Metadone-ZN

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METADONE-ZN (METHADONE-ZN)

Composizione:

Principio attivo: methadone;

1 compressa contiene cloridrato di metadone 5 mg, 10 mg, 25 mg o 40 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• compresse da 5 mg e 10 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta e smussi;

• compresse da 25 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta, smussi e rigatura su un lato;
• compresse da 40 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superfici bombate, smussi e rigatura su un lato.

Gruppo farmacoterapico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Codice ATC N07B C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Il metadone è un derivato sintetico del difenil eptano e differisce notevolmente dalla morfina e dall'eroina per struttura chimica. Tuttavia, le principali proprietà farmacologiche di queste sostanze stupefacenti sono simili: causano inibizione del centro respiratorio, aumento del tono della muscolatura liscia, stitichezza e altri sintomi caratteristici dell'azione degli oppioidi.

Il metadone possiede proprietà specifiche di agonista parziale dei recettori µ e k del sistema oppioide del cervello. L'attività analgesica del farmaco si realizza attraverso l'inibizione della trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi a livello spinale e sopraspinale del sistema nervoso centrale (SNC). Oltre all'analgesia, il metadone può provocare marcati effetti psicotropi, in particolare sensazioni di euforia e di comfort psichico irreale.

Gli effetti farmacoterapeutici specifici del metadone si basano su due meccanismi principali. In primo luogo, il metadone, in quanto agonista dei recettori oppioidi, inibisce le manifestazioni cliniche dei sintomi da astinenza nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppioidi. In secondo luogo, l'uso prolungato del metadone può indurre lo sviluppo di tolleranza crociata, che porta a una riduzione dell'intensità degli effetti psicotropi specifici nei pazienti dipendenti da sostanze iniettabili (eroina, morfina e altre).

L'azione del metadone inizia entro 30-60 minuti dopo l'assunzione orale e raggiunge rapidamente il suo massimo effetto. La durata d'azione del farmaco è mediamente di 6-8 ore, ma nei pazienti con dipendenza fisica da oppioidi può aumentare fino a 22-48 ore.

L'assunzione ripetuta del farmaco porta alla cumulazione degli effetti e allo sviluppo di un'azione sedativa prolungata.

Farmacocinetica. Il grado di assorbimento del metadone dopo somministrazione orale raggiunge il 92%. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti dell'organismo. La biotrasformazione avviene principalmente nel fegato, dove il metadone subisce N-demetilazione. Il metadone e i suoi metaboliti vengono eliminati dall'organismo attraverso i reni o la via biliare. Quando si utilizzano dosi superiori a 160 mg al giorno, la via principale di eliminazione diventa quella renale, con fino al 60% del metadone escreto in forma invariata. Con l'uso prolungato del farmaco, il periodo di emivita varia ampiamente, da 13 a 47 ore. L'eliminazione lenta e la presenza di effetto cumulativo sono determinati dal legame del metadone con le proteine del sangue e dei tessuti dell'organismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altre sostanze stupefacenti simili alla morfina), nonché per la terapia di mantenimento nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppiacei;
• sindrome dolorosa da moderata a grave, non controllabile con analgesici non narcotici (per compresse da 5 mg e 10 mg).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cloridrato di metadone o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• depressione respiratoria (in assenza dell’equipaggiamento di rianimazione necessario);
• fase acuta di asma bronchiale;
• accumulo di anidride carbonica nel sangue;
• diarrea associata a colite pseudomembranosa causata da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline;
• diarrea causata da avvelenamento;
• ostruzione intestinale;
• somministrazione contemporanea con inibitori della monoaminoossidasi (MAO), nonché entro 2 settimane dalla loro sospensione;
• aumento della pressione intracranica, traumi cranici.

Metadone-ZN è controindicato nei soggetti dipendenti da sostanze stupefacenti "leggere" (ad esempio codeina, petidina e analoghi agonisti dei recettori oppioidi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antagonisti degli oppioidi, agonisti/antagonisti misti, agonisti parziali. I pazienti affetti da tossicodipendenza da eroina o in terapia di mantenimento con metadone possono manifestare sintomi da astinenza dopo assunzione di antagonisti degli oppioidi o di farmaci appartenenti alla classe degli agonisti/antagonisti misti. Tra l’applicazione di buprenorfina e metadone devono trascorrere almeno 20 ore.

Farmaci antipertensivi, in particolare clonidina, prazosina, reserpina e urapidil, possono potenziare l’effetto del metadone.

