effetto analgesico di metadone e morfina; pertanto, in caso di riduzione o perdita completa del controllo del dolore, si deve considerare l'effetto dell'octreotide.

Domperidone e metoclopramide possono aumentare la velocità di eliminazione del metadone, ma non il grado di assorbimento. Per quanto riguarda l'effetto del metadone sul tratto gastrointestinale, può esercitare un'azione antagonista nei confronti di domperidone/metoclopramide.

L'uso concomitante di Metadone-ZN con agenerase determina una riduzione della concentrazione massima nel plasma e dell'AUC di R-metadone rispettivamente del 25% e del 13%. Quando Metadone-ZN e agenerase vengono usati contemporaneamente, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti per evitare una riduzione della dose effettiva di Metadone-ZN, specialmente se viene anche somministrato ritonavir. L'uso concomitante di Metadone-ZN e agenerase determina una riduzione dei valori di AUC, concentrazione massima e minima di agenerase rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

Con l'uso concomitante di viracept con Metadone-ZN sono state osservate variazioni della concentrazione di metadone nel plasma. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

Quando Metadone-ZN viene usato contemporaneamente a un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (rescriptor), potrebbe essere necessario ridurre la dose di Metadone-ZN.

Particolare cautela è richiesta nell'uso di agenti che possono prolungare l'intervallo QT quando somministrati insieme al metadone. Tali agenti possono includere farmaci antiaritmici delle classi I e III, alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici, bloccanti dei canali del calcio. È necessaria cautela anche nell'uso concomitante con farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico, che possono favorire il prolungamento dell'intervallo QT (ipomagnesemia, ipokaliemia). Tra questi agenti vi sono diuretici, lassativi e alcuni mineralcorticoidi.

Il metadone riduce l'assorbimento di mexiletina.

Metadone-ZN deve essere usato con cautela nei pazienti a cui vengono contemporaneamente prescritti altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, sedativi e ipnotici, antidepressivi triciclici e altri farmaci che deprimono l'attività del SNC, nonché nell'assunzione di alcol, poiché tale combinazione può portare a depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma. L'uso concomitante di oppioidi e gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.

Con l'uso concomitante di ciprofloxacina e metadone, è possibile lo sviluppo di uno stato sedativo, confusione mentale e depressione respiratoria.

Il metadone può influenzare i risultati del test di gravidanza.

Interazione con farmaci serotoninergici. Il sindromo serotoninergico può verificarsi con l'uso concomitante di metadone con petidina, inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici. I sintomi del sindromo serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Caratteristiche d'uso.

Se dopo l'interruzione dell'assunzione del medicinale è necessario riprendere il trattamento, la dose iniziale deve essere bassa e l'aumento della dose deve essere effettuato lentamente per evitare fenomeni tossici gravi e depressione respiratoria.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso orale. La soluzione orale non deve essere utilizzata per iniezione.

Il passaggio improvviso da altri oppiacei al metadone comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto il passaggio al metadone deve essere effettuato con cautela.

L'uso del metadone può causare dipendenza di tipo morfinico. L'uso ripetuto del metadone può portare a dipendenza psicologica e fisica, nonché allo sviluppo di tolleranza. Pertanto, il metadone deve essere prescritto e utilizzato con la stessa cautela richiesta per la morfina.

Incompleta tolleranza crociata tra metadone e altri oppiacei.

In presenza di tolleranza ad altri oppiacei, può verificarsi una tolleranza parziale al metadone, specialmente nei pazienti non sensibili ad altri agonisti dei recettori μ-opioidi. In tali casi, la determinazione della dose di metadone è difficoltosa. Sono noti casi letali dopo passaggio al metadone a seguito di un prolungato uso di altri antagonisti oppioidi.

Un elevato grado di tolleranza agli oppiacei non esclude la possibilità di effetti tossici durante l'assunzione del medicinale.

