Metadone-ZN

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METADONE-ZN (METHADONE-ZN)

Composizione:

Principio attivo: methadone;

1 compressa contiene cloridrato di metadone 5 mg, 10 mg, 25 mg o 40 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• compresse da 5 mg e 10 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta e smussi;

• compresse da 25 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta, smussi e rigatura su un lato;
• compresse da 40 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superfici bombate, smussi e rigatura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Codice ATC N07B C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Il metadone è un derivato sintetico del difenil-eptano e differisce notevolmente per struttura chimica dalla morfina e dall'eroina. Tuttavia, le principali proprietà farmacologiche di queste sostanze narcotiche sono simili: determinano inibizione della funzione del centro respiratorio, aumento del tono della muscolatura liscia, stitichezza ed altri sintomi caratteristici dell'azione degli oppioidi.

Il metadone possiede specifiche proprietà di agonista parziale dei recettori µ e k del sistema oppioide del cervello. L'attività analgesica del farmaco si realizza attraverso l'inibizione della trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi a livello spinale e sopraspinale del sistema nervoso centrale (SNC). Oltre all'analgesia, il metadone è in grado di indurre pronunciati effetti psicotropi, in particolare sensazioni di euforia e di comfort psichico irreale.

Gli effetti farmacoterapeutici specifici del metadone si basano su due meccanismi principali. In primo luogo, il metadone, in quanto agonista dei recettori oppioidi, inibisce le manifestazioni cliniche dei sintomi da astinenza nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppioidi. In secondo luogo, l'uso prolungato del metadone può indurre lo sviluppo di tolleranza crociata, che determina una riduzione dell'intensità degli effetti psicotropi specifici nei pazienti dipendenti da sostanze narcotiche iniettabili (eroina, morfina ed altri).

L'azione del metadone inizia entro 30–60 minuti dopo l'assunzione orale e raggiunge rapidamente il suo massimo effetto. La durata dell'azione del farmaco è mediamente di 6–8 ore, ma nei pazienti con dipendenza fisica da oppioidi può aumentare fino a 22–48 ore.

L'uso ripetuto del farmaco porta all'accumulo degli effetti e allo sviluppo di un'azione sedativa prolungata.

Farmacocinetica. Il grado di assorbimento del metadone dopo somministrazione orale raggiunge il 92%. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti dell'organismo. La biotrasformazione avviene principalmente nel fegato, dove il metadone subisce N-demetilazione. Il metadone e i suoi metaboliti vengono eliminati dall'organismo attraverso i reni o la via biliare. Quando si utilizzano dosi superiori a 160 mg al giorno, la principale via di eliminazione diventa quella renale, con escrezione fino al 60% del metadone in forma non modificata. Con l'uso prolungato del farmaco, il tempo di dimezzamento di eliminazione varia ampiamente, da 13 a 47 ore. Il chiarimento lento e la presenza di effetto cumulativo sono determinati dal legame del metadone con le proteine del sangue e dei tessuti dell'organismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altre sostanze stupefacenti simili alla morfina), nonché per la terapia di mantenimento nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppiacei;
• sindrome da dolore da moderato a intenso, non controllabile con analgesici non narcotici (per le compresse da 5 mg, 10 mg).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cloridrato di metadone o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• depressione respiratoria (in assenza di attrezzature di rianimazione adeguate);
• fase acuta dell’asma bronchiale;
• accumulo di anidride carbonica nel sangue;
• diarrea associata a colite pseudomembranosa indotta da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline;
• diarrea causata da avvelenamento;
• ostruzione intestinale;
• somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO), nonché entro 2 settimane dalla loro sospensione;
• aumento della pressione intracranica, traumi cranici.

Metadone-ZN è controindicato nei soggetti dipendenti da sostanze stupefacenti "leggere" (ad esempio codeina, petidina e analoghi agonisti dei recettori oppioidi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antagonisti degli oppiacei, agonisti/antagonisti misti, agonisti parziali. I pazienti affetti da tossicodipendenza da eroina o in terapia di mantenimento con metadone possono manifestare il sindrome da astinenza in seguito all’assunzione di antagonisti degli oppiacei o di farmaci appartenenti alla classe degli agonisti/antagonisti misti. Tra l’applicazione di buprenorfina e metadone devono trascorrere almeno 20 ore.

