Metadone-ZN

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METADONE-ZN (METHADONE-ZN)

Composizione:

principio attivo: methadone;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di metadone 1 mg o 5 mg;

eccipienti: sodio benzoato (E 211); saccarosio (saccarosio); glicerina; acido citrico monoidrato (E 330); aroma di fragola (contiene etilacetato, propilenglicole); acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido viscoso trasparente, incolore o giallastro o giallo-brunastro, con caratteristico odore di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Codice ATC N07B C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Metadone — un agente sintetico con azione sedativa ed analgesica simile a quella della morfina. Il metadone, legandosi ai recettori oppioidi, sostituisce in modo competitivo gli oppioidi ad azione breve (morfina, eroina, ecc.). Il metadone agisce principalmente sul sistema nervoso centrale e sugli organi con muscolatura liscia. Esso esercita un'azione analgesica e sedativa e manifesta inoltre un effetto disintossicante o di mantenimento nella dipendenza da oppiacei. I segni di analgesia compaiono entro 30–60 minuti dopo l’assunzione.

Il metadone provoca un sindrome da astinenza simile a quella indotta dalla morfina, caratterizzata tuttavia da crisi più graduali, durata moderatamente più prolungata ed sintomi meno gravi.

Farmacocinetica.

Il metadone viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale entro 30 minuti dall’applicazione orale, raggiungendo la concentrazione massima nel sangue dopo 3–4 ore.

Circa l’85 % del metadone presente nel plasma è legato alle proteine, di cui il 44 % all’albumina e il 17 % ai globuline.

Il metadone è metabolizzato principalmente nel fegato tramite il CYP3A4; i metaboliti iniziali vengono escreti con le urine e la bile insieme a una piccola quantità di principio attivo non modificato. In pazienti che non hanno precedentemente assunto oppioidi, il tempo medio di emivita è di circa 15 ore dopo una singola dose, mentre con l’uso continuativo il tempo di emivita è di circa 22 ore. Le variazioni individuali sono significative e possono oscillare tra 10 e 80 ore, consentendo l’uso del farmaco una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio del metadone può essere raggiunta entro 2–9 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altri stupefacenti simili alla morfina), nonché per la terapia di mantenimento nei pazienti con tossicodipendenza da oppiacei;
• sindrome da dolore moderato a grave, non controllabile con analgesici non oppioidi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; presenza di controindicazioni all'uso di oppioidi, ad esempio depressione respiratoria (in assenza di attrezzature di rianimazione necessarie); periodo di acuzie dell'asma bronchiale, accumulo di CO₂ nel sangue, malattie ostruttive delle vie respiratorie; presenza o sospetto di ostruzione intestinale; colite ulcerosa; diarrea associata a colite pseudomembranosa indotta da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline; diarrea sviluppatasi in seguito a intossicazione (finché le sostanze tossiche non sono state eliminate dal tratto gastrointestinale), ipertensione intracranica, trauma cranico; grave insufficienza epatica e renale, spasmo delle vie biliari e urinarie, dipendenza da oppioidi deboli (petidina, codeina), dipendenza da farmaci non oppioidi; alcolismo acuto; somministrazione contemporanea con inibitori della monoaminoossidasi (inclusa moclobemide) e nei 2 settimane successive alla loro sospensione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Forme di interazione farmacocinetica

Il metadone è un substrato della glicoproteina-P, pertanto tutti i farmaci che ne inibiscono l'attività (chinidina, verapamil) possono aumentare la concentrazione di metadone.

Il metadone viene metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4.

Gli induttori di questo isoenzima (barbiturici, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni, nevirapina, rifampicina) possono stimolare il metabolismo epatico del metadone. L'uso concomitante di Metadone-ZN con induttori dell'isoenzima CYP3A4 può portare allo sviluppo di sindrome da astinenza. Poiché sono stati riportati casi di tale interazione, in caso di sintomi da astinenza è necessario aumentare la dose di metadone. Quando si sospende la terapia con induttori dell'isoenzima CYP3A4, la dose di metadone deve essere ridotta.

Gli inibitori del CYP3A4 (cannabinoidi (incluso cannabidiolo), claritromicina, delavirdina, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo, inibitori selettivi della serotonina (sertralina, fluvoxamina), itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone) possono causare un aumento della concentrazione plasmatica di metadone.

L'escrezione del metadone è ridotta quando somministrato contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4, come alcuni farmaci anti-HIV, macrolidi, cimetidina, farmaci antifungini (poiché il metadone è metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4).

Il metadone riduce l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) della didanosina e della stavudina, riducendone la biodisponibilità. Inoltre, il metadone può rallentare l'assorbimento e aumentare il metabolismo dopo la prima assunzione di questi farmaci.