Interazione con alcol e sostanze stupefacenti. Il metadone ha un effetto additivo quando somministrato insieme ad alcol, ad altri oppiacei e ad altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale. Il metadone deve essere somministrato con cautela e a dosi ridotte ai pazienti che assumono contemporaneamente altri analgesici narcotici. Sono noti casi letali in soggetti che abusano di benzodiazepine, in seguito all'assunzione di metadone.

Interazione con altri depressori del sistema nervoso centrale.

La somministrazione contemporanea con anestetici generali, fenotiazine, altri farmaci ipno-sedativi, antidepressivi triciclici e con altri medicinali che deprimono l'attività del sistema nervoso centrale, compreso l'alcol, può causare depressione, stato di profonda sedazione o coma.

Disturbi d'ansia. Poiché il metadone, quando somministrato a soggetti tolleranti, in dosi di mantenimento costanti non ha effetto ansiolitico, nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con metadone possono manifestarsi disturbi d'ansia in risposta a stress o problemi di vita. Il metadone non agisce contro la paura; pertanto, i sintomi di ansia o agitazione che si manifestano durante il trattamento non devono essere trattati aumentando la dose di metadone. Il medico non deve confondere tali sintomi con sintomi da astinenza e non deve tentare di trattare tali condizioni aumentando la dose di metadone. L'effetto del metadone nella terapia di mantenimento è limitato al controllo dei sintomi da oppiacei e non si estende al trattamento degli stati ansiosi.

Traumi cranici e aumento della pressione intracranica. In caso di trauma cranico, la depressione respiratoria e l'aumento della pressione del liquido cerebrospinale, che possono essere indotti dal metadone, si manifestano in modo molto più accentuato. Lo stesso pericolo sussiste anche in caso di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già presente in precedenza nei pazienti. Gli effetti collaterali degli oppiacei possono mascherare i sintomi neurologici nei pazienti con lesioni craniche. Il metadone è controindicato nei pazienti con aumento della pressione intracranica e nei pazienti con trauma cranio-encefalico.

Asma bronchiale e altri disturbi respiratori. Il principale rischio nell'uso del metadone è la possibile depressione respiratoria. Questo problema è particolarmente rilevante nei pazienti anziani, nei soggetti debilitati e in caso di ipossia o ipercapnia, in cui anche dosi terapeutiche moderate del medicinale possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare. Pertanto, il metadone è controindicato nei pazienti con ipercapnia, nell'asma bronchiale in fase di riacutizzazione, nelle malattie ostruttive polmonari e nella depressione respiratoria (in assenza di adeguata attrezzatura di rianimazione). Deve essere somministrato con estrema cautela in condizioni associate a ipossia o ridotta riserva respiratoria, nell'asma bronchiale in fase di remissione, in caso di marcato sovrappeso, sindrome da apnea notturna, mixedema, cifoscoliosi, depressione del sistema nervoso centrale, coma. In questi pazienti, anche dosi terapeutiche normali di metadone possono causare depressione del centro respiratorio con contemporaneo aumento della resistenza delle vie aeree, portando a arresto respiratorio. In tali casi si raccomanda l'uso di analgesici non oppioidi; qualora questi non siano sufficientemente efficaci, l'uso del metadone è possibile solo con un adeguato monitoraggio del paziente.

Disturbi respiratori durante il sonno. Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, tra cui apnea centrale del sonno (ACS) e ipossiemia notturna. L'assunzione di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACS, in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Stati addominali acuti. L'uso di metadone o di altri farmaci narcotici può ostacolare la diagnosi corretta o l'instaurazione di un appropriato trattamento nei pazienti con sintomi da "addome acuto".

Effetto ipotensivo. L'uso del metadone può causare una marcata ipotensione arteriosa in soggetti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa a causa di riduzione del volume ematico o in caso di somministrazione concomitante di farmaci come fenotiazine o alcuni anestetici. Deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con ipotensione arteriosa.

Uso in regime ambulatoriale. L'uso del metadone può alterare le capacità mentali e fisiche necessarie per attività ad alto rischio (guida di autoveicoli, lavoro con macchinari). Il metadone, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica in pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto. In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o in altre situazioni di dolore acuto, le basse dosi di metadone assunte per mantenimento non saranno efficaci come analgesia. In tali casi è necessario prescrivere analgesici, inclusi oppiacei, indicati per il trattamento di sintomi dolorosi analoghi in altri pazienti. Poiché il metadone induce tolleranza agli oppiacei, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di questi farmaci.