Farmaci antiipertensivi, in particolare clonidina, prazosina, reserpina e urapidil, possono potenziare l’effetto del metadone.

Antistaminici H2, come il cimetidina, possono ridurre il livello della proteina legante il metadone, determinando così un aumento della concentrazione di oppiacei nel sangue.

Farmaci antiretrovirali. La nevirapina può ridurre la concentrazione di Metadone-ZN a causa dell’aumento del metabolismo epatico di quest’ultimo. L’uso concomitante di Metadone-ZN e nevirapina è stato associato allo sviluppo del sindrome da astinenza. Se la nevirapina viene prescritta a pazienti in trattamento con Metadone-ZN, è necessario un attento monitoraggio per rilevare il sindrome da astinenza e, se necessario, correggere la dose di Metadone-ZN.

L’uso concomitante di efavirenz e Metadone-ZN in pazienti infetti da HIV determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN e la comparsa di segni di sindrome da astinenza. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

L’uso concomitante di ritonavir e ritonavir/lopinavir con Metadone-ZN determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN, anche se il sindrome da astinenza non si verifica sempre. Tuttavia, l’uso concomitante di questi farmaci con Metadone-ZN richiede cautela.

L’uso di Metadone-ZN determina un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della zidovudina, il che può causare effetti tossici.

L’uso di Metadone-ZN determina una riduzione dell’AUC della didanosina e della stavudina, con un effetto più marcato sulla didanosina. Il profilo farmacocinetico di Metadone-ZN non risulta sostanzialmente alterato.

Farmaci che inducono gli enzimi metabolizzanti del sistema citocromo P450. L’uso di rifampicina in pazienti stabilizzati con terapia di mantenimento a base di Metadone-ZN determina una significativa riduzione della concentrazione serica di Metadone-ZN, con comparsa di segni di sindrome da astinenza.

L’assunzione di fenitoina (250 mg due volte al giorno nel primo giorno, poi 300 mg una volta al giorno per 3–4 giorni) in pazienti in terapia con metadone determina una riduzione della concentrazione di Metadone-ZN e lo sviluppo del sindrome da astinenza. Tali effetti scompaiono dopo la sospensione della fenitoina. I parametri farmacocinetici di Metadone-ZN ritornano quasi completamente ai livelli iniziali dopo la sospensione della fenitoina.

La somministrazione di metadone insieme ad altri induttori del CYP3A4 (ad esempio, erba di San Giovanni, fenobarbital, carbamazepina) può causare l’insorgenza di sintomi da astinenza.

Inibitori del citocromo P450. L’uso di farmaci che inibiscono l’attività dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 può portare a una riduzione della clearance di Metadone-ZN. Di conseguenza, si osserva un potenziamento o un prolungamento degli effetti degli oppiacei. Quando si prescrivono farmaci inibitori di questo isoenzima, come agenti antifungini (incluso il chetocanazolo) o antibiotici macrolidi (incluso l’eritromicina), potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di Metadone-ZN. L’uso concomitante di alcuni inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ad esempio, sertralina, fluvoxamina) con Metadone-ZN può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN e la comparsa di effetti tossici.

L’assunzione orale ripetuta di voriconazolo determina un aumento della concentrazione massima nel plasma e dell’AUC dell’enantiomero farmacologicamente attivo di Metadone-ZN (R-metadone) nei pazienti in terapia di mantenimento con Metadone-ZN (30–100 mg una volta al giorno). L’aumento della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN può causare effetti tossici, tra cui un prolungamento dell’intervallo QT. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di Metadone-ZN.

Altri farmaci. L’uso di meperidina in dosi terapeutiche in pazienti che assumono o hanno assunto negli ultimi 14 giorni inibitori della MAO può causare gravi reazioni avverse. Sebbene tali reazioni non siano state descritte per Metadone-ZN, qualora fosse necessario somministrare Metadone-ZN a pazienti in trattamento con inibitori della MAO, si raccomanda di effettuare un test di sensibilità, somministrando al paziente piccole dosi del farmaco per alcune ore, aumentandole gradualmente e monitorando costantemente le condizioni del paziente. L’uso di inibitori della MAO deve essere interrotto almeno 14 giorni prima dell’inizio della terapia sostitutiva. In caso contrario, si potrebbe sviluppare un effetto depressivo o eccitatorio pericoloso per la vita sul sistema nervoso centrale, sulla respirazione e sulla circolazione.