Antagonisti dei recettori H2 dell’istamina, come il cimetidina, possono ridurre il livello della proteina legante il metadone, aumentando così la concentrazione di oppioidi nel sangue.

Farmaci antiretrovirali. La nevirapina può ridurre la concentrazione di Metadone-ZN aumentando il suo metabolismo epatico. L’assunzione contemporanea di Metadone-ZN e nevirapina è stata associata allo sviluppo di sintomi da astinenza. Se la nevirapina viene somministrata a pazienti in trattamento con Metadone-ZN, è necessario un attento monitoraggio per rilevare sintomi da astinenza e, se necessario, correggere la dose di Metadone-ZN.

L’assunzione contemporanea di efavirenz e Metadone-ZN in pazienti infetti da HIV determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN e l’insorgenza di segni di astinenza. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

L’uso concomitante di ritonavir e ritonavir/lopinavir con Metadone-ZN determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN, anche se i sintomi da astinenza non si manifestano sempre. Tuttavia, l’uso combinato di questi farmaci con Metadone-ZN richiede cautela.

L’uso di Metadone-ZN determina un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della zidovudina, con possibile insorgenza di effetti tossici.

L’uso di Metadone-ZN determina una riduzione dell’AUC della didanosina e della stavudina, effetto più marcato per la didanosina. Il profilo farmacocinetico di Metadone-ZN non risulta sostanzialmente alterato.

Farmaci che inducono enzimi metabolizzanti del sistema citocromo P450. L’uso di rifampicina in pazienti stabilizzati con terapia di mantenimento con Metadone-ZN determina una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN, con comparsa di sintomi da astinenza.

L’assunzione di fenitoina (250 mg due volte al giorno nel primo giorno, poi 300 mg una volta al giorno per 3-4 giorni) in pazienti in terapia con metadone determina una riduzione della concentrazione di Metadone-ZN e lo sviluppo di sintomi da astinenza. Tali effetti regrediscono dopo la sospensione della fenitoina. I parametri farmacocinetici di Metadone-ZN ritornano quasi completamente ai livelli iniziali dopo la sospensione della fenitoina.

La somministrazione di metadone insieme ad altri induttori del CYP3A4 (ad esempio, erba di San Giovanni, fenobarbital, carbamazepina) può causare sintomi da astinenza.

Inibitori del citocromo P450. L’uso di farmaci che inibiscono l’attività dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 può portare a una riduzione del clearance di Metadone-ZN, con conseguente potenziamento o prolungamento degli effetti degli oppioidi. Quando si somministrano farmaci inibitori di questo isoenzima, come agenti antimicotici (incluso chetokonazolo) e antibiotici macrolidi (incluso eritromicina), potrebbe essere necessario correggere la dose di Metadone-ZN. L’uso concomitante di alcuni inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ad esempio, sertralina, fluvoxamina) con Metadone-ZN può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN e l’insorgenza di effetti tossici.

L’assunzione ripetuta di voriconazolo per via orale determina un aumento della concentrazione massima plasmatica e dell’AUC dell’enantiomero farmacologicamente attivo di Metadone-ZN (R-metadone) in pazienti in terapia di mantenimento con Metadone-ZN (30–100 mg una volta al giorno). L’aumento della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN può causare effetti tossici legati al prolungamento dell’intervallo QT. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di Metadone-ZN.

Altri farmaci. L’uso di meperidina in dosi terapeutiche in pazienti che assumono o hanno assunto negli ultimi 14 giorni inibitori delle MAO può causare gravi reazioni avverse. Sebbene reazioni di questo tipo non siano state descritte per Metadone-ZN, qualora fosse necessario somministrare Metadone-ZN a pazienti in trattamento con inibitori delle MAO, si raccomanda di effettuare un test di sensibilità, somministrando piccole dosi del farmaco gradualmente crescenti nel corso di alcune ore, monitorando attentamente le condizioni del paziente. L’uso di inibitori delle MAO deve essere interrotto almeno 14 giorni prima dell’inizio della terapia sostitutiva. In caso contrario, si potrebbe verificare un effetto depressivo o eccitatorio sul SNC, sulla respirazione e sulla circolazione, potenzialmente letale.