Rischio di recidiva nei soggetti dipendenti da sostanze stupefacenti in terapia di mantenimento con metadone. L'interruzione improvvisa dell'assunzione di oppiacei può causare la sindrome da astinenza. In tale situazione, sussiste il rischio di ritorno all'uso illegale di sostanze stupefacenti, aspetto da considerare attentamente nella valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi da uso di oppioidi (abuso e dipendenza). Il metadone è un analgesico oppioide e di per sé provoca una marcata dipendenza. Ha un lungo tempo di emivita e può pertanto accumularsi. Una singola dose assunta più volte al giorno per alleviare i sintomi può causare un effetto cumulativo e un possibile esito letale. Come con altri oppioidi, con l'uso ripetuto del metadone può svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e/o psichica. La tolleranza si manifesta con la necessità di dosi sempre maggiori per mantenere un determinato effetto (ad es. analgesia). La dipendenza fisica si manifesta con la sindrome da astinenza dopo interruzione improvvisa del farmaco o somministrazione del suo antagonista. Sia tolleranza che dipendenza fisica sono possibili con terapie prolungate con farmaci oppioidi.

L'assunzione ripetuta del medicinale per il trattamento del dolore può portare a disturbi correlati all'uso di oppioidi (DCO). Dosi più elevate e una terapia più prolungata con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare DCO.

Prima dell'inizio e durante il trattamento, è necessario discutere con il paziente gli obiettivi della terapia e il piano di sospensione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e sui segni di DCO. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

L'abuso o l'uso intenzionalmente improprio del medicinale può portare a sovradosaggio e/o morte.

Il rischio di sviluppare DCO è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli e sorelle) di disturbi correlati all'assunzione di sostanze psicoattive (inclusi disturbi correlati all'uso di alcol), nei soggetti che attualmente usano prodotti del tabacco e nei pazienti con altri disturbi psichici (ad es. depressione grave, ansia, disturbi di personalità).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di comportamento da dipendenza da sostanze (ad es. richiesta anticipata di rinnovo della terapia), che richiede una rivalutazione della terapia concomitante con oppioidi e farmaci psicoattivi (in particolare benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DCO necessitano di consulenza da parte di uno specialista in tossicodipendenze.

L'interruzione improvvisa della terapia con metadone in pazienti fisicamente dipendenti può causare la sindrome da astinenza. La sindrome da astinenza e quella da sospensione sono caratterizzate da: agitazione, lacrimazione, rinorrea, sudorazione, sensazione di freddo, sbadigli, mialgia, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e della frequenza respiratoria.

In generale, l'interruzione improvvisa del metadone dopo un uso prolungato non è raccomandata.

Caratteristiche d'uso nei pazienti di categorie specifiche.

Deve essere somministrato con cautela e con una dose iniziale bassa ai pazienti anziani, ai soggetti debilitati, ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale; in caso di ipotiroidismo, morbo di Addison, ipertrofia prostatica, stenosi uretrale, ipopituitarismo, shock; con cautela nei pazienti con crisi convulsive; in caso di malattie infiammatorie o ostruttive dell'intestino, stitichezza cronica o grave, miastenia grave, malformazioni cardiache congenite, diabete non compensato, oligemia, ematoporfiria, crisi asmatiche frequenti, alterazioni dell'attività degli organi respiratori, cardiopatie polmonari; con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica; nei pazienti con anamnesi familiare di morte cardiaca improvvisa. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con feocromocitoma; sono stati riportati casi di peggioramento dei sintomi di ipertensione arteriosa dopo assunzione con diammorfina.

Si deve inoltre considerare che l'uso del metadone può causare depressione respiratoria.

Il metadone deve essere prescritto principalmente ai pazienti in cui i vantaggi dell'analgesia oppioide superano il noto rischio potenziale associato all'uso di questo medicinale (alterazioni della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazioni dello stato psichico, ipotensione ortostatica).