Il metadone aumenta la concentrazione plasmatica di zidovudina sia per via orale che endovenosa, e aumenta l'AUC della zidovudina per via orale in misura maggiore rispetto alla somministrazione endovenosa. Tali effetti sono dovuti all'inibizione della coniugazione con acido glucuronico e zidovudina, che riduce il clearan renale. Durante il trattamento con metadone, è necessario monitorare la possibile tossicità della zidovudina nei pazienti che la assumono, riducendone la dose in caso di tossicità. Nei pazienti che assumono contemporaneamente questi due farmaci possono svilupparsi sintomi tipici di sindrome da astinenza (forte mal di testa, dolore muscolare, affaticamento e irritabilità). Un inibitore proteasico antiretrovirale può inibire il metabolismo del metadone. Le reazioni più significative si verificano con l'assunzione di ritonavir; quando ritonavir/lopinavir viene assunto contemporaneamente al metadone, si osserva una riduzione della concentrazione plasmatica di metadone. Tuttavia, la sindrome da astinenza non si verifica sempre. Nonostante ciò, l'uso concomitante di questi farmaci con metadone richiede cautela. Allo stesso tempo, è possibile un'interazione con abacavir, che di solito non richiede aggiustamento della dose.

La nevirapina può ridurre la concentrazione di metadone aumentandone il metabolismo epatico. È stato descritto lo sviluppo di sindrome da astinenza con l'uso concomitante di metadone e nevirapina. Se la nevirapina viene prescritta a pazienti in trattamento con Metadone-ZN, è necessario un attento monitoraggio per rilevare la sindrome da astinenza e, se necessario, correggere la dose di metadone.

L'efavirenz stimola il metabolismo del metadone attraverso il citocromo P450 3A4. Dopo tre settimane di trattamento con efavirenz, i valori medi della concentrazione massima di metadone e dell'AUC sono ridotti rispettivamente del 48% e del 57%. Si ritiene che l'aggiunta di efavirenz alla terapia con metadone possa portare allo sviluppo di sindrome da astinenza, che di solito inizia dopo due settimane di terapia con efavirenz e può durare fino a 28 giorni. Per questo motivo, potrebbe essere necessario aggiustare la dose.

Il metadone è una base debole. Gli acidificanti urinari (cloruro di ammonio) possono aumentare il clearan renale del metadone. In questi casi, la dose di metadone deve essere aumentata.

L'assunzione ripetuta di voriconazolo per via orale aumenta la concentrazione massima nel plasma e l'AUC dell'enantiomero farmacologicamente attivo del metadone (R-metadone) nei pazienti che assumono dosi di mantenimento di metadone (30–100 mg una volta al giorno). L'aumento della concentrazione plasmatica di metadone può causare effetti tossici legati all'allungamento dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone.

Altri farmaci. L'uso di meperidina in dosi terapeutiche in pazienti che assumono inibitori della monoaminoossidasi può causare gravi reazioni avverse. Sebbene tali reazioni non siano state osservate dopo l'assunzione di metadone, se necessario somministrare metadone a pazienti in trattamento con inibitori della monoaminoossidasi, è necessario effettuare un test di sensibilità, somministrando piccole dosi del farmaco per diverse ore, aumentandole gradualmente e monitorando attentamente le condizioni del paziente.

L'uso concomitante di metadone aumenta il livello di desipramina nel plasma.

Forme di interazione farmacodinamica

Gli antagonisti oppioidi (naloxone e naltrexone) esercitano un'azione farmacologica opposta a quella del metadone. Questi farmaci possono bloccare gli effetti del metadone e causare sindrome da astinenza.

Gli agonisti/antagonisti (butorfanolo, nalbufina, pentazocina) possono parzialmente bloccare l'analgesia, la depressione respiratoria e i disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) associati all'uso di metadone. Se somministrati contemporaneamente, possono causare e potenziare effetti neurologici, respiratori e ipotensivi. Gli effetti additivi o antagonisti dipendono dalla dose di metadone e si verificano più frequentemente con dosi basse o medie di metadone. Questi farmaci possono causare sindrome da astinenza in pazienti sottoposti a terapia prolungata.

Nei pazienti trattati contemporaneamente con metadone e farmaci che peggiorano la conduzione cardiaca o l'equilibrio elettrolitico, possono verificarsi disturbi della funzione cardiaca. In tali circostanze è necessario monitorare l'elettrocardiogramma.

L'uso concomitante di metadone e farmaci antidiarroici (difenossilato e loperamide) può causare stitichezza grave e aumentare l'effetto depressivo sul SNC. Gli analgesici oppioidi in combinazione con farmaci antimuscarinici possono causare stitichezza grave o, con uso prolungato, paralisi dell'intestino tenue. L'octreotide, un analogo sintetico della somatostatina, può ridurre l'effetto analgesico di metadone e morfina; pertanto, in caso di riduzione o perdita completa del controllo del dolore, è necessario considerare l'effetto dell'octreotide.

Domperidone e metoclopramide possono aumentare la velocità di eliminazione del metadone, ma non il grado di assorbimento. Per quanto riguarda l'effetto del metadone sul tratto gastrointestinale, esso può esercitare un'azione antagonista nei confronti di domperidone/metoclopramide.

L'uso concomitante di Metadone-ZN con agenerase determina una riduzione della concentrazione massima nel plasma e dell'AUC di R-metadone rispettivamente del 25% e del 13%. Quando Metadone-ZN e agenerase vengono assunti contemporaneamente, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti per evitare una riduzione della dose effettiva di Metadone-ZN, specialmente se viene anche assunto ritonavir. L'uso concomitante di Metadone-ZN e agenerase determina una riduzione dei valori di AUC, della concentrazione massima e minima di agenerase rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

Con l'uso concomitante di verapamil con Metadone-ZN sono state osservate variazioni della concentrazione di metadone nel plasma. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

Con l'uso concomitante di Metadone-ZN con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (rescriptor) potrebbe essere necessario ridurre la dose di Metadone-ZN.

Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso di agenti che possono aumentare la durata dell'intervallo QT, quando somministrati in combinazione con metadone. Tali agenti possono includere farmaci antiaritmici delle classi I e III, alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici, bloccanti dei canali del calcio. È necessaria cautela anche nell'uso concomitante con metadone di farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico, che possono favorire l'allungamento dell'intervallo QT (ipomagnesemia, ipokaliemia). Tra questi agenti rientrano diuretici, lassativi e alcuni mineralcorticoidi.

Il metadone riduce l'assorbimento di mexiletina.

Metadone-ZN deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono contemporaneamente altri analgesici oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, farmaci sedativi e ipnotici, antidepressivi triciclici e altri farmaci che deprimono l'attività del SNC, nonché in caso di consumo di alcol, poiché tale combinazione può portare a depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma. L'uso concomitante di oppioidi e gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.

Con l'uso concomitante di ciprofloxacina e metadone è possibile lo sviluppo di uno stato sedativo, confusione mentale e depressione respiratoria.

Il metadone può influenzare i risultati del test di gravidanza.

Interazione con farmaci serotoninergici. Il sindromo serotoninergico può verificarsi con l'uso concomitante di metadone con petidina, inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici. I sintomi del sindromo serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Caratteristiche d'uso.

Se dopo l'interruzione del trattamento è necessario riprendere l'assunzione del medicinale, la dose iniziale deve essere bassa e l'aumento della dose deve essere effettuato lentamente per evitare fenomeni tossici gravi e depressione respiratoria.

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso orale. La soluzione orale non deve essere utilizzata per iniezione.

Il passaggio brusco da altri oppioidi al metadone comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto, il passaggio al metadone deve essere effettuato con cautela.

L'uso del metadone può portare allo sviluppo di dipendenza di tipo morfinico. L'uso ripetuto del metadone può causare dipendenza psicologica e fisica, nonché sviluppare tolleranza. Pertanto, il metadone deve essere prescritto e utilizzato con la stessa cautela richiesta per la morfina.

Tolleranza crociata incompleta tra metadone e altri oppioidi.

In caso di tolleranza ad altri oppioidi, può verificarsi una tolleranza parziale al metadone, specialmente nei pazienti non sensibili ad altri agonisti dei recettori μ-oppioidi. In tali casi, la determinazione della dose di metadone risulta difficoltosa. Sono stati riportati casi letali in seguito al passaggio al metadone dopo un uso prolungato di altri antagonisti oppioidi.

Un elevato grado di tolleranza agli oppioidi non esclude la possibilità di effetti tossici durante l'assunzione del medicinale.

Interazione con alcol e droghe. Il metadone ha un effetto additivo quando somministrato insieme all'alcol e ad altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale. Il metadone deve essere somministrato con cautela e a dosi ridotte ai pazienti che ricevono contemporaneamente altri analgesici narcotici. Sono stati riportati casi letali in seguito all'assunzione di metadone da parte di persone che abusano di benzodiazepine.

Interazione con altri depressori del sistema nervoso centrale.

La somministrazione contemporanea di anestetici generali, fenotiazine, altri farmaci ipnosedativi, antidepressivi triciclici e altri medicinali che deprimono l'attività del sistema nervoso centrale, inclusi l'alcol, può causare depressione, stato di profonda sedazione o coma.

Disturbi d'ansia. Poiché il metadone, quando somministrato a soggetti tolleranti in dosi di mantenimento costanti, non ha proprietà ansiolitiche, nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con metadone possono manifestarsi disturbi d'ansia in risposta a stress e problemi di vita. Il metadone non agisce contro la paura; pertanto, i sintomi di inquietudine e ansia che si manifestano durante il trattamento non devono essere trattati aumentando la dose di metadone. Il medico non deve confondere questi sintomi con quelli da astinenza e non deve tentare di trattare tali condizioni aumentando la dose di metadone. L'effetto del metadone durante la terapia di mantenimento è limitato al controllo dei sintomi da oppioidi e non si estende al trattamento degli stati d'ansia.

Traumi cranici e aumento della pressione intracranica. In caso di trauma cranico, la depressione respiratoria e l'aumento della pressione del liquido cerebrospinale, che possono essere indotti dal metadone, si manifestano in modo molto più intenso. Lo stesso pericolo sussiste anche in caso di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già presente in precedenza nei pazienti. Gli effetti collaterali degli oppioidi possono mascherare i sintomi neurologici nei pazienti con lesioni craniche. Il metadone è controindicato nei pazienti con aumento della pressione intracranica e nei pazienti con trauma cranico.

