Metadon-ZN

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METADONA-ZN (METHADONE-ZN)

Composición:

principio activo: methadone;

1 ml de solución contiene clorhidrato de metadona 1 mg o 5 mg;

excipientes: benzoato de sodio (E 211); sacarosa (sucrosa); glicerina; ácido cítrico, monohidrato (E 330); aroma «Fresa» (contiene acetato de etilo, propilenglicol); agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físico-químicas principales: líquido viscoso, transparente, incoloro o ligeramente amarillento o amarillento-marrón, con olor característico a fresa.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos utilizados en la dependencia de opioides. Código ATC N07B C02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La metadona es un fármaco sintético con acción sedante y analgésica similar a la de la morfina. Al unirse a los receptores opioides, la metadona sustituye competitivamente a las sustancias opioides de acción corta (morfina, heroína, etc.). La metadona actúa principalmente sobre el sistema nervioso central y sobre los órganos con músculo liso. Produce efectos analgésicos y sedantes, así como un efecto desintoxicante o de mantenimiento en la dependencia de opioides. Los signos de analgesia aparecen entre 30 y 60 minutos después de la administración.

La metadona provoca un síndrome de abstinencia similar al que se produce con la morfina, aunque se caracteriza por un inicio más gradual, una duración moderadamente más prolongada y síntomas menos graves.

Farmacocinética.

La metadona se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones máximas en sangre entre 3 y 4 horas tras la administración oral, con una absorción que comienza aproximadamente a los 30 minutos.

Aproximadamente el 85 % de la metadona presente en el plasma se encuentra unido a proteínas, de los cuales el 44 % se une a la albúmina y el 17 % a los globulinas.

La metadona se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de la CYP3A4; los metabolitos iniciales se excretan por orina y bilis junto con una pequeña cantidad del fármaco sin modificar. En pacientes que no han usado opioides previamente, la vida media aparente es de aproximadamente 15 horas tras una dosis única, mientras que con la administración crónica, la vida media aparente es de 22 horas. Las variaciones individuales son considerables y pueden oscilar entre 10 y 80 horas, lo que permite la administración del fármaco una vez al día. La concentración en estado de equilibrio puede alcanzarse entre 2 y 9 días.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para la desintoxicación en el tratamiento de la dependencia de opiáceos (adicción a la heroína y a otras drogas similares a la morfina), así como para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con adicción a opiáceos;
• Síndrome doloroso (de moderado a intenso, que no responde a analgésicos no opioides).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes; presencia de contraindicaciones para el uso de opioides, por ejemplo, depresión respiratoria (en ausencia de equipo de reanimación adecuado); período de exacerbación del asma bronquial, acumulación de exceso de CO₂ en sangre, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; presencia o sospecha de obstrucción intestinal; colitis ulcerosa; diarrea asociada con colitis pseudomembranosa provocada por cefalosporinas, lincomicina, clindamicina o penicilinas; diarrea desarrollada como consecuencia de intoxicación (hasta que las sustancias tóxicas sean eliminadas del tracto gastrointestinal); hipertensión intracraneal, traumatismo craneoencefálico; insuficiencia hepática o renal grave; espasmo de las vías biliares o urinarias; dependencia de opioides débiles (pethidina, codeína), dependencia de medicamentos no opioides; alcoholismo agudo; uso simultáneo con inhibidores de la monoaminooxidasa (incluyendo moclobemida) y durante las 2 semanas posteriores a la suspensión de estos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Tipos de interacciones farmacocinéticas

La metadona es sustrato de la glucoproteína P; por lo tanto, todos los fármacos que inhiben su acción (quinidina, verapamilo) pueden aumentar la concentración de metadona.

La metadona se metaboliza por la isoenzima CYP3A4.

Los inductores de esta isoenzima (barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, hipérico, nevirapina, rifampicina) pueden estimular el metabolismo hepático de la metadona. La administración conjunta de Metadona-ZN con inductores de la isoenzima CYP3A4 puede provocar el síndrome de abstinencia. Dado que se han notificado casos de esta interacción, en caso de síntomas de abstinencia debe aumentarse la dosis de metadona. Cuando se suspenda el tratamiento con inductores de la isoenzima CYP3A4, será necesario reducir la dosis de metadona.

Los inhibidores de CYP3A4 (cannabinoides (incluyendo cannabidiol), claritromicina, delavirdina, eritromicina, fluconazol, jugo de pomelo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina, fluvoxamina), itraconazol, ketoconazol, nefazodona) pueden provocar un aumento de la concentración plasmática de metadona.

La excreción de metadona disminuye cuando se administra simultáneamente con inhibidores de CYP3A4, como ciertos medicamentos contra el VIH, macrólidos, cimetidina o antifúngicos (dado que la metadona se metaboliza por la isoenzima CYP3A4).

La metadona reduce el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de la didanosina y la estavudina, disminuyendo la biodisponibilidad de estos fármacos. Además, la metadona puede ralentizar la absorción y aumentar el metabolismo posterior al primer paso de estos medicamentos.