Inibitori della proteasi. L’uso concomitante di Metadone-ZN e agenerase (amprenavir) determina una riduzione della concentrazione massima plasmatica (Cmax) e dell’AUC per R-metadone rispettivamente del 25% e del 13%. Quando si somministrano contemporaneamente Metadone-ZN e agenerase (amprenavir), è necessario un attento monitoraggio per evitare una riduzione della dose effettiva di Metadone-ZN, specialmente se viene anche somministrato ritonavir. L’uso concomitante di Metadone-ZN e agenerase (amprenavir) determina una riduzione dell’AUC, della Cmax e della concentrazione minima plasmatica (Cmin) di agenerase (amprenavir) rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

L’uso concomitante di viracept (nelfinavir) con Metadone-ZN determina variazioni della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. L’uso concomitante di Metadone-ZN con rescriptor (delavirdina) potrebbe richiedere una riduzione della dose di Metadone-ZN.

Desipramina. L’uso concomitante con Metadone-ZN determina un aumento della concentrazione plasmatica di desipramina.

Agenti potenzialmente aritmogeni. È necessaria particolare cautela nell’uso di agenti che possono prolungare l’intervallo QT quando somministrati insieme a Metadone-ZN. Tali agenti includono farmaci antiaritmici di classe I e III, alcuni neurolettici, antidepressivi triciclici e bloccanti dei canali del calcio. È inoltre necessaria cautela nell’uso concomitante di Metadone-ZN con farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico, che possono favorire il prolungamento dell’intervallo QT (ipomagnesemia, ipokaliemia). Tra questi agenti vi sono diuretici, lassativi e, raramente, mineralcorticoidi.

Interazioni con altri agenti che deprimono il SNC. Metadone-ZN deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, farmaci sedativi e ipnotici, antidepressivi triciclici e altri farmaci che deprimono il SNC, inclusi l’alcol, poiché tale combinazione può causare depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma. L’uso concomitante di oppioidi e gabapenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.

Cannabidiolo. L’uso concomitante di cannabidiolo può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di metadone.

Interazione con farmaci serotoninergici. Il sindromo serotoninergico può manifestarsi con l’uso concomitante di metadone con petidina, inibitori della MAO e farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici. I sintomi del sindromo serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Caratteristiche di impiego.

Se dopo l’interruzione del trattamento è necessario riprendere l’assunzione del medicinale, la dose iniziale deve essere bassa e aumentata gradualmente per evitare fenomeni tossici gravi e depressione respiratoria.

Metadone-ZN è destinato esclusivamente all’uso orale. Il medicinale non deve essere utilizzato per somministrazione per via iniettiva.

L’uso di Metadone-ZN può causare dipendenza di tipo morfinico. L’uso ripetuto di Metadone-ZN può portare a dipendenza psicologica e fisica, nonché a sviluppo di tolleranza. Pertanto, nell’uso di Metadone-ZN è necessario adottare la stessa cautela prevista per l’uso della morfina.

Il passaggio improvviso da altri oppiacei a Metadone-ZN comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto, il passaggio a Metadone-ZN deve essere effettuato con cautela.

Incompleta tolleranza crociata tra metadone e altri oppiacei. Nei pazienti tolleranti ad altri oppiacei può verificarsi una tolleranza parziale al Metadone-ZN, in particolare in soggetti sensibili ad altri agonisti dei recettori µ-opioidi. In caso di tale tolleranza, la determinazione della dose di Metadone-ZN risulta difficoltosa. Sono noti casi letali in seguito al passaggio a Metadone-ZN dopo un uso prolungato di altri antagonisti oppioidi.

Un elevato grado di tolleranza agli oppiacei non esclude il rischio di effetti tossici con l’uso di Metadone-ZN.

Interazione con alcol e sostanze stupefacenti. Metadone-ZN ha un effetto additivo quando somministrato insieme ad alcol e ad altri narcotici depressivi del SNC. Sono noti casi letali con l’uso di Metadone-ZN in soggetti che abusano di benzodiazepine.

Disturbi d’ansia. Poiché Metadone-ZN, somministrato a soggetti tolleranti in dosi di mantenimento regolari, non ha proprietà ansiolitiche, nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con Metadone-ZN possono manifestarsi disturbi d’ansia in risposta a stress o problemi di vita. Il medico non deve confondere tali sintomi con sintomi da astinenza e non deve tentare di trattare tali condizioni aumentando la dose di Metadone-ZN. L’effetto di Metadone-ZN nella terapia di mantenimento è limitato al controllo dei sintomi da oppiacei e non comprende l’alleviamento di stati ansiosi.

Traumi cranici e aumento della pressione intracranica. Nei traumi cranici, la depressione respiratoria e l’aumento della pressione del liquor cerebrospinale, che possono essere indotti da Metadone-ZN, si manifestano in modo molto più marcato. Lo stesso rischio sussiste anche in caso di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già presente in precedenza. Gli effetti collaterali degli oppiacei possono mascherare il reale stato clinico di pazienti con traumi cranici.