Asma bronchiale e altri disturbi respiratori. Il principale rischio nell'uso del metadone è la possibile depressione respiratoria. Questo problema è particolarmente rilevante negli anziani, nei pazienti debilitati e in caso di ipossia o ipercapnia, in cui anche dosi terapeutiche moderate del medicinale possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare. Pertanto, il metadone è controindicato nei pazienti con ipercapnia, asma bronchiale in fase di esacerbazione, malattie ostruttive polmonari e depressione respiratoria (in assenza di adeguata attrezzatura di rianimazione). Deve essere prescritto con estrema cautela in condizioni associate a ipossia o ridotta riserva respiratoria, asma bronchiale in fase di remissione, grave obesità, sindrome da apnea notturna, mixedema, cifoscoliosi, depressione del sistema nervoso centrale, coma. In questi pazienti, anche le dosi terapeutiche abituali di metadone possono causare depressione del centro respiratorio, soprattutto se associata a un aumento della resistenza delle vie aeree, con possibile arresto respiratorio. In tali casi si raccomanda l'uso di analgesici non oppioidi; qualora questi risultino insufficientemente efficaci, l'uso del metadone è possibile solo con un adeguato monitoraggio del paziente.

Disturbi respiratori durante il sonno. Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, in particolare apnea centrale del sonno (ACS) e ipossiemia notturna. L'assunzione di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACS, in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Sindromi addominali acute. L'uso del metadone o di altri farmaci narcotici può ostacolare la diagnosi corretta o la prescrizione di un trattamento adeguato nei pazienti con sintomi da "addome acuto".

Effetto ipotensivo. L'uso del metadone può causare una marcata ipotensione arteriosa in soggetti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa a causa di riduzione del volume ematico o in caso di somministrazione concomitante di farmaci come fenotiazine o alcuni anestetici. Deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con ipotensione arteriosa.

Uso in regime ambulatoriale. L'uso del metadone può compromettere le capacità mentali e fisiche necessarie per attività ad alto rischio (guida di autoveicoli, lavoro con macchinari). Il metadone, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto. In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o in altre situazioni di dolore acuto, le basse dosi di mantenimento di metadone non saranno efficaci per l'analgesia. In tali casi è necessario prescrivere analgesici, compresi gli oppioidi, indicati per il trattamento di sintomi dolorosi analoghi in altri pazienti. Poiché il metadone induce tolleranza agli oppioidi, possono essere necessarie dosi più elevate di questi farmaci.

Rischio di recidiva nei tossicodipendenti in terapia di mantenimento con metadone. L'interruzione brusca dell'assunzione di oppioidi può portare allo sviluppo del sindrome da astinenza. In tale situazione, sussiste il rischio di ritorno all'uso illegale di droghe, fattore da considerare attentamente nella valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi da uso di oppioidi (abuso e dipendenza). Il metadone è un analgesico oppioide e di per sé provoca una forte dipendenza. Ha un lungo tempo di dimezzamento e può quindi accumularsi. Una singola dose assunta più volte al giorno per alleviare i sintomi può portare a un effetto cumulativo e a conseguenze letali. Come con altri oppioidi, l'uso ripetuto di metadone può portare a tolleranza, dipendenza fisica e/o psichica. La tolleranza si manifesta con la necessità di dosi sempre maggiori per mantenere un certo effetto, ad esempio analgesico. La dipendenza fisica si manifesta con il sindrome da astinenza dopo l'interruzione brusca del farmaco o l'uso del suo antagonista. Sia tolleranza che dipendenza fisica sono possibili con terapie prolungate con farmaci oppioidi.

L'assunzione ripetuta del medicinale per il dolore può portare a disturbi da uso di oppioidi (DUO). Dosi più elevate e una terapia più lunga aumentano il rischio di sviluppare DUO.

Prima e durante il trattamento, è necessario discutere con il paziente gli obiettivi della terapia e il piano di sospensione (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia"). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e sui segni di DUO. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

L'abuso o l'uso improprio intenzionale del medicinale può portare a sovradosaggio e/o morte.

Il rischio di sviluppare DUO è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi legati all'assunzione di sostanze psicoattive (inclusi disturbi da uso di alcol), nei fumatori attuali e nei pazienti con altri disturbi psichici (come depressione grave, ansia e disturbi di personalità).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di comportamento da tossicodipendente (ad es. richiesta di prescrizione anticipata), il che implica una rivalutazione della terapia concomitante con oppioidi e farmaci psicoattivi (in particolare benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DUO necessitano di consulenza da parte di uno specialista in tossicodipendenze.

L'interruzione brusca della terapia con metadone in pazienti fisicamente dipendenti può causare il sindrome da astinenza. Il sindrome da astinenza e il sindrome da sospensione sono caratterizzati da: ansia, lacrimazione aumentata, rinorrea, sudorazione, sensazione di freddo, sbadigli, mialgia, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e della frequenza respiratoria.

In generale, l'interruzione brusca del metadone dopo un uso prolungato non è raccomandata.

Caratteristiche d'uso nei pazienti di categorie specifiche.

Deve essere usato con cautela e con una dose iniziale bassa negli anziani, nei pazienti debilitati, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale; in caso di ipotiroidismo, malattia di Addison, ipertrofia prostatica, stenosi uretrale, ipopituitarismo, shock; con cautela nei pazienti con convulsioni; malattie infiammatorie o ostruttive intestinali, pazienti con stitichezza cronica grave, miastenia grave, pazienti con malformazioni cardiache congenite, diabete non compensato, oligemia, ematoporfiria, attacchi asmatici frequenti, disturbi dell'apparato respiratorio, pazienti con cuore polmonare; con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica; nei pazienti con storia familiare di morte cardiaca improvvisa. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con feocromocitoma; sono stati riportati casi di peggioramento dei sintomi di ipertensione arteriosa dopo assunzione di diammorfina.