La metadona aumenta la concentración plasmática de zidovudina tanto por vía oral como intravenosa, y también incrementa el AUC de zidovudina por vía oral en mayor medida que por vía intravenosa. Estos efectos se deben a la inhibición de la conjugación con ácido glucurónico de la zidovudina, lo que reduce su aclaramiento renal. Durante el tratamiento con metadona, debe monitorearse la posible toxicidad de la zidovudina; si esta se presenta, debe reducirse la dosis de zidovudina. En pacientes que toman simultáneamente ambos medicamentos pueden desarrollarse síntomas típicos del síndrome de abstinencia (fuerte cefalea, dolor muscular, fatiga e irritabilidad). Un inhibidor de proteasas antirretroviral puede inhibir el metabolismo de la metadona. Las reacciones más significativas ocurren con el ritonavir; al administrar ritonavir/lopinavir junto con metadona se observa una disminución de la concentración plasmática de metadona. Sin embargo, el síndrome de abstinencia no siempre se presenta. No obstante, el uso combinado de estos fármacos con metadona requiere precaución. Al mismo tiempo, es posible una interacción con abacavir, que generalmente no requiere ajuste de dosis.

La nevirapina puede reducir la concentración de metadona al aumentar su metabolismo hepático. Se han descrito casos de síndrome de abstinencia con la administración simultánea de metadona y nevirapina. Si se prescribe nevirapina a pacientes que reciben Metadona-ZN, es necesario un monitoreo cuidadoso para detectar síntomas de abstinencia, y si es necesario, ajustar la dosis de metadona.

El efavirenz estimula el metabolismo de la metadona a través del citocromo P450 3A4. Tras tres semanas de tratamiento con efavirenz, los valores medios de la concentración máxima de metadona y del AUC se redujeron en un 48 % y un 57 %, respectivamente. Se sospecha que añadir efavirenz al tratamiento con metadona puede provocar el síndrome de abstinencia, que generalmente comienza tras dos semanas de tratamiento con efavirenz y puede durar hasta 28 días. Por ello, puede ser necesario ajustar la dosificación.

La metadona es una base débil. Los acidificantes urinarios (cloruro de amonio) pueden aumentar el aclaramiento renal de metadona. En tales casos, debe aumentarse la dosis de metadona.

La administración repetida de voriconazol por vía oral provoca un aumento de la concentración máxima en plasma y del AUC del enantiómero farmacológicamente activo de metadona (R-metadona) en pacientes que reciben dosis de mantenimiento de metadona (30–100 mg una vez al día). El aumento de la concentración plasmática de metadona puede provocar efectos tóxicos relacionados con la prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Otros medicamentos. La administración de meperidina en dosis terapéuticas a pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa puede provocar reacciones adversas graves. Aunque no se han observado tales reacciones tras la administración de metadona, si es necesario usar metadona en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa, se debe realizar una prueba de sensibilidad, administrando pequeñas dosis del fármaco durante varias horas, aumentándolas progresivamente y monitoreando el estado del paciente.

La administración simultánea de metadona aumenta el contenido de desipramina en plasma.

Tipos de interacciones farmacodinámicas

Los antagonistas opioides (naloxona y naltrexona) ejercen un efecto farmacológico opuesto al de la metadona. Estos medicamentos pueden bloquear los efectos de la metadona y provocar el síndrome de abstinencia.

Los agonistas/antagonistas (butorfanol, nalbufina, pentazocina) pueden bloquear parcialmente el alivio del dolor, la depresión respiratoria y los trastornos del sistema nervioso central (SNC) provocados por la metadona. Si se administran simultáneamente, pueden intensificar los efectos neurológicos, respiratorios e hipotensores. Los efectos aditivos o antagonistas dependen de la dosis de metadona y ocurren con mayor frecuencia con dosis bajas o medias. Estos medicamentos pueden provocar el síndrome de abstinencia en pacientes sometidos a terapia prolongada.

En pacientes tratados simultáneamente con metadona y medicamentos que alteran la conducción cardíaca o el equilibrio electrolítico, pueden presentarse trastornos cardiovasculares. En tales circunstancias, es necesario realizar un control electrocardiográfico.

La administración conjunta de metadona y medicamentos antidiarreicos (difenoxilato y loperamida) puede provocar estreñimiento severo y potenciar el efecto depresor sobre el SNC. Los analgésicos opioides combinados con medicamentos antimuscarínicos pueden causar estreñimiento severo o, con uso prolongado, parálisis del intestino delgado. El octreótido, análogo sintético de la somatostatina, puede reducir el efecto analgésico de la metadona y la morfina; por lo tanto, si se produce una disminución o pérdida total del control del dolor, debe considerarse la acción del octreótido.

La domperidona y la metoclopramida pueden aumentar la velocidad de eliminación de metadona, pero no el grado de su absorción. Respecto al efecto de la metadona sobre el tracto gastrointestinal, esta puede ejercer un efecto antagonista frente a domperidona/metoclopramida.

La administración conjunta de Metadona-ZN con agenerasa provoca una reducción del 25 % y del 13 % en la concentración máxima en plasma y en el AUC de R-metadona, respectivamente. Al administrar Metadona-ZN y agenerasa simultáneamente, es necesario un monitoreo cuidadoso para evitar una reducción de la dosis efectiva de Metadona-ZN, especialmente si también se administra ritonavir. La combinación de Metadona-ZN y agenerasa provoca una reducción del 30 %, 27 % y 25 % en los valores de AUC, concentración máxima y mínima de agenerasa, respectivamente.

Con la administración conjunta de verapamilo y Metadona-ZN se han observado cambios en la concentración de metadona en plasma. Puede ser necesario aumentar la dosis de Metadona-ZN.

Al administrar Metadona-ZN conjuntamente con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (rescriptor), puede ser necesario reducir la dosis de Metadona-ZN.