Asma bronchiale e altre alterazioni respiratorie. Il principale rischio nell’uso di Metadone-ZN è la possibile depressione respiratoria. Questo problema assume particolare rilevanza negli anziani, nei soggetti debilitati e in presenza di ipossia o ipercapnia, in cui anche dosi terapeutiche moderate del medicinale possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare.

Pertanto, Metadone-ZN deve essere somministrato con estrema cautela in condizioni associate a ipossia, ipercapnia o ridotta riserva respiratoria, come nell’asma bronchiale, nelle malattie polmonari ostruttive croniche, in caso di marcata obesità, nel sindrome da apnea notturna, mixedema, cifoscoliosi, depressione del SNC o coma. In questi pazienti, anche le dosi terapeutiche abituali di Metadone-ZN possono causare depressione del centro respiratorio con contemporaneo aumento della resistenza delle vie aeree, fino al blocco respiratorio. In tali casi si raccomanda l’uso di analgesici non oppioidi; qualora questi non siano sufficientemente efficaci, l’uso di Metadone-ZN è possibile solo con un’adeguata sorveglianza del paziente.

Disturbi respiratori durante il sonno. Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, in particolare apnea centrale notturna (ACN) e ipossiemia notturna. L’assunzione di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACN in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACN, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Effetto ipotensivo. L’uso di Metadone-ZN può causare una marcata ipotensione arteriosa in soggetti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa dovuta a ipovolemia o all’uso concomitante di farmaci come fenotiazine o alcuni anestetici.

Uso in ambito ambulatoriale. L’uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche, nonché la capacità di lavorare con fonti di pericolo elevato (guida di autoveicoli, uso di macchinari). Metadone-ZN, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica in pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto. In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o altre forme di dolore acuto, le dosi di mantenimento di Metadone-ZN non saranno efficaci per l’analgesia. In tali casi è necessario somministrare analgesici, inclusi oppiacei, indicati per il trattamento di sintomi dolorosi analoghi in altri pazienti. Poiché Metadone-ZN induce tolleranza agli oppiacei, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di tali farmaci.

Rischio di recidiva in soggetti dipendenti in terapia di mantenimento con metadone. L’interruzione improvvisa dell’assunzione di oppiacei può causare il sindrome da astinenza. In tale situazione, sussiste il rischio che il paziente riprenda autonomamente l’uso di sostanze stupefacenti, aspetto da considerare attentamente nella valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi da uso di oppioidi (abuso e dipendenza). Il metadone è un analgesico oppioide che di per sé causa una forte dipendenza. Ha un lungo emivita e può pertanto accumularsi. Una singola dose assunta più volte al giorno per alleviare i sintomi può causare effetti cumulativi e possibili esiti letali. Come per altri oppioidi, l’uso ripetuto di metadone può causare tolleranza, dipendenza fisica e/o psichica. La tolleranza si manifesta con la necessità di dosi crescenti di oppiacei per mantenere un certo effetto, ad esempio analgesico. La dipendenza fisica si manifesta con il sindrome da astinenza dopo interruzione improvvisa del trattamento o somministrazione del suo antagonista. Sia tolleranza che dipendenza fisica possono verificarsi con terapie prolungate con oppioidi.

L’assunzione ripetuta del medicinale per il dolore può portare a disturbi correlati all’uso di oppioidi (DCUO). Dosi più elevate e una terapia di durata maggiore possono aumentare il rischio di sviluppare DCUO.

Prima e durante il trattamento, è necessario discutere con il paziente gli obiettivi terapeutici e il piano di sospensione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e sui segni di DCUO. Ai pazienti si raccomanda di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

L’abuso o l’uso improprio intenzionale del medicinale possono causare sovradosaggio e/o morte.

Il rischio di sviluppare DCUO è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli e sorelle) di disturbi correlati all’assunzione di sostanze psicoattive (inclusi disturbi correlati all’alcol), nei soggetti che attualmente usano prodotti a base di tabacco e nei pazienti con altri disturbi psichici (come grave depressione, ansia e disturbi di personalità).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di comportamento da dipendenza (ad esempio richiesta anticipata di rinnovo della terapia), che richiede una rivalutazione della terapia concomitante con oppioidi e farmaci psicoattivi (in particolare benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DCUO necessitano di consulenza da parte di uno specialista in tossicodipendenze.