Si deve inoltre considerare che l'uso del metadone può causare depressione respiratoria.

Il metadone deve essere prescritto principalmente ai pazienti in cui i vantaggi dell'analgesia oppioide superano il noto rischio potenziale legato all'uso di questo medicinale (disturbi della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazione dello stato psichico, ipotensione ortostatica).

Uso nei pazienti anziani. La dose deve essere attentamente titolata, iniziando con dosi relativamente basse, considerando che molti pazienti anziani possono presentare alterazioni della funzionalità epatica, renale e cardiovascolare.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di metadone in caso di insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati sull'uso di metadone in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono insufficienti. Tuttavia, si deve considerare che il metadone è metabolizzato nel fegato. Pertanto, in caso di alterazioni della funzionalità epatica, esiste il rischio di accumulo del metadone.

Effetto sulla conduzione cardiaca. Il metadone è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l'intervallo QT. Sono stati riportati casi di aritmie gravi (fibrillazione e flutter ventricolare) con l'uso di metadone. Tali casi si verificano più frequentemente con dosi elevate di metadone (oltre 200 mg al giorno). Nella maggior parte dei casi, tali complicanze si sono verificate con dosi utilizzate per il trattamento del dolore, anche se sono stati riportati casi durante la terapia di mantenimento in tossicodipendenti da oppioidi.

Nei casi con rischio aumentato di prolungamento dell'intervallo QT, il metadone deve essere usato con particolare cautela (ipertrofia cardiaca, uso concomitante di diuretici, ipokaliemia e ipomagnesiemia). L'uso di metadone in pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione o con rischio di aritmie è possibile solo con un rigoroso monitoraggio. In alcuni casi, il prolungamento dell'intervallo QT si è verificato anche in pazienti senza anamnesi di disturbi cardiaci, specialmente con dosi elevate del farmaco. In caso di prolungamento dell'intervallo QT durante il trattamento con metadone, è necessario tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando farmaci concomitanti che possono influenzare l'attività cardiaca, farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico e farmaci che possono inibire il metabolismo del metadone. Prescrivendo metadone per il dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie. Tale rischio deve essere confrontato con i possibili benefici del trattamento per il dolore e con la disponibilità di terapie alternative. Deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QT: anamnesi di intervallo QT prolungato, malattie cardiache progressive, cardiopatia ischemica, malattia epatica, uso concomitante di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Il trattamento con metadone per analgesia in caso di dolore acuto o cronico deve essere iniziato solo se il potenziale beneficio analgesico o palliativo supera il rischio di complicanze potenzialmente letali legate all'uso di dosi elevate di questo farmaco.

Nell'uso del metadone è necessario un approccio individuale nella valutazione del rapporto beneficio/rischio, considerando sia l'anamnesi che i dati dell'esame clinico del paziente. In caso di identificazione di fattori di rischio, è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato cardiovascolare, compresa l'analisi della durata dell'intervallo QT e l'insorgenza di aritmie.

Insufficienza surrenalica. Gli analgesici oppioidi possono causare una insufficienza surrenalica reversibile, che richiede controllo e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere, tra l'altro, nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento dei livelli di prolattina. L'uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli di ormoni sessuali e aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Ipopglicemia. L'ipoglicemia si osserva in caso di sovradosaggio o aumento della dose di metadone. Si raccomanda un controllo regolare del livello di zucchero nel sangue durante l'aumento della dose (vedi sezioni "Sovradosaggio" e "Effetti indesiderati").

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene 8 g di saccarosio per dose da 20 ml. Deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito. Può essere dannoso per i denti. Se il paziente ha intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene 10 g di glicerina per dose da 100 ml. Può causare mal di testa, irritazione del tratto gastrointestinale e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il metadone penetra nella saliva, nel latte materno, nel liquido amniotico e nel plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza. Il metadone può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Nelle donne in gravidanza, la concentrazione plasmatica di metadone è significativamente più bassa, il tempo di dimezzamento è ridotto e il clearance è aumentato rispetto al periodo post-parto; pertanto, l'uso del medicinale durante la gravidanza può causare il sindrome da astinenza in alcune pazienti. Potrebbe essere necessario aumentare la dose, ridurre l'intervallo tra le somministrazioni o suddividere la dose in più assunzioni.

Quando si prescrive metadone a una donna in gravidanza, è necessario informarla sui possibili effetti del farmaco sia per sé che per il bambino. L'uso di metadone durante la gravidanza deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica.

I neonati nati da donne che hanno assunto oppioidi nelle quattro settimane precedenti il parto possono essere potenzialmente dipendenti da questi farmaci. Pertanto, è necessario monitorare tali bambini per almeno due settimane per rilevare eventuali sintomi da astinenza (irritabilità, convulsioni, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita. Come con qualsiasi oppioide, l'uso di metadone poco prima del parto, specialmente a dosi elevate, può causare depressione respiratoria nel neonato; pertanto, il metadone non è raccomandato per analgesia in ostetricia. I farmaci con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per analgesia durante il parto in pazienti che assumono metadone da lungo tempo, poiché l'uso di questi farmaci può indurre un sindrome da astinenza acuto.