Debe tenerse especial precaución al usar agentes que puedan prolongar el intervalo QT en combinación con metadona. Dichos agentes incluyen antiarrítmicos de clases I y III, algunos neurolépticos, antidepresivos tricíclicos y bloqueadores de canales de calcio. También debe tenerse precaución al combinar metadona con medicamentos que alteran el equilibrio electrolítico, lo que también puede contribuir a la prolongación del intervalo QT (hipomagnesemia, hipokalemia). Entre estos agentes se incluyen diuréticos, laxantes y algunos mineralocorticoides.

La metadona reduce la absorción de mexiletina.

Metadona-ZN debe administrarse con precaución a pacientes que reciben simultáneamente otros analgésicos opioides, anestésicos generales, fenotiazinas, otros tranquilizantes, sedantes e hipnóticos, antidepresivos tricíclicos y otros medicamentos que deprimen el SNC, así como con el consumo de alcohol, ya que esta combinación puede provocar depresión respiratoria, hipotensión arterial, sedación profunda e incluso coma. La administración simultánea de opioides y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) aumenta el riesgo de sobredosis de opioides, depresión respiratoria y muerte.

La administración conjunta de ciprofloxacino y metadona puede provocar sedación, confusión mental y depresión respiratoria.

La metadona puede afectar los resultados de las pruebas de embarazo.

Interacción con medicamentos serotoninérgicos. El síndrome serotoninérgico puede presentarse al administrar metadona conjuntamente con meperidina, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y antidepresivos tricíclicos. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Características de aplicación.

Si después de suspender el medicamento es necesario reanudar su administración, la dosis inicial debe ser baja y su aumento debe realizarse lentamente para evitar fenómenos tóxicos graves y depresión respiratoria.

El medicamento está indicado únicamente para uso oral. La solución oral no debe utilizarse para inyección.

Existe un riesgo considerable de depresión respiratoria al pasar bruscamente de otros opiáceos a la metadona, por lo que la transición al uso de metadona debe realizarse con precaución.

Durante el tratamiento con metadona puede desarrollarse dependencia del tipo morfina. La administración repetida de metadona puede provocar dependencia psicológica y física, así como tolerancia. Por ello, al prescribir y utilizar metadona se debe tener la misma precaución que con la morfina.

Incompleta tolerancia cruzada entre la metadona y otros opiáceos.

Puede existir tolerancia parcial a la metadona en pacientes tolerantes a otros opiáceos, especialmente en aquellos que no responden a otros agonistas de los receptores μ-opioides. En tales casos, es difícil determinar la dosis adecuada de metadona. Se han descrito casos letales tras el paso a metadona tras un uso prolongado de otros antagonistas opiáceos.

Un alto grado de tolerancia a opiáceos no excluye la posibilidad de efectos tóxicos con este medicamento.

Interacción con el alcohol y otras drogas. La metadona produce un efecto aditivo cuando se administra junto con alcohol u otras drogas depresoras del sistema nervioso central (SNC). La metadona debe administrarse con precaución y en dosis reducidas a pacientes que reciben simultáneamente otros analgésicos narcóticos. Se han descrito casos letales tras el uso de metadona en personas que abusan de benzodiazepinas.

Interacción con otros depresores del sistema nervioso central.

La administración concomitante con anestésicos generales, fenotiazinas, otros medicamentos hipnosedantes, antidepresivos tricíclicos y otras sustancias que deprimen el SNC, incluido el alcohol, puede provocar depresión del SNC, estado de profunda sedación o coma.

Trastornos de ansiedad. Dado que la metadona, cuando se administra a personas tolerantes a ella en dosis de mantenimiento constantes, no posee efecto tranquilizante, los pacientes sometidos a terapia de mantenimiento con metadona pueden desarrollar trastornos de ansiedad en respuesta al estrés y problemas vitales. La metadona no contrarresta el miedo; por tanto, los síntomas de inquietud y ansiedad que surgen durante el tratamiento no deben tratarse aumentando la dosis de metadona. El médico no debe confundir estos síntomas con los síntomas de abstinencia y no debe intentar tratar estos estados mediante un aumento de la dosis de metadona. El efecto de la metadona en la terapia de mantenimiento se limita al control de los síntomas opiáceos y no incluye la reducción de estados de ansiedad.

Traumatismos craneales y aumento de la presión intracraneal. En caso de traumatismo craneal, la depresión respiratoria y el aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, que pueden ser provocados por la metadona, se manifiestan de forma más intensa. El mismo peligro existe también en otras patologías intracraneales o en pacientes con antecedentes de aumento de la presión intracraneal. Los efectos adversos de los opiáceos pueden enmascarar los síntomas neurológicos en pacientes con lesiones craneales. La metadona está contraindicada en pacientes con aumento de la presión intracraneal y en aquellos con traumatismo craneoencefálico.

Asma bronquial y otros trastornos respiratorios. El principal riesgo del uso de metadona es la posible depresión respiratoria. Este problema es especialmente relevante en pacientes ancianos, personas debilitadas y en casos de hipoxia o hipercapnia, donde incluso dosis terapéuticas moderadas del medicamento pueden reducir significativamente la ventilación pulmonar. Por tanto, la metadona está contraindicada en pacientes con hipercapnia, en asma bronquial en fase de exacerbación, enfermedades pulmonares obstructivas y depresión respiratoria (en ausencia del equipo de reanimación necesario). Debe administrarse con extrema precaución en estados que cursen con hipoxia o reserva respiratoria reducida, en asma bronquial en fase de remisión, obesidad marcada, síndrome de apnea del sueño, mixedema, cifoescoliosis, depresión del SNC, coma. En estos pacientes, incluso dosis terapéuticas habituales de metadona pueden provocar depresión del centro respiratorio junto con aumento de la resistencia de las vías respiratorias, lo que puede llevar a paro respiratorio. En tales casos, se recomienda el uso de analgésicos no opiáceos; si estos no son suficientemente eficaces, el uso de metadona solo es posible bajo supervisión médica adecuada.