L’interruzione improvvisa del trattamento con Metadone-ZN in pazienti fisicamente dipendenti può causare il sindrome da astinenza. Il sindrome da astinenza e il sindrome da sospensione sono caratterizzati da: ansia, lacrimazione aumentata, rinorrea, sudorazione eccessiva, sensazione di freddo, sbadigli, mialgia, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e aumento della frequenza respiratoria.

Di norma, l’interruzione improvvisa dell’assunzione di Metadone-ZN dopo un uso prolungato non è raccomandata.

Caratteristiche di impiego in categorie specifiche di pazienti. Metadone-ZN deve essere somministrato con cautela e con una bassa dose iniziale a determinate categorie di pazienti (anziani, pazienti debilitati, pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o renale; in caso di ipotiroidismo, morbo di Addison, ipertrofia prostatica, stenosi uretrale). Si deve inoltre considerare che l’uso di Metadone-ZN può causare depressione respiratoria.

Metadone-ZN deve essere somministrato principalmente ai pazienti in cui il beneficio dell’analgesia oppioide supera il rischio noto associato all’uso di questo medicinale (alterazioni della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazioni dello stato psichico, ipotensione ortostatica).

Il medicinale deve essere usato con particolare cautela in pazienti con alcolismo acuto, disturbi convulsivi; con cautela in pazienti con insufficienza adrenocorticale, iperplasia prostatica, ipotensione arteriosa, malattie infiammatorie o ostruttive intestinali, miastenia grave.

Il medicinale deve essere usato con cautela anche in pazienti con cardiopatia ischemica; in caso di morte cardiaca improvvisa in anamnesi familiare; con farmaci concomitanti che prolungano l’intervallo QT.

Uso negli anziani. Generalmente, è necessario scegliere con attenzione la dose, iniziando con dosi relativamente basse, considerando che molti soggetti anziani presentano alterazioni della funzione epatica, renale e cardiovascolare.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di Metadone-ZN in caso di insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati sull’uso di Metadone-ZN in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono insufficienti; tuttavia, si deve considerare che Metadone-ZN è metabolizzato nel fegato. Pertanto, in caso di alterazioni della funzionalità epatica, sussiste il rischio di accumulo di Metadone-ZN.

Effetto sulla conduzione cardiaca. Metadone-ZN è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l’intervallo QT. Con l’uso di Metadone-ZN sono stati riportati casi di aritmie gravi (fibrillazione e flutter ventricolare). Tali casi si verificano più frequentemente con dosi elevate di Metadone-ZN (oltre 200 mg al giorno). Nella maggior parte dei casi, tali complicanze si sono verificate con l’uso ripetuto di alte dosi giornaliere per il trattamento del dolore, sebbene siano noti casi in cui complicanze si sono sviluppate durante terapia di mantenimento in soggetti dipendenti da oppiacei.

Nei casi con rischio aumentato di prolungamento dell’intervallo QT, Metadone-ZN deve essere usato con particolare cautela (in caso di ipertrofia cardiaca, uso concomitante di diuretici, ipokaliemia e ipomagnesiemia). L’uso di Metadone-ZN in pazienti con anamnesi di alterazioni della conduzione o con rischio di aritmie è possibile solo con un rigoroso monitoraggio. In alcuni casi, l’aumento della durata dell’intervallo QT con Metadone-ZN è stato osservato anche in pazienti senza anamnesi di alterazioni cardiache, specialmente con dosi elevate del medicinale. In caso di prolungamento dell’intervallo QT durante il trattamento con Metadone-ZN, è necessario tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando farmaci concomitanti che possono influenzare l’attività cardiaca, farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico e farmaci che possono inibire il metabolismo di Metadone-ZN. Nella prescrizione di Metadone-ZN per il trattamento del dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie. Tale rischio deve essere confrontato con i possibili benefici del trattamento per il dolore e con la disponibilità di alternative terapeutiche.

Il trattamento con Metadone-ZN per analgesia in dolore acuto o cronico deve essere iniziato solo se il potenziale beneficio analgesico o palliativo supera il rischio di complicanze potenzialmente letali associate all’uso di alte dosi di questo medicinale.

Nell’uso di Metadone-ZN è necessario un approccio individuale nella valutazione del beneficio potenziale rispetto al rischio potenziale, considerando sia l’anamnesi che i dati dell’esame clinico del paziente. In presenza di fattori di rischio, è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato cardiovascolare, compresa l’analisi della durata dell’intervallo QT e la comparsa di aritmie.

Insufficienza surrenalica. Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere, tra l’altro, nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. L’uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. I sintomi includono riduzione del desiderio sessuale, impotenza o amenorrea.