Allattamento. Il metadone passa nel latte materno; pertanto, questo medicinale non è raccomandato durante l'allattamento. Considerando il rischio di reazioni avverse gravi nei neonati e il beneficio del trattamento per la madre, si raccomanda di scegliere tra l'interruzione dell'allattamento o l'interruzione dell'assunzione di metadone.

Il metadone viene escreto nel latte materno a livelli plasmatici bassi. Nella decisione di raccomandare l'allattamento, è necessario consultare altri medici e considerare se la donna assume una dose di mantenimento stabile di metadone e se assume sostanze vietate.

Se l'allattamento è raccomandato, la dose di metadone deve essere la più bassa possibile. Le donne che allattano devono essere informate e devono monitorare attentamente il neonato per segni di sedazione e difficoltà respiratorie, rivolgendosi immediatamente al medico se tali sintomi si manifestano. Sebbene la quantità di metadone escreta nel latte materno non sia sufficiente per sopprimere completamente i sintomi da astinenza nei bambini allattati, può attenuare la gravità del sindrome da astinenza neonatale. Alle madri che assumono metadone si raccomanda di interrompere l'allattamento gradualmente per prevenire lo sviluppo del sindrome da astinenza nel neonato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'uso del metadone può compromettere le capacità mentali e fisiche necessarie per attività ad alto rischio (guida di autoveicoli, lavoro con macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

Metadone-ZN va somministrato per via orale.

Metadone-ZN deve essere utilizzato esclusivamente in strutture mediche specializzate ed è prescritto da un medico esperto nella terapia dei pazienti tossicodipendenti. I pazienti ai quali viene prescritto il medicinale devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica.

Durante un trattamento prolungato, i pazienti necessitano anche di un adeguato supporto psicologico e sociale.

Immediatamente prima dell’assunzione, Metadone-ZN viene diluito in 100 ml di liquido, per escludere qualsiasi possibilità di somministrazione per via iniettabile.

Trattamento della dipendenza da sostanze stupefacenti.

Per quanto riguarda il trattamento della dipendenza da oppiacei, questo medicinale è indicato per l’assunzione giornaliera in conformità alla valutazione medica riportata nel protocollo terapeutico. La durata di un ciclo terapeutico di disintossicazione non supera i 21 giorni; un nuovo ciclo non deve iniziare prima di 4 settimane dal termine del precedente. Le seguenti indicazioni posologiche sono raccomandate, ma possono essere modificate in base alla valutazione clinica. Nella fase iniziale, una dose singola di 20–30 mg di metadone è generalmente sufficiente per ridurre i sintomi da astinenza. Una dose maggiore di metadone può essere prescritta se i sintomi da astinenza non si attenuano o se ricompaiono. Nei pazienti fisicamente dipendenti da alte dosi, può essere necessario aumentare la dose. Di norma, una dose adeguata è di 40 mg al giorno, somministrati in una singola dose o in più assunzioni. La stabilizzazione può durare da 2 a 3 giorni, dopodiché la quantità di metadone viene gradualmente ridotta. La frequenza di riduzione della dose di metadone viene stabilita individualmente per ogni paziente. Una riduzione giornaliera della dose giornaliera del 10% è generalmente ben tollerata dai pazienti ricoverati. Per i pazienti ambulatoriali, potrebbe essere necessaria una riduzione più lenta nel tempo. Se il metadone viene prescritto per un periodo superiore a tre settimane, tale procedura è considerata terapia di mantenimento e non più disintossicazione o trattamento del sindrome da astinenza acuta, anche se l’obiettivo finale è la sospensione completa.

Per i pazienti nei quali è stata accertata una dipendenza stabile da oppioidi, può essere indicata una terapia di mantenimento qualora precedenti interventi terapeutici multidisciplinari non abbiano prodotto risultati positivi.

Tale trattamento può essere prescritto anche ai pazienti nei quali è stata dimostrata l’abitudine all’assunzione di oppioidi, oppure nei pazienti con infezione da HIV in condizioni immunologiche critiche o nei pazienti con AIDS, qualora il medico ritenga che altre terapie siano meno promettenti per quanto riguarda l’astinenza dagli oppioidi. Se correttamente applicata, la terapia sostitutiva è in grado di eliminare la cosiddetta «crisi da astinenza», caratterizzata dalla ricerca forzata dell’eroina, poiché il tossicodipendente farà di tutto pur di procurarsi la sostanza.

Non è necessario effettuare test sistemici con naloxone nei pazienti con forte dipendenza da eroina noti al centro terapeutico, ma è fondamentale effettuare controlli per determinare la presenza di morfina nei fluidi corporei. L’analisi delle urine è obbligatoria durante il trattamento con metadone, per monitorare la presenza di sostanze stupefacenti e psicotrope in conformità alle indicazioni del medico. È inoltre necessario verificare la presenza di quantità eccessive di alcol. Se vengono rilevate sostanze oppioidi nelle urine, il caso deve essere obbligatoriamente rivalutato.