Alteraciones respiratorias durante el sueño. Los opioides pueden provocar trastornos respiratorios durante el sueño, incluyendo apnea central del sueño (ACS) e hipoxemia nocturna. El uso de opioides aumenta el riesgo de desarrollar ACS, de forma dependiente de la dosis. En pacientes con ACS, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis total de opioides.

Estados abdominales agudos. La administración de metadona u otros medicamentos narcóticos puede interferir en el diagnóstico correcto o en la indicación de un tratamiento adecuado en pacientes con síntomas de abdomen agudo.

Efecto hipotensivo. El uso de metadona puede provocar una marcada hipotensión arterial en personas cuya capacidad para mantener la presión arterial está alterada por una disminución del volumen sanguíneo, o cuando se administra junto con fármacos como fenotiazinas o ciertos anestésicos. Debe administrarse con especial precaución a pacientes con hipotensión arterial.

Uso ambulatorio. El uso de metadona puede alterar las capacidades mentales y físicas necesarias para actividades que impliquen riesgos elevados (conducción de vehículos, trabajo con maquinaria). La metadona, al igual que otros opioides, puede provocar hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

Uso en dolor agudo. En caso de trauma físico, dolor postoperatorio u otros tipos de dolor agudo en pacientes que reciben dosis de mantenimiento de metadona, estas dosis bajas no serán eficaces para la analgesia. En tales casos, es necesario prescribir analgésicos, incluyendo opiáceos, indicados para el alivio de síndromes dolorosos similares en otros pacientes. Dado que la metadona induce tolerancia a opiáceos, pueden requerirse dosis más altas de estos medicamentos.

Riesgo de recaída en adictos que reciben terapia de mantenimiento con metadona. La suspensión brusca del consumo de opiáceos puede provocar el síndrome de abstinencia. Esto conlleva el riesgo de recaída en el consumo ilegal de drogas, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la relación riesgo/beneficio de la terapia de mantenimiento con metadona.

Trastornos por consumo de opioides (abuso y dependencia). La metadona es un analgésico opioide que por sí mismo provoca una fuerte dependencia. Tiene un período de semivida prolongado y, por tanto, puede acumularse. Una dosis única para aliviar síntomas, tomada varias veces al día, puede provocar un efecto acumulativo y consecuencias letales. Como con otros opioides, el uso repetido de metadona puede provocar tolerancia, dependencia física y/o psicológica. La tolerancia se manifiesta como la necesidad de dosis cada vez mayores para mantener un determinado efecto (por ejemplo, analgesia). La dependencia física se manifiesta como síndrome de abstinencia tras la suspensión brusca del medicamento o al administrar su antagonista. Tanto la tolerancia como la dependencia física son posibles con terapias prolongadas con opioides.

La administración repetida del medicamento para aliviar el dolor puede provocar trastornos relacionados con el consumo de opioides (TRO). Dosis más altas y una duración más larga del tratamiento con opioides pueden aumentar el riesgo de desarrollar TRO.

Antes de iniciar y durante el tratamiento, se debe discutir con el paciente los objetivos del tratamiento y el plan de suspensión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Antes de iniciar y durante el tratamiento, también se debe informar al paciente sobre los riesgos y signos de TRO. Se debe recomendar a los pacientes que consulten a su médico si aparecen tales signos.

El abuso o el uso intencionalmente incorrecto del medicamento puede provocar sobredosis y/o muerte.

El riesgo de desarrollar TRO es mayor en pacientes con antecedentes personales o familiares (padres o hermanos) de trastornos relacionados con el consumo de sustancias psicoactivas (incluyendo trastornos por consumo de alcohol), en quienes actualmente consumen productos del tabaco y en pacientes con otros trastornos mentales (como depresión grave, ansiedad y trastornos de personalidad).

Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos de comportamiento adictivo (por ejemplo, solicitudes de recetas anticipadas), lo que implica revisar el tratamiento concomitante con opioides y medicamentos psicoactivos (especialmente benzodiazepinas). Los pacientes con signos y síntomas de TRO necesitan consulta con un especialista en adicciones.

La suspensión brusca del tratamiento con metadona en pacientes físicamente dependientes puede provocar síndrome de abstinencia. Tanto el síndrome de abstinencia como el síndrome de retirada se caracterizan por: inquietud, lagrimeo excesivo, rinorrea, sudoración, sensación de frío, bostezos, mialgias, midriasis. También pueden presentarse otros síntomas: irritabilidad, dolor de espalda, dolor articular, debilidad, cólicos abdominales, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea, aumento de la presión arterial, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria.

Por lo general, no se recomienda la suspensión brusca del medicamento tras un uso prolongado de metadona.

Características de uso en pacientes de categorías especiales.