Inibitori della proteasi. L’uso concomitante di Metadone-ZN e agenerase (amprenavir) determina una riduzione della concentrazione massima nel plasma (Cmax) e dell’AUC per il R-metadone rispettivamente del 25% e del 13%. Quando Metadone-ZN e agenerase (amprenavir) vengono somministrati contemporaneamente, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti per evitare una riduzione della dose effettiva di Metadone-ZN, specialmente se viene anche somministrato ritonavir. L’uso concomitante di Metadone-ZN e agenerase (amprenavir) determina una riduzione dell’AUC, della Cmax e della concentrazione minima nel plasma (Cmin) per agenerase (amprenavir) rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

L’uso concomitante di viracept (nelfinavir) con Metadone-ZN determina variazioni della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. L’uso concomitante di Metadone-ZN con rescriptor (delavirdina) potrebbe richiedere una riduzione della dose di Metadone-ZN.

Desipramina. L’uso concomitante con Metadone-ZN determina un aumento della concentrazione plasmatica di desipramina.

Agenti potenzialmente aritmogeni. È necessaria particolare cautela nell’uso di agenti che possono prolungare l’intervallo QT quando somministrati con Metadone-ZN. Tali agenti includono farmaci antiaritmici di classe I e III, alcuni neurolettici, antidepressivi triciclici e bloccanti dei canali del calcio. È inoltre necessaria cautela nell’uso concomitante di farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico, che può favorire il prolungamento dell’intervallo QT (ipomagnesiemia, ipokaliemia). Tra questi agenti vi sono diuretici, lassativi e, raramente, mineralcorticoidi.

Interazioni con altri agenti che deprimono il sistema nervoso centrale. Metadone-ZN deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, farmaci sedativi e ipnotici, antidepressivi triciclici e altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, inclusi l’alcol, poiché tale combinazione può causare depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma. L’uso concomitante di oppioidi e gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.

Cannabidiolo. L’uso concomitante di cannabidiolo può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di metadone.

Interazione con farmaci serotoninergici. Il sindrome serotoninergico può manifestarsi con l’uso concomitante di metadone con petidina, inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici. I sintomi del sindrome serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Caratteristiche di impiego.

Se dopo l’interruzione del trattamento è necessario riprendere l’assunzione del medicinale, la dose iniziale deve essere bassa e aumentata gradualmente per evitare fenomeni tossici gravi e il depressione respiratoria.

Metadone-ZN è indicato esclusivamente per somministrazione orale. Il medicinale non deve essere utilizzato per iniezioni.

L’uso di Metadone-ZN può causare dipendenza di tipo morfinico. L’uso ripetuto di Metadone-ZN può portare a dipendenza psicologica e fisica, nonché a sviluppare tolleranza. Pertanto, nell’uso di Metadone-ZN è necessario adottare la stessa cautela richiesta per l’uso della morfina.

Il passaggio improvviso da altri oppioidi a Metadone-ZN comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto, la transizione all’uso di Metadone-ZN deve essere effettuata con cautela.

Incompleta tolleranza crociata tra metadone e altri oppioidi. In caso di tolleranza ad altri oppioidi, può verificarsi una tolleranza parziale a Metadone-ZN, specialmente nei pazienti sensibili ad altri agonisti dei recettori µ-opioidi. In tali casi, la determinazione della dose di Metadone-ZN risulta complessa. Sono stati riportati casi letali in seguito al passaggio a Metadone-ZN dopo un uso prolungato di altri antagonisti oppioidi.

Un elevato grado di tolleranza agli oppioidi non esclude la possibilità di effetti tossici con l’uso di Metadone-ZN.

Interazione con alcol e sostanze stupefacenti. Metadone-ZN esercita un effetto additivo quando somministrato insieme ad alcol o ad altri narcotici depressivi del SNC. Sono noti casi letali in pazienti che abusano di benzodiazepine.

Disturbi d’ansia. Poiché Metadone-ZN, somministrato a pazienti tolleranti in dosi di mantenimento costanti, non ha proprietà ansiolitiche, nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con Metadone-ZN possono manifestarsi disturbi d’ansia in risposta a stress o problemi di vita. Il medico non deve confondere tali sintomi con quelli da astinenza e non deve tentare di trattarli aumentando la dose di Metadone-ZN. L’effetto di Metadone-ZN nella terapia di mantenimento è limitato al controllo dei sintomi da oppioidi e non include l’alleviamento degli stati ansiosi.