Uso nei pazienti anziani. La dose deve essere attentamente titolata, iniziando con dosi relativamente basse, tenendo conto che molti pazienti anziani possono presentare alterazioni della funzionalità epatica, renale e cardiovascolare.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso del metadone in caso di insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati sull'uso del metadone in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono insufficienti. Tuttavia, si deve considerare che il metadone è metabolizzato nel fegato. Pertanto, in caso di alterazioni della funzionalità epatica, sussiste il rischio di accumulo del metadone.

Effetto sulla conduzione cardiaca. Il metadone è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l'intervallo QT. Sono stati riportati casi di aritmie gravi (fibrillazione e flutter ventricolare) con l'uso del metadone. Tali casi si verificano più frequentemente con dosi elevate di metadone (oltre 200 mg al giorno). La maggior parte di questi eventi si verifica con dosi utilizzate per il trattamento del dolore, anche se sono noti casi in cui complicanze si sono sviluppate durante terapia di mantenimento in tossicodipendenti da oppiacei.

Il metadone deve essere usato con particolare cautela nei casi con rischio aumentato di prolungamento dell'intervallo QT (ipertrofia cardiaca, uso concomitante di diuretici, ipokaliemia e ipomagnesiemia). L'uso del metadone in pazienti con anamnesi di alterazioni della conduzione o con rischio di aritmie è possibile solo con un rigoroso monitoraggio. In alcuni casi, il prolungamento dell'intervallo QT con metadone è stato osservato anche in pazienti senza anamnesi di alterazioni cardiache, specialmente con dosi elevate del farmaco. In caso di prolungamento dell'intervallo QT durante il trattamento con metadone, si deve tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando i farmaci concomitanti che possono influenzare l'attività cardiaca, quelli che alterano l'equilibrio elettrolitico e quelli che possono inibire il metabolismo del metadone. Prescrivendo metadone per il trattamento del dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie. Tale rischio deve essere confrontato con i potenziali benefici del trattamento per il controllo del dolore e si deve considerare la disponibilità di alternative terapeutiche. Si deve usare cautela nei pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QT: anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, malattie cardiache progressive, cardiopatia ischemica, malattia epatica, uso concomitante di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT.

La terapia con metadone per analgesia in caso di dolore acuto o cronico deve essere iniziata solo se il potenziale beneficio analgesico o palliativo supera il rischio di complicanze potenzialmente letali legate all'uso di alte dosi di questo farmaco.

Nell'uso del metadone è necessario un approccio individuale nella valutazione del rapporto tra beneficio potenziale e rischio, considerando sia l'anamnesi che i dati dell'esame clinico del paziente. In caso di identificazione di fattori di rischio, è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato cardiovascolare, compresa l'analisi della durata dell'intervallo QT e della comparsa di aritmie.

Insufficienza surrenale. Gli analgesici oppioidi possono causare un'insufficienza surrenale reversibile, che richiede controllo e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenale possono includere, tra l'altro, nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento dei livelli di prolattina. L'uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli di ormoni sessuali e aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono riduzione del desiderio sessuale, impotenza o amenorrea.

Ipo glicemia. L'ipoglicemia si osserva in caso di sovradosaggio o aumento della dose di metadone. Si raccomanda un controllo regolare del livello di zucchero nel sangue durante l'aumento della dose (vedi sezioni «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene 8 g di saccarosio per dose da 20 ml. Deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito. Può essere dannoso per i denti. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene 10 g di glicerolo per dose da 100 ml. Può causare mal di testa, irritazione del tratto gastrointestinale e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il metadone penetra nella saliva, nel latte materno, nel liquido amniotico e nella plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza. Il metadone può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Nelle donne in gravidanza, la concentrazione plasmatica di metadone è significativamente più bassa, il tempo di emivita è ridotto e il clearance aumentato rispetto al periodo post-parto; pertanto, l'uso del medicinale durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza in alcune pazienti. Potrebbe essere necessario aumentare la dose o ridurre l'intervallo tra le somministrazioni, oppure suddividere la dose in più assunzioni.