Debe administrarse con precaución y con dosis inicial baja a pacientes ancianos, pacientes debilitados, pacientes con alteraciones de la función hepática o renal; en hipotiroidismo, enfermedad de Addison, hiperplasia prostática, estenosis uretral, hipopituitarismo, shock. Debe usarse con precaución en pacientes con convulsiones; enfermedades inflamatorias u obstructivas intestinales, pacientes con estreñimiento crónico o severo, miastenia gravis, pacientes con cardiopatías congénitas, diabetes descompensada, oligemia, porfiria, ataques asmáticos frecuentes, trastornos respiratorios, pacientes con corazón pulmonar, y con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica; en pacientes con antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca. Se debe tener especial precaución en pacientes con feocromocitoma; se han notificado casos de agravamiento de los síntomas de hipertensión arterial tras el consumo con diamorfina.

También debe tenerse en cuenta que el uso de metadona puede provocar depresión respiratoria.

La metadona debe prescribirse principalmente a pacientes cuyos beneficios de la analgesia opioide superen los riesgos potenciales conocidos asociados con este medicamento (alteraciones de la conducción cardíaca, depresión respiratoria, cambios en el estado mental, hipotensión postural).

Uso en pacientes ancianos. La dosis debe ajustarse cuidadosamente, comenzando con dosis relativamente bajas, teniendo en cuenta que muchos pacientes ancianos pueden presentar alteraciones hepáticas, renales o cardiovasculares.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre la seguridad del uso de metadona en caso de insuficiencia renal.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática. Los datos sobre el uso de metadona en pacientes con alteraciones hepáticas son insuficientes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la metadona se metaboliza en el hígado. Por tanto, en caso de alteraciones hepáticas existe riesgo de acumulación de metadona.

Efecto sobre la conducción cardíaca. La metadona es un inhibidor de los canales de potasio cardíacos y prolonga el intervalo QT. Con el uso de metadona se han descrito casos de arritmias graves (fibrilación y aleteo ventricular). La mayoría de los casos se han observado con dosis altas de metadona (más de 200 mg/día). La mayoría de estas complicaciones ocurrieron con dosis utilizadas para el alivio del dolor, aunque hay casos descritos durante terapia de mantenimiento en adictos a opiáceos.

En casos de riesgo elevado de prolongación del intervalo QT, la metadona debe usarse con especial precaución (hipertrofia cardíaca, uso concomitante de diuréticos, hipokalemia e hipomagnesemia). El uso de metadona en pacientes con antecedentes de alteraciones de la conducción o riesgo de arritmias solo es posible con monitoreo cuidadoso. En algunos casos, prolongación del QT se ha observado incluso en pacientes sin antecedentes de alteraciones cardíacas, especialmente con dosis altas del medicamento. Si durante el tratamiento con metadona se observa prolongación del intervalo QT, deben intentarse eliminar los factores de riesgo conocidos, especialmente revisar medicamentos concomitantes que puedan afectar la función cardíaca, aquellos que alteren el equilibrio electrolítico y los que puedan inhibir el metabolismo de la metadona. Al prescribir metadona para analgesia, debe considerarse el riesgo de prolongación del QT y alteraciones del ritmo cardíaco. Este riesgo debe compararse con los beneficios potenciales del tratamiento para el alivio del dolor, y considerar la existencia de alternativas terapéuticas. Debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del QT: antecedentes de QT prolongado, enfermedades cardíacas progresivas, cardiopatía isquémica, enfermedad hepática, uso concomitante de otros medicamentos que prolonguen el QT.

El tratamiento con metadona con fines analgésicos para dolores agudos o crónicos debe iniciarse solo si el beneficio analgésico o paliativo potencial supera el riesgo de complicaciones potencialmente mortales asociadas con el uso de dosis altas de este medicamento.

Durante el uso de metadona es necesario un enfoque individualizado, evaluando cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo, considerando tanto el historial clínico como los datos del examen del paciente. Si se identifican factores de riesgo, se requiere un monitoreo cuidadoso del estado cardiovascular, incluyendo el análisis de la duración del intervalo QT y la aparición de arritmias.

Insuficiencia suprarrenal. Los analgésicos opioides pueden provocar insuficiencia suprarrenal reversible, que requiere control y terapia sustitutiva con glucocorticoides. Los síntomas de insuficiencia suprarrenal pueden incluir náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga, debilidad, mareo o presión arterial baja.

Disminución de los niveles hormonales sexuales y aumento de prolactina. El uso prolongado de analgésicos opioides puede asociarse con disminución de los niveles hormonales sexuales y aumento de prolactina. Los síntomas incluyen disminución del libido, impotencia o amenorrea.

Hipoglucemia. La hipoglucemia se observa en casos de sobredosis o aumento de la dosis de metadona. Se recomienda control regular del nivel de glucosa en sangre durante el aumento de la dosis (ver secciones «Sobredosis» y «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene 8 g de sacarosa por dosis de 20 ml. Debe usarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus. Puede ser perjudicial para los dientes. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento contiene 10 g de glicerol por dosis de 100 ml. Puede provocar cefalea, irritación del tracto gastrointestinal y diarrea.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La metadona atraviesa la saliva, la leche materna, el líquido amniótico y el plasma de la sangre del cordón umbilical.

Embarazo. La metadona solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Durante el embarazo, la concentración plasmática de metadona es significativamente menor, el tiempo de semivida es más corto y el aclaramiento es mayor en comparación con el período postparto. Por tanto, el uso del medicamento durante el embarazo puede provocar síndrome de abstinencia en algunas pacientes. Puede ser necesario aumentar la dosis, acortar el intervalo entre dosis o fraccionar la dosis en varias tomas.

A la embarazada a la que se prescribe metadona se le debe informar sobre las posibles consecuencias del uso del medicamento tanto para ella como para el niño. El uso de metadona durante el embarazo debe realizarse bajo supervisión médica.