Traumi cranici e aumento della pressione intracranica. Nei traumi cranici, la depressione respiratoria e l’aumento della pressione del liquido cerebrospinale indotti da Metadone-ZN risultano molto più marcati. Lo stesso rischio sussiste in caso di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già presente in precedenza. Gli effetti collaterali degli oppioidi possono mascherare lo stato clinico reale nei pazienti con traumi cranici.

Asma bronchiale e altre alterazioni respiratorie. Il principale rischio nell’uso di Metadone-ZN è la possibile depressione respiratoria. Tale problema assume particolare rilevanza negli anziani, nei pazienti debilitati e in caso di ipossia o ipercapnia, in cui anche dosi terapeutiche moderate possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare.

Pertanto, Metadone-ZN deve essere somministrato con estrema cautela in condizioni associate a ipossia, ipercapnia o ridotta riserva respiratoria, come nell’asma bronchiale, nelle malattie polmonari ostruttive croniche, nell’eccesso di massa corporea, nel sindrome da apnea notturna, nel mixedema, nella cifoscoliosi, nella depressione del SNC o nel coma. In questi pazienti, anche dosi terapeutiche normali di Metadone-ZN possono causare depressione del centro respiratorio con contemporaneo aumento della resistenza delle vie aeree, fino a provocare arresto respiratorio. In tali casi, si raccomanda l’uso di analgesici non oppioidi; se questi risultano insufficientemente efficaci, l’uso di Metadone-ZN è possibile solo con un’adeguata sorveglianza del paziente.

Disturbi respiratori durante il sonno. Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, in particolare apnea centrale notturna (ACN) e ipossiemia notturna. L’assunzione di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACN, in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACN, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Effetto ipotensivo. L’uso di Metadone-ZN può causare una marcata ipotensione arteriosa in soggetti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa dovuta a riduzione del volume ematico o all’uso concomitante di farmaci come fenotiazine o alcuni anestetici.

Uso in ambito ambulatoriale. L’uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche, nonché la capacità di lavorare con fonti di pericolo elevato (guida di autoveicoli, uso di macchinari). Metadone-ZN, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto. In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o altre condizioni di dolore acuto, le dosi di mantenimento di Metadone-ZN non saranno efficaci per l’analgesia. In tali casi, è necessario somministrare analgesici, compresi oppioidi, indicati per il trattamento di sintomi dolorosi analoghi in altri pazienti. Poiché Metadone-ZN induce tolleranza agli oppioidi, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di questi farmaci.

Rischio di recidiva nei soggetti dipendenti in terapia di mantenimento con metadone. L’interruzione improvvisa dell’assunzione di oppioidi può causare il sindrome da astinenza. Ciò comporta il rischio che il paziente torni all’uso autonomo di sostanze stupefacenti, fattore da considerare attentamente nella valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi da uso di oppioidi (abuso e dipendenza). Il metadone è un analgesico oppioide che di per sé provoca una forte dipendenza. Ha un lungo emivita e può pertanto accumularsi. Una singola dose assunta più volte al giorno per il sollievo dei sintomi può causare effetto cumulativo e possibili esiti letali. Come con altri oppioidi, l’uso ripetuto di metadone può causare tolleranza, dipendenza fisica e/o psichica. La tolleranza si manifesta con la necessità di dosi crescenti per mantenere un certo effetto, ad esempio analgesico. La dipendenza fisica si manifesta con il sindrome da astinenza dopo l’interruzione improvvisa del farmaco o l’uso del suo antagonista. Sia tolleranza che dipendenza fisica possono verificarsi con terapie prolungate con oppioidi.

L’assunzione ripetuta del medicinale per il dolore può portare a disturbi correlati all’uso di oppioidi (DUAO). Dosi più elevate e una terapia più prolungata aumentano il rischio di sviluppare DUAO.

Prima e durante il trattamento, è necessario discutere con il paziente gli obiettivi terapeutici e il piano di sospensione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e sui segni di DUAO. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

L’abuso o l’uso intenzionalmente improprio del medicinale può causare sovradosaggio e/o morte.