Quando si prescrive metadone a una donna in gravidanza, è necessario informarla sui possibili effetti del farmaco sia per sé che per il bambino. L'uso del metadone in gravidanza deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica.

Neonati nati da donne che hanno assunto oppiacei nelle quattro settimane precedenti il parto possono essere potenzialmente dipendenti da questi farmaci. Pertanto, è necessario monitorare tali neonati per almeno due settimane per rilevare eventuali sintomi da astinenza (irritabilità, convulsioni, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita. Come con qualsiasi oppioide, l'uso di metadone poco prima del parto, specialmente a dosi elevate, può causare depressione respiratoria nel neonato; pertanto, il metadone non è raccomandato per analgesia in ostetricia. Farmaci con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per il trattamento del dolore durante il parto in pazienti che assumono metadone da lungo tempo, poiché il loro uso può provocare una sindrome da astinenza acuta.

Allattamento. Il metadone penetra nel latte materno; pertanto, questo medicinale non è raccomandato durante l'allattamento. Considerando il rischio di gravi reazioni avverse nei neonati e il beneficio del trattamento per la madre, si raccomanda di rinunciare o all'allattamento o all'assunzione di metadone.

Il metadone viene escreto nel latte materno a livelli plasmatici bassi. Nella decisione di raccomandare l'allattamento, è necessario consultare altri medici e considerare se la donna assume una dose di mantenimento stabile di metadone e se assume altre sostanze vietate.

Se l'allattamento è raccomandato, la dose di metadone deve essere la più bassa possibile. Le donne che allattano devono essere informate e devono monitorare attentamente il neonato per segni di sedazione e difficoltà respiratorie, rivolgendosi immediatamente al medico se tali segni si manifestano. Sebbene la quantità di metadone escreta nel latte materno sia insufficiente per sopprimere completamente i sintomi da astinenza nei neonati allattati, può attenuare la gravità del sindrome da astinenza neonatale. Alle madri che assumono metadone si raccomanda di interrompere gradualmente l'allattamento per prevenire lo sviluppo della sindrome da astinenza nei neonati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'uso del metadone può alterare le capacità mentali e fisiche necessarie per attività ad alto rischio (guida di autoveicoli, lavoro con macchinari).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Metadone-ZN va somministrato per via orale.

Metadone-ZN deve essere utilizzato esclusivamente in strutture mediche specializzate e deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento di pazienti con dipendenza da sostanze stupefacenti. I pazienti ai quali viene prescritto il medicinale devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica.

Durante un uso prolungato del medicinale, i pazienti necessitano anche di adeguato supporto psicologico e sociale.

Immediatamente prima dell’assunzione, Metadone-ZN deve essere diluito in 100 ml di liquido, per escludere un uso parenterale.

Trattamento della dipendenza da oppiacei.

Per quanto riguarda il trattamento della dipendenza da oppiacei, questo medicinale è indicato per l’assunzione giornaliera in conformità con la valutazione medica riportata nel protocollo di trattamento. La durata di un ciclo terapeutico di disintossicazione non deve superare i 21 giorni; il ciclo successivo non deve essere iniziato prima di 4 settimane dal termine del precedente. Le seguenti indicazioni posologiche sono raccomandate, ma possono essere modificate in base alla valutazione clinica. Nella fase iniziale, una dose singola di 20–30 mg di metadone è spesso sufficiente per ridurre i sintomi da astinenza. Una dose maggiore di metadone può essere prescritta se i sintomi da astinenza non sono controllati o se ricompaiono. Nei pazienti fisicamente dipendenti da alte dosi, può essere necessario aumentare la dose. In generale, una dose adeguata è di 40 mg al giorno, somministrati in una singola assunzione o in più somministrazioni. La stabilizzazione può durare da 2 a 3 giorni, dopodiché la quantità di metadone viene gradualmente ridotta. La frequenza di somministrazione durante la riduzione della dose viene stabilita individualmente per ogni paziente. Una riduzione giornaliera della dose giornaliera del 10% è generalmente ben tollerata dai pazienti ricoverati. Per i pazienti ambulatoriali, potrebbe essere necessaria una riduzione più lenta della dose. Se il metadone viene somministrato per un periodo superiore a tre settimane, tale procedura è considerata terapia di mantenimento e non più disintossicazione o trattamento del sindrome da astinenza acuta, anche se l’obiettivo finale è l’interruzione completa.