Los recién nacidos de mujeres que han usado opiáceos durante las cuatro semanas previas al parto pueden ser dependientes de estos medicamentos. Por tanto, es necesario observar a estos niños durante al menos dos semanas para detectar posibles síntomas de abstinencia (irritabilidad, convulsiones, falta de apetito, diarrea, llanto agudo).

Parto y nacimiento. Como con cualquier opioide, el uso de metadona poco antes del parto, especialmente en dosis altas, puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido; por tanto, no se recomienda el uso de metadona para analgesia obstétrica. No deben usarse medicamentos con propiedades mixtas de agonistas y antagonistas para el alivio del dolor durante el parto en mujeres que han usado metadona durante largo tiempo, ya que su uso puede provocar un síndrome de abstinencia agudo.

Lactancia. La metadona atraviesa la leche materna; por tanto, no se recomienda su uso durante la lactancia. Considerando el riesgo de reacciones adversas graves en el lactante y el beneficio del tratamiento para la madre, se recomienda elegir entre suspender la lactancia o suspender el uso de metadona.

La metadona se excreta en la leche materna en niveles plasmáticos bajos. Al tomar la decisión sobre la lactancia, debe consultarse con otros médicos y considerarse si la mujer recibe una dosis de mantenimiento estable de metadona, así como cualquier consumo adicional de sustancias prohibidas.

Si se recomienda la lactancia, la dosis de metadona debe ser la más baja posible. Las mujeres que amamantan deben estar informadas y observar cuidadosamente al lactante en busca de signos de sedación y dificultad respiratoria, y buscar ayuda médica inmediatamente si aparecen estos síntomas. Aunque la cantidad de metadona excretada en la leche materna no es suficiente para suprimir completamente los síntomas de abstinencia en los niños amamantados, puede reducir la intensidad del síndrome de abstinencia neonatal. Se recomienda a las madres que toman metadona suspender la lactancia de forma gradual para prevenir el desarrollo del síndrome de abstinencia en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

El uso de metadona puede alterar las capacidades mentales y físicas necesarias para actividades que impliquen riesgos elevados (conducción de vehículos, trabajo con maquinaria).

Vía de administración y dosis.

Metadona-ZN se administra por vía oral.

Metadona-ZN debe administrarse únicamente en centros médicos especializados y debe ser prescrito por un profesional con experiencia en el tratamiento de pacientes con dependencia de sustancias narcóticas. Los pacientes a los que se prescribe este medicamento deben permanecer bajo estricta supervisión médica.

Durante el tratamiento prolongado, los pacientes también requieren apoyo psicológico y social adecuado.

Inmediatamente antes de su administración, Metadona-ZN se diluye en 100 ml de líquido, lo que excluye su uso por vía inyectable.

Tratamiento de la dependencia a opiáceos.

En cuanto al tratamiento de la dependencia a opiáceos, este medicamento está indicado para su administración diaria de acuerdo con la evaluación médica establecida en el protocolo de tratamiento. La duración de un ciclo terapéutico de desintoxicación no debe exceder los 21 días, y un nuevo ciclo no debe iniciarse antes de transcurridas 4 semanas desde la finalización del anterior. Las pautas de dosificación siguientes son recomendadas, aunque pueden ajustarse según la evaluación clínica. En la fase inicial, una dosis única de 20–30 mg de metadona suele ser suficiente para reducir los síntomas de abstinencia. Se puede administrar una dosis mayor si los síntomas de abstinencia no se alivian o reaparecen. En pacientes físicamente dependientes de dosis elevadas, puede ser necesario aumentar la dosis. Habitualmente, la dosis adecuada es de 40 mg diarios, administrados en una sola toma o en varias dosis. La estabilización puede durar de 2 a 3 días, tras lo cual la cantidad de metadona se reduce progresivamente. La frecuencia de reducción de la dosis se determina individualmente para cada paciente. Una reducción diaria de la dosis diaria total en un 10 % generalmente es bien tolerada por los pacientes hospitalizados. En pacientes ambulatorios, puede ser necesario reducir la dosis durante un período más prolongado. Si se administra metadona durante más de tres semanas, el procedimiento se considera ya no una desintoxicación ni un tratamiento del síndrome agudo de abstinencia, sino un tratamiento de mantenimiento, incluso si el objetivo final es la suspensión completa.

En pacientes con hábito establecido al consumo de opiáceos, puede aplicarse un tratamiento de mantenimiento si intervenciones terapéuticas previas múltiples y variadas no han dado resultados positivos.

Este tratamiento también puede indicarse en pacientes en quienes se ha demostrado el hábito al consumo de opiáceos, o en pacientes infectados por el VIH con condiciones inmunológicas críticas o con SIDA, cuando el médico considere que otros programas terapéuticos son menos prometedores en cuanto al abandono del consumo de opiáceos. Cuando se aplica adecuadamente, la terapia sustitutiva también puede eliminar la llamada "síndrome de abstinencia", caracterizada por la búsqueda compulsiva de heroína, ya que el adicto hará cualquier cosa por obtener esta droga.

No es necesario realizar pruebas con naloxona sistémica en pacientes con fuerte dependencia a la heroína conocida en el centro terapéutico, pero evidentemente es fundamental realizar pruebas para detectar la presencia de morfina en los fluidos corporales. El análisis de orina es obligatorio durante el tratamiento con metadona, para controlar la presencia de sustancias narcóticas y psicotrópicas según las indicaciones médicas. También es necesario verificar la presencia de cantidades excesivas de alcohol. Si se detectan sustancias opiáceas en la orina, el caso debe reevaluarse obligatoriamente.