Il rischio di sviluppare DUAO è maggiore nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi correlati all’uso di sostanze psicoattive (inclusi disturbi da uso di alcol), nei fumatori attuali e nei pazienti con altri disturbi psichici (come depressione grave, ansia e disturbi di personalità).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di comportamento da tossicodipendente (ad es. richiesta anticipata di rinnovo della terapia), che richiede una rivalutazione della terapia concomitante con oppioidi e farmaci psicoattivi (in particolare benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DUAO necessitano di consulenza da parte di un tossicologo.

L’interruzione improvvisa della terapia con Metadone-ZN in pazienti fisicamente dipendenti può causare il sindrome da astinenza. Il sindrome da astinenza e il sindrome da sospensione si caratterizzano per: agitazione, lacrimazione aumentata, rinite, sudorazione eccessiva, sensazione di freddo, sbadigli, mialgie, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, coliche addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, tachicardia e aumento della frequenza respiratoria.

Generalmente, l’interruzione improvvisa di Metadone-ZN dopo un uso prolungato non è raccomandata.

Caratteristiche di impiego in categorie specifiche di pazienti. Metadone-ZN deve essere somministrato con cautela e con una bassa dose iniziale in alcune categorie di pazienti (anziani, pazienti debilitati, pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o renale; in caso di ipotiroidismo, morbo di Addison, iperplasia prostatica, stenosi uretrale). Si deve inoltre considerare che l’uso di Metadone-ZN può causare depressione respiratoria.

Metadone-ZN deve essere somministrato principalmente ai pazienti in cui il beneficio dell’analgesia oppioide supera il rischio noto legato all’uso di questo farmaco (alterazioni della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazioni dello stato psichico, ipotensione ortostatica).

Il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con alcolismo acuto o disturbi convulsivi; con cautela nei pazienti con insufficienza adrenocorticosteroidea, iperplasia prostatica, ipotensione arteriosa, malattie infiammatorie o ostruttive intestinali, miastenia grave.

Il medicinale deve essere usato con cautela anche nei pazienti con cardiopatia ischemica; in caso di morte cardiaca improvvisa in anamnesi familiare; durante l’uso concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT.

Uso negli anziani. Generalmente, è necessario un’accurata titolazione della dose, iniziando con dosi relativamente basse, considerando che molti anziani presentano compromissione della funzionalità epatica, renale e cardiovascolare.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di Metadone-ZN in caso di insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati sull’uso di Metadone-ZN in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono insufficienti; tuttavia, si deve considerare che Metadone-ZN è metabolizzato nel fegato. Pertanto, in caso di alterazioni della funzionalità epatica, sussiste il rischio di accumulo di Metadone-ZN.

Effetto sulla conduzione cardiaca. Metadone-ZN è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l’intervallo QT. Sono stati riportati casi di aritmia grave (fibrillazione e flutter ventricolare) con l’uso di Metadone-ZN. Tali casi si verificano più frequentemente con dosi elevate di Metadone-ZN (oltre 200 mg al giorno). Nella maggior parte dei casi, tali complicanze si sono verificate con l’uso ripetuto di alte dosi giornaliere per il dolore, sebbene siano noti casi in cui le complicanze si sono sviluppate durante terapie di mantenimento in soggetti dipendenti da oppioidi.

In caso di rischio aumentato di prolungamento dell’intervallo QT, Metadone-ZN deve essere usato con particolare cautela (in caso di ipertrofia cardiaca, uso concomitante di diuretici, ipokaliemia e ipomagnesiemia). L’uso di Metadone-ZN in pazienti con anamnesi di alterazioni della conduzione o a rischio di aritmie è possibile solo con un rigoroso monitoraggio. In alcuni casi, l’allungamento dell’intervallo QT con Metadone-ZN è stato osservato anche in pazienti senza anamnesi di alterazioni cardiache, specialmente con dosi elevate. In caso di allungamento dell’intervallo QT durante il trattamento con Metadone-ZN, è necessario tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando farmaci concomitanti che possono influire sulla funzione cardiaca, farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico e farmaci che possono inibire il metabolismo di Metadone-ZN. Nella prescrizione di Metadone-ZN per il dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie. Tale rischio deve essere confrontato con i potenziali benefici del trattamento per il dolore e con la disponibilità di alternative terapeutiche.

Il trattamento con Metadone-ZN per analgesia in caso di dolore acuto o cronico deve essere iniziato solo se il potenziale beneficio analgesico o palliativo supera il rischio di complicanze potenzialmente letali legate all’uso di alte dosi di questo farmaco.