Nei pazienti nei quali è stata diagnosticata una dipendenza stabile da oppiacei, può essere indicata una terapia di mantenimento qualora precedenti interventi terapeutici multidisciplinari non abbiano prodotto risultati positivi.

Tale trattamento può essere prescritto anche ai pazienti nei quali è stata dimostrata l’abitudine all’assunzione di oppiacei o nei pazienti con infezione da HIV in condizioni immunologiche critiche o con AIDS, qualora il medico ritenga che altre strategie terapeutiche siano meno promettenti per quanto riguarda l’astensione dall’uso di oppiacei. Se correttamente applicata, la terapia sostitutiva è in grado di eliminare la cosiddetta "crisi da astinenza", caratterizzata dalla ricerca compulsiva di eroina, poiché il soggetto dipendente farà di tutto pur di ottenere la sostanza.

Non è necessario effettuare test sistemici con naloxone nei pazienti con forte dipendenza da eroina noti al centro terapeutico, ma è fondamentale effettuare test per determinare la presenza di morfina nei fluidi corporei. L’analisi delle urine è obbligatoria durante il trattamento con metadone per controllare la presenza di sostanze stupefacenti e psicotrope, come prescritto dal medico. È inoltre necessario verificare la presenza di quantità eccessive di alcol. Se vengono rilevate sostanze oppioide nelle urine, il caso deve essere obbligatoriamente rivalutato.

In ogni singolo caso, il dosaggio è stabilito dal medico per prevenire il desiderio di eroina, tenendo conto dello stato psicofisico e delle eventuali alterazioni patologiche del paziente.

La terapia di mantenimento è volta ad alleviare la depressione respiratoria o altri effetti di intossicazione acuta.

Se un adulto ha assunto dosi elevate di eroina fino al giorno del ricovero, la dose iniziale del medicinale può essere di 20 mg, seguiti da ulteriori 20 mg o 40 mg di Metadone-ZN dopo 4 o 8 ore. Se invece, al momento dell’inizio del trattamento, la tolleranza agli oppiacei è bassa, la dose iniziale può essere dimezzata. In caso di dubbi, è preferibile ridurre la dose iniziale. In presenza di sintomi da astinenza, al paziente può essere somministrato un ulteriore 10 mg di medicinale. Successivamente, la dose deve essere adattata individualmente, entro un limite massimo di 80 mg al giorno, in base alla tollerabilità e alle esigenze del paziente. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti adulti una dose inferiore a 80 mg al giorno è sufficiente.

La dose giornaliera massima per gli adulti è di 120 mg al giorno.

Per le donne in gravidanza con dipendenza da oppiacei, le dosi di mantenimento di metadone devono essere le più basse possibili pur prevenendo lo sviluppo del sindrome da astinenza (generalmente inferiori a 80 mg al giorno). Nelle fasi avanzate della gravidanza, potrebbe essere necessario aumentare la dose di 10–20 mg o suddividere la dose in due assunzioni.

Sindrome dolorosa.

Prima di iniziare il trattamento con metadone, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica, compresa la durata e gli obiettivi, in conformità con il protocollo per il trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di interromperlo e, se necessario, modificare le dosi. Quando il paziente non ha più bisogno della terapia con metadone, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose per prevenire l’insorgenza di sintomi da astinenza (vedi sezione «Avvertenze particolari»). In assenza di un controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppo di tolleranza o di progressione della malattia di base (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La dose di metadone deve essere attentamente titolata in base all’intensità del dolore e alla risposta del paziente al medicinale. È più sicuro iniziare il trattamento e la titolazione della dose con una bassa dose iniziale, seguita da un aggiustamento graduale della dose.