In ogni singolo caso, il dosaggio è stabilito dal medico al fine di prevenire il desiderio di eroina, tenendo conto dello stato psicofisico e delle eventuali alterazioni patologiche del paziente.

La terapia di mantenimento mira ad alleviare la depressione respiratoria o altri effetti di un’intossicazione acuta.

Se un paziente adulto ha assunto dosi elevate di eroina fino al giorno del ricovero in struttura terapeutica, la dose iniziale del medicinale può essere di 20 mg, seguita dopo 4 o 8 ore da un’ulteriore dose di 20 mg o 40 mg di Metadone-ZN in singola somministrazione. Se invece, prima dell’inizio del trattamento, il grado di tolleranza agli oppiacei è basso, la dose iniziale può essere dimezzata. In caso di dubbi, è preferibile ridurre la dose iniziale. In presenza di sintomi da astinenza, al paziente può essere somministrato un ulteriore 10 mg del medicinale. Successivamente, la dose deve essere adattata individualmente, fino a un massimo di 80 mg al giorno, in base alla tollerabilità e alle esigenze. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti adulti una dose inferiore a 80 mg al giorno è sufficiente.

La dose massima giornaliera per adulti è di 120 mg al giorno.

Per le donne in gravidanza con dipendenza da oppiacei, le dosi di mantenimento di metadone devono essere le più basse possibili per prevenire la comparsa del sindrome da astinenza (di norma, inferiori a 80 mg al giorno). Nelle fasi avanzate della gravidanza, potrebbe essere necessario aumentare la dose di 10–20 mg o suddividerla in due somministrazioni.

Sindrome da dolore.

Prima di iniziare il trattamento con metadone, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica, compresa la durata e gli obiettivi, in conformità al protocollo per il trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di interromperlo e, se necessario, regolare le dosi. Quando il paziente non ha più bisogno della terapia con metadone, si raccomanda una riduzione graduale della dose per prevenire l’insorgenza di sintomi da astinenza (vedi sezione «Avvertenze particolari»). In caso di mancato controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppo di tolleranza o di progressione della malattia di base (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La dose di metadone deve essere attentamente titolata in base all’intensità del dolore e alla risposta del paziente al farmaco. È più sicuro iniziare il trattamento e la titolazione della dose con una piccola dose iniziale, correggendo gradualmente la dose.

In generale, metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri farmaci oppioidi.

Di norma, negli adulti il medicinale viene somministrato per via orale in dosi di 2,5–10 mg ogni 4 ore per i primi 3–5 giorni; la dose viene titolata gradualmente fino al raggiungimento dell’effetto desiderato, dopodiché si passa a una dose fissa ogni 8–12 ore, in base allo stato del paziente e alla risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Pediatria.

Sicurezza ed efficacia dell’uso di metadone nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

In caso di grave sovradosaggio di metadone, si verifica depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), sonnolenza eccessiva che può progredire fino a uno stato di stordimento o coma, costrizione pupillare, miosi che può alternarsi a midriasi, debolezza muscolare, cute fredda, umida e appiccicosa; talvolta si sviluppano bradicardia e ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. È stata osservata leucoencefalopatia tossica in seguito a sovradosaggio di metadone. Nei bambini, in caso di sovradosaggio, si osservano sonnolenza, letargia, costrizione pupillare e dispnea. In caso di grave sovradosaggio, specialmente dopo assunzione orale, è possibile l’arresto respiratorio, collasso circolatorio o shock, nonché arresto cardiaco con esito letale.

Trattamento

In primo luogo, è necessario assicurare un’adeguata frequenza respiratoria, l’apporto di aria fresca, un’appropriata ventilazione di supporto e il monitoraggio ECG. Se il paziente manifesta sintomi gravi da sovradosaggio, specialmente un bambino che abbia accidentalmente assunto una dose elevata di metadone, possono essere utilizzati antagonisti oppioidi efficaci per contrastare l’insufficienza respiratoria, potenzialmente letale.

Il medico deve sempre ricordare che il metadone è un depressivo a lunga durata d’azione (da 36 a 48 ore), mentre gli antagonisti utilizzati per trattare gli effetti del sovradosaggio agiscono per un periodo più breve (da 1 a 3 ore). Pertanto, il paziente deve essere sottoposto a sorveglianza continua per prevenire il rischio di recidiva dell’insufficienza respiratoria e, se necessario, deve essere sottoposto a un nuovo ciclo di trattamento con antagonisti oppioidi. Non è indicato l’uso di altri stimolanti respiratori se la diagnosi è certa e la depressione respiratoria è esclusivamente dovuta al sovradosaggio di metadone.

In assenza di insufficienza respiratoria o cardiovascolare clinicamente significativa, non devono essere somministrati farmaci antagonisti. Gli antagonisti oppioidi somministrati per via endovenosa (naloxone, nalorfin e levallorfan) sono i farmaci principali per il trattamento dei sintomi da intossicazione.

Questi farmaci devono essere somministrati ripetutamente finché lo stato del paziente non sia soddisfacente. Con l’uso di naloxone, il rischio che l’antagonista oppioide provochi successivamente una depressione respiratoria è minore.

Se necessario, si somministrano ossigeno, liquidi per infusione endovenosa, agenti vasocostrittori e altre misure di supporto.