Ipopoglicemia. L’ipoglicemia si osserva in caso di sovradosaggio o aumento della dose di metadone. Si raccomanda un controllo regolare della glicemia durante l’aumento della dose (vedi sezioni «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie. A causa del contenuto di lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Se un paziente ha un’intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Metadone-ZN penetra nella saliva, nel latte materno, nel liquido amniotico e nel plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza

Il metadone può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio per il feto.

Nelle donne gravide si osservano concentrazioni plasmatiche di metadone significativamente più basse, un emivita ridotto e un clearance aumentato rispetto allo stato post-parto; pertanto, l’uso del medicinale durante la gravidanza può causare il sindrome da astinenza in alcune pazienti. Potrebbe essere necessario aumentare la dose, ridurre l’intervallo tra le assunzioni o suddividere la dose in più somministrazioni.

La donna in gravidanza deve essere informata degli effetti potenziali del medicinale sia per sé che per il bambino. L’uso di Metadone-ZN in gravidanza deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

I neonati nati da donne che hanno usato oppiacei nelle quattro settimane precedenti il parto possono essere dipendenti da tali farmaci. È pertanto necessario monitorare attentamente tali neonati per almeno due settimane per rilevare eventuali sintomi da astinenza (irritabilità, convulsioni, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita

Come per altri oppioidi, l’uso di Metadone-ZN poco prima del parto può causare depressione respiratoria nel neonato, specialmente con dosi elevate; pertanto, Metadone-ZN non è raccomandato per analgesia in ostetricia. Farmaci narcotici con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per analgesia del parto in pazienti che assumono Metadone-ZN da lungo tempo, poiché il loro uso può indurre un acuto sindrome da astinenza.

Allattamento

Metadone-ZN penetra nel latte materno; pertanto, questo medicinale non è raccomandato per madri che allattano. È necessario valutare il rischio di reazioni avverse gravi nei neonati e il beneficio del trattamento per la madre, scegliendo tra l’allattamento o l’assunzione di Metadone-ZN.

Il metadone viene escreto nel latte materno a livelli plasmatici bassi. La decisione di raccomandare l’allattamento deve considerare la consulenza medica, se la donna assume una dose di mantenimento stabile di metadone e qualsiasi ulteriore uso di sostanze vietate. Se viene raccomandato l’allattamento, la dose di metadone deve essere la più bassa possibile. Le donne che allattano devono essere informate e monitorare attentamente il neonato per segni di sedazione e difficoltà respiratorie, rivolgendosi immediatamente al medico se tali sintomi si manifestano. Sebbene la quantità di metadone escreta nel latte materno non sia sufficiente a sopprimere completamente i sintomi da astinenza nei neonati allattati al seno, può attenuare la gravità del sindrome da astinenza neonatale. Alle madri che assumono Metadone-ZN si raccomanda di interrompere l’allattamento gradualmente per prevenire lo sviluppo del sindrome da astinenza nei neonati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche, nonché la capacità di lavorare con fonti di pericolo elevato (guida di autoveicoli, uso di macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate. I pazienti che assumono il medicinale devono essere sottoposti a un rigoroso controllo medico e ricevere un adeguato supporto psicologico e sociale.

Dosi iniziali per la disintossicazione a breve termine

La dose va scelta in base alla singola condizione clinica e alla sensazione soggettiva di ogni paziente, in funzione dell'intensità dei sintomi da astinenza. Il principio generale è l'adeguamento graduale della dose per stabilire la dose di mantenimento minima sufficiente.

All'inizio della terapia, la dose giornaliera media è di 20 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia di dipendenza da oppiacei non definita o sconosciuta e di 40 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia di dipendenza nota e con lunga storia di assunzione di sostanze stupefacenti. In casi eccezionali, la dose giornaliera iniziale può essere aumentata fino a 100 mg.

La prima dose deve essere assunta dal paziente al mattino. In singoli casi, per prevenire il sindrome da astinenza, può essere prescritta un'ulteriore dose del medicinale la sera del primo giorno. In ogni caso, la dose deve sempre essere sufficiente affinché i sintomi da astinenza non superino un livello accettabile.

In presenza di tali sintomi, la dose deve essere aumentata gradualmente di 10–20 mg. La dose giornaliera massima per adulti è di 120 mg al giorno.

I pazienti devono essere informati che il medicinale agisce per un lungo periodo di tempo, poiché il metadone si accumula nei tessuti.