Nell’uso di Metadone-ZN è necessario un approccio individuale nella valutazione del beneficio potenziale rispetto al rischio potenziale, considerando sia l’anamnesi che i dati dell’esame clinico. In presenza di fattori di rischio, è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato cardiovascolare, compresa l’analisi della durata dell’intervallo QT e la comparsa di aritmie.

Insufficienza surrenalica. Gli analgesici oppioidi possono causare un’insufficienza surrenalica reversibile, che richiede controllo e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere, tra l’altro, nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. L’uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli di ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. I sintomi includono riduzione del desiderio sessuale, impotenza o amenorrea.

Ipopglicemia. L’ipoglicemia si osserva in caso di sovradosaggio o aumento della dose di metadone. Si raccomanda un controllo regolare del livello di zucchero nel sangue durante l’aumento della dose (vedi sezioni «Sovradosaggio» e «Reazioni avverse»).

Sostanze ausiliarie. A causa del contenuto di lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Se un paziente ha un’intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Metadone-ZN penetra nella saliva, nel latte materno, nel liquido amniotico e nel plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza

Metadone può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio per il feto.

Nelle donne in gravidanza, le concentrazioni plasmatiche di metadone sono significativamente più basse, il periodo di emivita è ridotto e il clearance aumentato rispetto al periodo post-parto; pertanto, l’uso del farmaco durante la gravidanza può causare il sindrome da astinenza in alcune pazienti. Potrebbe essere necessario aumentare la dose, ridurre l’intervallo tra le assunzioni o suddividere la dose in più somministrazioni.

La donna in gravidanza deve essere informata degli effetti potenziali del farmaco sia per sé che per il bambino. L’uso di Metadone-ZN in gravidanza deve avvenire sotto stretto controllo medico.

Neonati nati da donne che hanno assunto oppioidi nelle quattro settimane precedenti il parto possono essere dipendenti da tali farmaci. È pertanto necessario monitorare attentamente tali neonati per almeno due settimane per rilevare eventuali sintomi di astinenza (irritabilità, convulsioni, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita

Come con altri oppioidi, l’uso di Metadone-ZN poco prima del parto può causare depressione respiratoria nel neonato, specialmente con dosi elevate; pertanto, Metadone-ZN non è raccomandato per analgesia ostetrica. Farmaci narcotici con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per l’analgesia del parto in pazienti che assumono Metadone-ZN da lungo tempo, poiché il loro uso può indurre un acuto sindrome da astinenza.

Periodo di allattamento

Metadone-ZN penetra nel latte materno; pertanto, non è raccomandato per madri che allattano. Deve essere valutato il rischio di reazioni avverse gravi nei neonati rispetto al beneficio della terapia per la madre, e si deve scegliere tra l’allattamento o l’assunzione di Metadone-ZN.

Il metadone viene escreto nel latte materno a livelli plasmatici bassi.
La decisione di raccomandare l’allattamento deve considerare la consulenza medica, nonché se la donna assume una dose di mantenimento stabile di metadone e se assume altre sostanze vietate.
Se l’allattamento è raccomandato, la dose di metadone deve essere la più bassa possibile.
Le donne che allattano devono essere informate e monitorare attentamente il neonato per segni di sedazione e difficoltà respiratorie, ricorrendo immediatamente a cure mediche in caso di comparsa di tali sintomi. Sebbene la quantità di metadone escreta nel latte materno sia insufficiente per sopprimere completamente i sintomi di astinenza nei neonati allattati, può attenuare la gravità del sindrome da astinenza neonatale. Alle madri che assumono Metadone-ZN si raccomanda di interrompere l’allattamento gradualmente per prevenire lo sviluppo del sindrome da astinenza nei neonati.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche e la capacità di lavorare con fonti di pericolo elevato (guida di autoveicoli, uso di macchinari).

Modalità e dosaggio.

Il medicinale viene utilizzato esclusivamente in strutture specializzate. I pazienti che assumono il medicinale devono essere sottoposti a un attento controllo medico e ricevere un adeguato supporto psicologico e sociale.

Dosi iniziali per la disintossicazione a breve termine

La dose viene scelta in base alla singola condizione clinica e al benessere soggettivo di ciascun paziente, in funzione dell'intensità dei sintomi da astinenza. Il principio generale è l'aggiustamento graduale della dose per stabilire la dose di mantenimento minima sufficiente.