In generale, metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri oppiacei.

Di norma, negli adulti il medicinale viene somministrato per via orale in dosi di 2,5–10 mg ogni 4 ore per i primi 3–5 giorni; la dose viene quindi titolata lentamente fino al raggiungimento dell’effetto desiderato. Successivamente, si somministra una dose fissa ogni 8–12 ore, in base allo stato del paziente e alla sua risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia dell’uso di metadone nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

In caso di grave sovradosaggio di metadone, si verifica depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o riduzione del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), eccessiva sonnolenza che può progredire fino a uno stato di stordimento o coma, miosi, con possibile alternanza tra miosi e midriasi, debolezza muscolare, cute fredda, umida e appiccicosa; talvolta si sviluppano bradicardia e ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. È stata osservata leucoencefalopatia tossica in seguito a sovradosaggio di metadone. Nei bambini, in caso di sovradosaggio, si osservano sonnolenza, letargia, miosi e dispnea. In caso di grave sovradosaggio, specialmente per via orale, può verificarsi arresto respiratorio, collasso circolatorio o shock, arresto cardiaco e esito letale.

Trattamento

In primo luogo, è necessario garantire un ritmo respiratorio adeguato, un’adeguata ventilazione con aria fresca e monitoraggio ECG. Se il paziente presenta sintomi gravi di sovradosaggio, specialmente un bambino che abbia accidentalmente assunto una dose elevata di metadone, possono essere utilizzati antagonisti oppioidi efficaci per contrastare l’insufficienza respiratoria, potenzialmente letale.

Il medico deve sempre ricordare che il metadone è un depressore a lunga durata d’azione (da 36 a 48 ore), mentre gli antagonisti utilizzati per trattare gli effetti del sovradosaggio agiscono per un periodo più breve (da 1 a 3 ore). Pertanto, il paziente deve essere sottoposto a sorveglianza continua per prevenire una recidiva dell’insufficienza respiratoria e, se necessario, deve essere sottoposto a un trattamento ripetuto con antagonisti oppioidi. Non sono indicati altri stimolanti respiratori se la diagnosi è certa e la depressione respiratoria è esclusivamente dovuta al sovradosaggio di metadone.

In assenza di insufficienza respiratoria o cardiovascolare clinicamente significativa, non è necessario somministrare farmaci antagonisti. Gli antagonisti oppioidi somministrati per via endovenosa (naloxone, nalorfina e levallorfan) sono i farmaci principali per il trattamento dei sintomi da intossicazione.

Questi farmaci devono essere somministrati ripetutamente finché lo stato del paziente non sia soddisfacente. Quando si utilizza il naloxone, il rischio che l’antagonista oppioide provochi ulteriore depressione respiratoria è minore.

Se necessario, si somministrano ossigeno, liquidi per via endovenosa, vasopressori e altre misure di supporto.

In caso di dipendenza fisica da oppiacei, l’uso di un antagonista oppioide può indurre un sindrome da astinenza acuta, la cui gravità dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. L’uso di antagonisti in caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando dosi di antagonista inferiori rispetto a quelle solitamente raccomandate (10–20% della dose consigliata).

L’uso di antagonisti oppioidi alle dosi standard in pazienti con dipendenza fisica da oppiacei può provocare un sindrome da astinenza acuta. Gli antagonisti oppioidi non devono essere somministrati a soggetti fisicamente dipendenti se non strettamente necessario.

L’acidificazione delle urine aumenta l’escrezione di metadone.

Il metadone non viene eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Astinenza da eroina. All'inizio della terapia di mantenimento con metadone, i pazienti smettono di assumere eroina, con conseguente insorgenza dei sintomi tipici del sindrome da astinenza. Tali sintomi devono essere distinti dagli effetti indesiderati legati all'assunzione del metadone. I sintomi più comuni del sindrome da astinenza (sia da eroina che da altri oppiacei) sono: lacrimazione eccessiva, rinorrea, starnuti, sbadigli, sudorazione intensa, aumento della temperatura corporea, pelle d'oca, sensazione alternata di caldo e freddo, ansia, irritabilità, debolezza, depressione, midriasi, tremore, tachicardia, coliche addominali, dolori corporei, contrazioni muscolari involontarie, anoressia, nausea, diarrea, spasmi intestinali, perdita di peso.