Cambiamento del tipo di terapia

Nel passaggio dal levometadone al cloridrato di metadone, il calcolo della dose deve essere effettuato considerando il rapporto 1:2 (levometadone : cloridrato di metadone), cioè 5 mg di levometadone corrispondono a 10 mg di cloridrato di metadone in termini di efficacia. In alcuni casi, tale sostituzione può richiedere un ulteriore adeguamento della dose.

Terapia di mantenimento

Durante la terapia di mantenimento, il medicinale deve essere titolato alla dose che impedisce la comparsa di sintomi da oppiacei per 24 ore, riduce il bisogno di sostanze stupefacenti, blocca o attenua gli effetti euforici degli oppiacei e in cui il paziente non è più sensibile all'azione sedativa del metadone. Nella maggior parte dei casi, la stabilità clinica si raggiunge con una dose giornaliera di 80–120 mg.

Sospensione della terapia dopo un periodo di trattamento di mantenimento

La sospensione della terapia sostitutiva deve essere effettuata lentamente, con una riduzione graduale della dose giornaliera nell'arco di diverse settimane o mesi. Esistono notevoli differenze nei protocolli di riduzione della dose di metadone nei pazienti che scelgono di sospendere la terapia con metadone sotto controllo medico. In generale, si raccomanda di ridurre la dose di meno del 10% rispetto alla dose di mantenimento stabilita, con riduzioni effettuate ogni 10–14 giorni. Il paziente deve essere informato del rischio elevato di recidiva della dipendenza dopo l'interruzione della terapia di mantenimento con metadone.

Sindrome da dolore

Prima di iniziare l'uso del metadone, è necessario concordare con il paziente la strategia terapeutica, compresa la durata e gli obiettivi, in conformità al protocollo di trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di interromperlo e, se necessario, adeguare le dosi. Quando il paziente non ha più bisogno della terapia con metadone, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose per prevenire l'insorgenza di sintomi da astinenza (vedi sezione «Avvertenze particolari»). In caso di mancato controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppo di tolleranza e il progredire della malattia di base (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La dose del medicinale deve essere attentamente adattata in base all'intensità della sensazione dolorosa e alla risposta del paziente al farmaco. Il modo più sicuro per iniziare il trattamento e titolare la dose di metadone è con una bassa dose iniziale, con un successivo adeguamento graduale.

Generalmente, il metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri farmaci oppioidi.

Di norma, negli adulti il medicinale viene somministrato per via orale alla dose di 2,5–10 mg ogni 4 ore per i primi 3–5 giorni; la dose viene titolata lentamente fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, quindi si passa a una dose fissa ogni 8–12 ore, in base allo stato del paziente e alla risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Per somministrare la dose di 2,5 mg, si deve prescrivere cloridrato di metadone nella forma farmaceutica con dosaggio corrispondente.

Modalità di somministrazione e durata della terapia

Le compresse devono essere assunte con un quantitativo sufficiente di liquido (1 bicchiere d'acqua).

Si deve informare il paziente che l'assunzione orale del medicinale è l'unico metodo efficace e sicuro di somministrazione.

La durata della terapia dipende dall'efficacia della terapia sostitutiva e dal benessere soggettivo del paziente, tenendo conto dei principi generali della terapia sostitutiva. L'obiettivo della terapia è l'astensione del paziente dall'uso di sostanze stupefacenti. La durata del trattamento può variare da un ciclo breve (ad esempio, come sostituzione di sostanze stupefacenti durante il ricovero in ospedale di una persona dipendente) a una terapia a lungo termine.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Metadone-ZN nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Manifestazioni cliniche. In caso di sovradosaggio significativo di Metadone-ZN, si verifica depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), stato di stordimento o coma, miosi, debolezza muscolare, cute fredda e appiccicosa, talvolta bradicardia e ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. È stata osservata leucoencefalopatia tossica in seguito a sovradosaggio di metadone.

Trattamento. Si deve prestare particolare attenzione al ripristino di una ventilazione adeguata; se necessario, si deve applicare ventilazione controllata. In caso di sovradosaggio in soggetti senza tolleranza al farmaco, si possono utilizzare antagonisti efficaci per contrastare la potenziale depressione letale del centro respiratorio.

Si deve considerare che Metadone-ZN è un medicinale a lunga durata d'azione (36–48 ore), mentre i suoi antagonisti agiscono solo per 1–3 ore.

Pertanto, è necessario osservare attentamente il paziente. Se necessario, l'applicazione degli antagonisti deve essere ripetuta. Se il medico è certo che la depressione respiratoria sia effettivamente causata solo dal sovradosaggio di Metadone-ZN, l'uso di stimolanti respiratori non è indicato.