Nei pazienti con dipendenza fisica da oppiacei, l’uso di un antagonista oppioide può indurre un sindrome da astinenza acuta, la cui intensità dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. L’uso di antagonisti in caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando dosi di antagonista inferiori rispetto a quelle solitamente utilizzate (10–20% della dose raccomandata).

L’uso di antagonisti oppioidi alle dosi abituali in pazienti con dipendenza fisica da oppiacei può provocare un acuto sindrome da astinenza. Gli antagonisti oppioidi non devono essere somministrati a soggetti fisicamente dipendenti se non in caso di particolare necessità.

L’acidificazione delle urine aumenta l’escrezione di metadone.

Il metadone non viene eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Astinenza da eroina. Nella fase iniziale della terapia di mantenimento con metadone, i pazienti interrompono l'assunzione di eroina, con conseguente insorgenza dei tipici segni del sindrome da astinenza. Tali segni devono essere distinti dagli effetti indesiderati associati all'uso del metadone. I sintomi più caratteristici del sindrome da astinenza (da eroina e da altri oppiacei) sono: lacrimazione eccessiva, rinorrea, starnuti, sbadigli, sudorazione intensa, aumento della temperatura corporea, pelle d'oca, sensazione alternata di caldo e freddo, ansia, irritabilità, debolezza, depressione, midriasi, tremore, tachicardia, crampi addominali, dolori corporei, scatti muscolari involontari, anoressia, nausea, diarrea, spasmi intestinali, perdita di peso.

Dose iniziale. È necessario prestare particolare attenzione alla scelta individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nelle fasi iniziali possono causare effetti indesiderati.

Il principale rischio nell'uso del metadone è l'insorgenza di depressione respiratoria e ipotensione arteriosa. Durante l'uso del metadone è possibile arresto cardiaco, arresto respiratorio, shock. Sono stati riportati casi fatali.

Gli effetti indesiderati più comuni sono: vertigini, ansia, sensazione di vuoto nella testa, effetto sedativo, nausea, vomito, sudorazione eccessiva, ipotensione ortostatica. In questi casi è possibile ridurre la dose di metadone.

Alcuni di questi effetti, soprattutto nei pazienti ambulatoriali, possono essere attenuati ponendo il paziente in posizione orizzontale.

Altri effetti indesiderati osservati con l'uso del metadone:

Reazioni generali: astenia, debolezza, vampate, sviluppo di tolleranza, ipotermia.

Apparato cardiovascolare: aritmia, bradicardia, extrasistolia, tachicardia, palpitazioni, battito cardiaco irregolare, fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT, aritmia di tipo torsades de pointes (soprattutto con dosi elevate di metadone), cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa, flebite, sincope, inversione dell'onda T.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, anoressia, spasmi delle vie biliari, della colecisti, discinesia biliare, stitichezza, secchezza orale (xerostomia), glossite.

Sistema nervoso: cefalea, eccitazione, confusione mentale, crisi convulsive, alterazioni dell'orientamento, disforia, euforia, insonnia, disturbi visivi, offuscamento della vista, miosi, secchezza oculare, vertigini, allucinazioni, irritabilità, dipendenza.

Apparato emopoietico: in tossicodipendenti da oppiacei con epatite cronica è stata descritta una trombocitopenia transitoria.

Metabolismo: edema, ritenzione idrica, edema degli arti inferiori, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipoglicemia, perdita o aumento del peso corporeo.

Apparato respiratorio: edema polmonare, aggravamento del decorso dell'asma bronchiale; secchezza nasale, depressione respiratoria (soprattutto con dosi elevate di metadone), sindrome da apnea centrale del sonno.

Pelle: orticaria, eruzioni cutanee, orticaria emorragica; scabbia, prurito, edema.

Apparato urinario e genitale: effetto antidiuretico; dismenorrea, amenorrea; ritenzione urinaria; problemi legati all'emissione dell'urina; riduzione del libido e della potenza, impotenza, aumento dei livelli di prolattina con uso prolungato, galattorrea.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica: durante la terapia di mantenimento prolungata con metadone si osserva un graduale attenuarsi degli effetti indesiderati nel corso di alcune settimane, anche se permangono alcuni effetti come sudorazione eccessiva e stitichezza.

Il metadone è un agonista dei recettori degli oppiacei; pertanto, durante il trattamento può svilupparsi una dipendenza simile a quella indotta dalla morfina.

Durante l'uso del metadone possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, compresi shock e dispnea.

Sindrome da astinenza: ansia, lacrimazione eccessiva, rinorrea, starnuti, sudorazione, sensazione di freddo, tremore, pelle d'oca, sbadigli, mialgia, midriasi, irritabilità, dolore diffuso nel corpo, alla schiena e alle articolazioni, debolezza, crampi addominali, disturbi del sonno, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca, aumento della frequenza respiratoria, aumento della temperatura corporea.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Dopo l'apertura del flacone, conservare per non più di 28 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

200 ml o 1000 ml in flaconi, insieme al numero corrispondente di dispositivi dosatori.

200 ml o 1000 ml in flaconi con dispositivo dosatore, in scatola.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv «Zdorov'ya narodu».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61002, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykovs'ka, 41.