En cada caso individual, la dosificación la determina el médico, con el fin de prevenir la necesidad de heroína, considerando el estado psicofísico y las alteraciones patológicas correspondientes del paciente.

La terapia de mantenimiento está dirigida a prevenir la depresión respiratoria u otros efectos de la intoxicación aguda.

Si un adulto ha consumido dosis significativas de heroína hasta el día de ingreso en el centro terapéutico, la dosis inicial del medicamento puede ser de 20 mg, seguida de otros 20 mg o 40 mg de Metadona-ZN tras 4 u 8 horas. Si, por el contrario, el grado de tolerancia a los opiáceos es bajo antes del inicio del tratamiento, la dosis inicial puede reducirse a la mitad. En caso de duda, es preferible reducir la dosis inicial. Si aparecen síntomas de abstinencia, puede administrarse al paciente una dosis adicional de 10 mg. Posteriormente, la dosis debe ajustarse individualmente, hasta un máximo de 80 mg por día, según la tolerancia y las necesidades. En la mayoría de los casos, una dosis inferior a 80 mg por día es suficiente para adultos.

La dosis diaria máxima para adultos es de 120 mg por día.

En mujeres embarazadas con dependencia a opiáceos, las dosis de mantenimiento de metadona deben ser las más bajas posibles que prevengan el síndrome de abstinencia (habitualmente inferiores a 80 mg por día). En etapas avanzadas del embarazo, puede requerirse un aumento de la dosis en 10–20 mg o dividir la dosis en dos tomas.

Síndrome del dolor.

Antes de iniciar el tratamiento con metadona, debe acordarse con el paciente una estrategia terapéutica, incluyendo su duración y objetivos, de acuerdo con el protocolo de tratamiento del dolor. Durante la terapia, el médico debe mantener un contacto frecuente con el paciente para evaluar la necesidad de continuar el tratamiento, considerar la posibilidad de suspenderlo y, si es necesario, ajustar las dosis. Cuando el paciente ya no requiera terapia con metadona, puede recomendarse una reducción gradual de la dosis para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de falta de control adecuado del dolor, debe considerarse la posibilidad de desarrollo de tolerancia o progresión de la enfermedad subyacente (ver sección «Precauciones de uso»).

La dosis de metadona debe ajustarse cuidadosamente según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al medicamento. El inicio del tratamiento y la titulación de la dosis de metadona es más seguro comenzando con una dosis inicial baja, con ajustes progresivos.

Por lo general, para el alivio del dolor intenso, no se debe administrar metadona a pacientes que no hayan recibido previamente otros fármacos opiáceos.

Habitualmente, en adultos se administra el medicamento por vía oral en dosis de 2,5–10 mg cada 4 horas durante los primeros 3–5 días; la dosis se titula lentamente hasta alcanzar el efecto adecuado, tras lo cual se administra una dosis fija cada 8–12 horas, según el estado del paciente y su respuesta al tratamiento.

En pacientes de edad avanzada, el medicamento debe administrarse una vez al día.

Niños.

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de metadona en niños.

Sobredosis.

En caso de sobredosis significativa de metadona, se produce depresión respiratoria (disminución de la frecuencia respiratoria y/o reducción del volumen corriente, respiración de Cheyne-Stokes, cianosis), se observa somnolencia excesiva que puede progresar hasta un estado de estupor o coma, miosis (contracción pupilar), aunque el midriasis puede alternarse con el miosis, se observa debilidad muscular, piel fría, húmeda y pegajosa, y ocasionalmente se desarrolla bradicardia e hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipoglucemia. Se ha observado leucoencefalopatía tóxica tras sobredosis de metadona. En niños, la sobredosis puede manifestarse con somnolencia, letargo, miosis y dificultad respiratoria. En caso de sobredosis grave, especialmente tras ingestión oral, puede ocurrir paro respiratorio, colapso circulatorio o shock, así como paro cardíaco y resultado letal.

Tratamiento

En primer lugar, es necesario asegurar un ritmo respiratorio adecuado, la entrada de aire fresco y una ventilación de soporte adecuada, así como realizar control mediante ECG. Si el paciente presenta síntomas graves de sobredosis, especialmente un niño que haya ingerido accidentalmente una dosis elevada de metadona, pueden administrarse antagonistas narcóticos eficaces que contrarresten la insuficiencia respiratoria, que potencialmente podría conducir a un resultado letal.

El médico siempre debe tener presente que la metadona es un depresor de acción prolongada (de 36 a 48 horas), mientras que los antagonistas utilizados para tratar los efectos de la sobredosis tienen una duración de acción más corta (de 1 a 3 horas). Por lo tanto, el paciente debe mantenerse bajo observación continua para prevenir el desarrollo de insuficiencia respiratoria recurrente, y si es necesario, debe recibir un tratamiento repetido con antagonistas narcóticos. No está indicado el uso de otros estimulantes respiratorios si el diagnóstico es preciso y la depresión respiratoria es exclusivamente debida a la sobredosis de metadona.

En ausencia de insuficiencia respiratoria o cardiovascular clínicamente significativa, no deben administrarse fármacos antagonistas. Los antagonistas narcóticos administrados por vía intravenosa (naloxona, nalorfin y levallorfan) son los principales medicamentos terapéuticos para aliviar los síntomas de intoxicación.