Non si devono utilizzare antagonisti degli oppiacei in assenza di depressione respiratoria e cardiaca clinicamente significativa. In caso di dipendenza fisica da oppiacei, l'uso di antagonisti può indurre un sindrome da astinenza acuta. L'intensità del sindrome dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. In caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti, l'uso di tali antagonisti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando il farmaco con dosi di antagonista inferiori rispetto al normale (10–20% della dose raccomandata).

In caso di segni di intossicazione, si possono somministrare iniezioni endovenose di naloxone o nalmefene. Poiché il tempo di dimezzamento del naloxone nell'organismo è inferiore rispetto a quello del metadone, potrebbero essere necessarie più iniezioni di naloxone prima che lo stato del paziente si stabilizzi. Si possono anche utilizzare infusioni endovenose di naloxone.

Ossigeno, soluzioni per infusione, farmaci vasocostrittori e altri trattamenti possono essere utilizzati in base alle indicazioni.

Attenzione. L'uso di antagonisti degli oppiacei alle dosi abituali in soggetti con dipendenza fisica da oppiacei può provocare un acuto sindrome da astinenza. Si deve evitare l'uso di antagonisti degli oppiacei in soggetti fisicamente dipendenti, salvo in caso di particolare necessità.

Effetti indesiderati.

Discontinuazione dell'eroina.

All'inizio della terapia sostitutiva si osservano spesso sintomi da sindrome da astinenza, come ansia, anoressia, movimenti spasmodici e compulsivi, pelle d'oca, depressione, diarrea, vomito, febbre, sbadigli, perdita di peso, nausea, starnuti, dilatazione delle pupille, irritabilità, rinorrea, dolore fisico, vertigini, lacrimazione eccessiva, sudorazione eccessiva, spasmi intestinali, tachicardia, tremore, agitazione, crampi allo stomaco, contrazioni muscolari involontarie, alternanza tra brividi e vampate di calore. La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati diminuiscono gradualmente nel corso di alcune settimane.

Dose iniziale.

È necessario prestare particolare attenzione alla scelta individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nel periodo iniziale possono causare effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più pericolosi dell'uso di metadone sono la depressione respiratoria e l'ipotensione arteriosa.

Sono stati registrati esiti letali.

Gli effetti indesiderati più comuni sono vertigini, effetto sedativo, nausea, vomito e sudorazione eccessiva. In tali casi è possibile ridurre la dose di metadone.

Uso in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nel corso di una terapia di mantenimento prolungata con metadone, gli effetti indesiderati tendono a diminuire gradualmente nel corso di alcune settimane, anche se possono persistere sudorazione eccessiva e costipazione.

Altri effetti indesiderati osservati con l'uso di metadone.

Ematologici: emorragia, trombocitopenia reversibile, eosinofilia.

Psichici: euforia, stato depressivo, allucinazioni, disforia, crisi convulsive, dipendenza.

Sistema nervoso: sonnolenza, effetto sedativo, confusione mentale, perdita di coscienza, alterazione dell'orientamento, cefalea, affaticamento, insonnia, eccitazione.

Organi della vista: disturbi visivi (diplopia).

Sistema cardiocircolatorio: palpitazioni, bradicardia, edemi, ipotensione arteriosa e ortostatica, arresto cardiaco, alterazioni della circolazione, shock, inversione dell'onda T, aritmia, extrasistoli, battito irregolare e fibrillazione/Flutter ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT, bigeminia, sincope, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, flebite.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare, peggioramento del decorso dell'asma bronchiale, sindrome da apnea centrale del sonno.

Apparato gastrointestinale: vomito, nausea, secchezza delle fauci, stitichezza, dolore addominale, anoressia, glossite.

Sistema epatobiliare: spasmo delle vie biliari.

Pelle e tessuti sottocutanei: sudorazione eccessiva, orticaria, eruzioni cutanee, prurito, arrossamento, vampate.

Apparato urinario e genitale: ritenzione urinaria e alterazioni della minzione, amenorrea, riduzione del libido e/o della potenza.

Altri: ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipoglicemia, perdita o aumento del peso corporeo, astenia, debolezza, sviluppo di tolleranza.

Metadone-ZN è un agonista dei recettori µ-opioidi, pertanto durante il trattamento può svilupparsi dipendenza dello stesso tipo osservato con la morfina.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 5 mg, 10 mg e 25 mg; 10 compresse in blister; 10 blister in una scatola.

Compresse da 40 mg; 10 compresse in blister; 5 o 10 blister in una scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya narodu"».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 61002, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykovs'ka, 41.