Dose iniziale. È necessario prestare particolare attenzione alla scelta individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nei primi periodi possono causare effetti indesiderati.

Il principale rischio nell'uso del metadone consiste nella depressione respiratoria e nell'ipotensione arteriosa. Durante l'assunzione di metadone possono verificarsi arresto cardiaco, arresto respiratorio e shock. Sono stati riportati casi fatali.

Effetti indesiderati più frequenti: vertigini, ansia, sensazione di vuoto nella testa, effetto sedativo, nausea, vomito, sudorazione intensa, ipotensione ortostatica. In tali casi è possibile ridurre la dose di metadone.

Alcuni di questi effetti, soprattutto nei pazienti ambulatoriali, possono essere attenuati ponendo il paziente in posizione orizzontale.

Altri effetti indesiderati osservati con l'uso di metadone:

Reazioni generali: astenia, debolezza, vampate di calore, sviluppo di tolleranza, ipotermia.

Apparato cardiocircolatorio: aritmia, bradicardia, extrasistoli, tachicardia, palpitazioni, battito irregolare e fibrillazione ventricolare, fibrillazione ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT, aritmia di tipo torsades de pointes (soprattutto con dosi elevate di metadone), cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa, flebite, sincope, inversione dell'onda T.

Apparato digerente: dolore addominale, anoressia, spasmi delle vie biliari, della cistifellea, discinesia biliare, stitichezza, secchezza della bocca (xerostomia), glossite.

Sistema nervoso: cefalea, eccitazione, confusione mentale, crisi convulsive, alterazioni dell'orientamento, disforia, euforia, insonnia, disturbi visivi, offuscamento della vista, miosi, secchezza oculare, vertigini, allucinazioni, irritabilità, dipendenza.

Apparato ematopoietico: in tossicodipendenti da oppiacei con epatite cronica è stata descritta una trombocitopenia temporanea.

Metabolismo: edema, ritenzione idrica, edema degli arti inferiori, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipoglicemia, perdita o aumento di peso.

Apparato respiratorio: edema polmonare, aggravamento del decorso dell'asma bronchiale; secchezza nasale, depressione respiratoria (soprattutto con dosi elevate di metadone), sindrome da apnea centrale nel sonno.

Pelle: orticaria, eruzioni cutanee, orticaria emorragica; croste, prurito, edema.

Apparato urinario e genitale: effetto antidiuretico; dismenorrea, amenorrea; ritenzione urinaria; problemi legati all'emissione dell'urina; riduzione del libido e della potenza, impotenza, aumento dei livelli di prolattina con uso prolungato, galattorrea.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica: durante la terapia di mantenimento prolungata con metadone, gli effetti indesiderati tendono a diminuire gradualmente nel corso di alcune settimane, anche se persistono alcuni effetti come sudorazione intensa e stitichezza.

Il metadone è un agonista dei recettori oppioidi; pertanto, durante il trattamento può svilupparsi una dipendenza simile a quella indotta dalla morfina.

Durante l'uso del metadone possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, compresi shock e dispnea.

Sindrome da astinenza: ansia, lacrimazione eccessiva, rinorrea, starnuti, sudorazione, sensazione di freddo, tremore, pelle d'oca, sbadigli, mialgia, midriasi, irritabilità, dolore diffuso in tutto il corpo, nella schiena e nelle articolazioni, debolezza, coliche addominali, disturbi del sonno, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca, aumento della frequenza respiratoria, aumento della temperatura corporea.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Dopo l'apertura del flacone, conservare per non oltre 28 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

200 ml o 1000 ml in flaconi con il corrispondente numero di dispositivi di dosaggio.

200 ml o 1000 ml in flaconi con dispositivo di dosaggio, in scatola.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya Narodu».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 61002, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykivs'ka, 41.