Estos medicamentos deben administrarse repetidamente hasta que el estado del paciente sea satisfactorio. Al usar naloxona, el riesgo de que el antagonista narcótico provoque posteriormente depresión respiratoria es menor.

Si es necesario, se administran oxígeno, líquidos para infusión intravenosa, agentes vasoconstrictores y otros tratamientos de soporte.

En caso de dependencia física a opiáceos, la administración de un antagonista de opiáceos puede provocar el desarrollo de un síndrome agudo de abstinencia, cuya intensidad depende del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrado. La administración de antagonistas en caso de depresión respiratoria marcada en pacientes físicamente dependientes debe realizarse con extrema precaución, titulando dosis del antagonista inferiores a las habitualmente aceptadas (10–20 % de la dosis recomendada).

La administración de antagonistas de opiáceos en dosis habituales en pacientes con dependencia física a opiáceos puede provocar un síndrome agudo de abstinencia. Los antagonistas de opiáceos no deben administrarse a personas físicamente dependientes sin una necesidad especial.

La acidificación de la orina aumenta la excreción de metadona.

La metadona no se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Abstinencia de heroína. En la fase inicial del tratamiento de mantenimiento con metadona, los pacientes dejan de consumir heroína, lo que provoca síntomas típicos del síndrome de abstinencia. Es necesario diferenciarlos de los efectos adversos relacionados con el uso de metadona. Los síntomas más característicos del síndrome de abstinencia (tanto de heroína como de otros opioides) son: lagrimeo excesivo, rinorrea, estornudos, bostezos, sudoración intensa, fiebre, "piel de gallina", sensación alterna de calor y frío, inquietud, irritabilidad, debilidad, depresión, midriasis, temblor, taquicardia, cólicos abdominales, dolores corporales, movimientos involuntarios, anorexia, náuseas, diarrea, espasmos intestinales, pérdida de peso.

Dosis inicial. Es fundamental prestar especial atención al ajuste individual de la dosis inicial. Dosis demasiado altas al comienzo pueden provocar efectos adversos.

El principal peligro del uso de metadona es la depresión respiratoria y la hipotensión arterial. Durante su administración pueden ocurrir paro cardíaco, paro respiratorio y shock. Se han registrado casos fatales.

Las reacciones adversas más frecuentes son: mareo, inquietud, sensación de vacío en la cabeza, efecto sedante, náuseas, vómitos, sudoración excesiva, hipotensión ortostática. En tales casos, puede considerarse una reducción de la dosis de metadona.

Algunos de estos efectos, especialmente en pacientes ambulatorios, pueden aliviarse colocando al paciente en posición horizontal.

Otras reacciones adversas registradas con el uso de metadona:

Reacciones generales: astenia, debilidad, sofocos, desarrollo de tolerancia, hipotermia.

Del sistema cardiovascular: arritmia, bradicardia, extrasístoles, taquicardia, palpitaciones, aleteo y temblor ventriculares, fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, arritmia tipo torsades de pointes (especialmente con dosis altas de metadona), cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, hipotensión arterial, flebitis, síncope, inversión de la onda T.

Del tracto digestivo: dolor abdominal, anorexia, espasmos de los conductos biliares y de la vesícula biliar, disquinesia biliar, estreñimiento, sequedad de boca (xerostomía), glossitis.

Del sistema nervioso: cefalea, excitación, confusión mental, crisis convulsivas, alteración de la orientación, disforia, euforia, insomnio, trastornos visuales, visión borrosa, miosis, sequedad ocular, vértigo, alucinaciones, irritabilidad, dependencia.

Del sistema sanguíneo: en toxicómanos por opioides con hepatitis crónica se ha descrito trombocitopenia transitoria.

Del metabolismo: edema, retención de líquidos, edema de extremidades inferiores, hipocaliemia, hipomagnesemia, hipoglucemia, pérdida o aumento de peso.

Del sistema respiratorio: edema pulmonar, empeoramiento del asma bronquial, sequedad nasal, depresión respiratoria (especialmente con dosis altas de metadona), síndrome de apnea central del sueño.

De la piel: urticaria, erupciones cutáneas, urticaria hemorrágica, escamas, prurito, edema.

Del sistema urinario y genital: efecto antidiurético; dismenorrea, amenorrea; retención urinaria; problemas relacionados con la micción; disminución de la libido y de la potencia, impotencia, aumento de los niveles de prolactina con uso prolongado, galactorrea.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática: durante la terapia de mantenimiento prolongada con metadona, los efectos adversos tienden a disminuir progresivamente en varias semanas, aunque pueden persistir sudoración excesiva y estreñimiento.

La metadona es un agonista de los receptores opioides, por lo que su uso puede provocar dependencia del mismo tipo que con la morfina.

Con el uso de metadona pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, incluyendo shock y disnea.

Síndrome de abstinencia: inquietud, lagrimeo excesivo, rinorrea, estornudos, sudoración, sensación de frío, temblor, "piel de gallina", bostezos, mialgia, midriasis, irritabilidad, dolor generalizado en el cuerpo, espalda y articulaciones, debilidad, cólicos abdominales, alteraciones del sueño, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea, aumento de la presión arterial, taquicardia, aumento de la frecuencia respiratoria, fiebre.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Después de abrir el frasco, no conservar más de 28 días.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

200 ml o 1000 ml en frascos, junto con el número correspondiente de dispositivos dosificadores.

200 ml o 1000 ml en frascos con dispositivo dosificador, en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Empresa farmacéutica Járkovskaia «Salud del pueblo».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 61002, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Kuilikovskaia, 41.