All'inizio della terapia, la dose giornaliera media è di 20 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia di dipendenza da oppiacei non definita o sconosciuta e di 40 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia di dipendenza nota e con lunga storia di assunzione di sostanze stupefacenti. In casi eccezionali, la dose giornaliera iniziale può essere aumentata fino a 100 mg.

La prima dose deve essere assunta al mattino. In singoli casi, per prevenire il sindromo da astinenza, può essere prescritta una dose aggiuntiva la sera del primo giorno. In ogni caso, la dose deve sempre essere sufficiente affinché i sintomi da astinenza non superino un livello accettabile.

Se tali sintomi sono presenti, la dose deve essere aumentata gradualmente di 10–20 mg. La dose massima giornaliera per adulti è di 120 mg al giorno.

I pazienti devono ricordare che il medicinale ha un'azione prolungata, poiché il metadone si accumula nei tessuti.

Cambiamento di terapia

Nel passaggio dal levometadone al cloridrato di metadone, il calcolo della dose deve essere effettuato in base al rapporto 1:2 (levometadone : cloridrato di metadone), ovvero 5 mg di levometadone corrispondono a 10 mg di cloridrato di metadone per efficacia. In alcuni casi, tale sostituzione può richiedere un ulteriore aggiustamento della dose.

Terapia di mantenimento

Nel corso del trattamento di mantenimento, il medicinale deve essere titolato fino a raggiungere una dose che previene la comparsa di sintomi da oppiacei per 24 ore, riduce il desiderio di assumere sostanze stupefacenti, blocca o attenua gli effetti euforici degli oppiacei e in cui il paziente non è più sensibile all'azione sedativa del metadone. Nella maggior parte dei casi, la stabilità clinica si raggiunge con una dose giornaliera di 80–120 mg.

Sospensione della terapia dopo il periodo di mantenimento

La sospensione della terapia sostitutiva deve essere effettuata lentamente, con riduzione graduale della dose giornaliera nell'arco di diverse settimane o mesi. Esistono differenze significative nei regimi di riduzione della dose di metadone nei pazienti che scelgono di sospendere la terapia sotto controllo medico. In generale, si è dimostrato che la dose deve essere ridotta di meno del 10% rispetto alla dose di mantenimento stabilita, con riduzioni ogni 10–14 giorni. Il paziente deve essere informato del rischio elevato di recidiva della dipendenza da sostanze dopo l'interruzione del trattamento di mantenimento con metadone.

Sindrome dolorosa

Prima di iniziare l'assunzione di metadone, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica, compresi durata e obiettivi, in conformità al protocollo di trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di interromperlo e, se necessario, aggiustare le dosi. Quando il paziente non necessita più della terapia con metadone, si può raccomandare una riduzione graduale della dose per prevenire l'insorgenza di sintomi da astinenza (vedi sezione «Particolari avvertenze nell'uso»). In caso di mancato controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppo di tolleranza e di progressione della malattia di base (vedi sezione «Particolari avvertenze nell'uso»).

La dose del medicinale deve essere attentamente scelta in base all'intensità del dolore e alla risposta del paziente al farmaco. L'inizio della terapia e la titolazione della dose di metadone sono più sicuri se effettuati con una bassa dose iniziale, seguita da un aggiustamento graduale.

Generalmente, il metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri oppiacei.

Solitamente, agli adulti viene prescritto il medicinale per via orale in dosi di 2,5–10 mg ogni 4 ore per i primi 3–5 giorni; la dose viene titolata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, dopodiché si prosegue con una dose fissa ogni 8–12 ore, in base allo stato del paziente e alla sua risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Per l'assunzione della dose da 2,5 mg, si deve prescrivere cloridrato di metadone nella forma farmaceutica con dosaggio appropriato.

Modalità di somministrazione e durata della terapia

Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido (1 bicchiere d'acqua).

È necessario informare il paziente che l'assunzione orale del medicinale è l'unico metodo efficace e sicuro di somministrazione.

La durata della terapia dipende dall'efficacia della terapia sostitutiva e dal benessere soggettivo del paziente, tenendo conto dei principi generali della terapia sostitutiva. L'obiettivo della terapia è l'astensione del paziente dall'uso di sostanze stupefacenti. La durata del trattamento può variare da un ciclo breve (ad esempio, come sostituzione di sostanze stupefacenti durante il ricovero in ospedale di una persona dipendente) a una terapia a lungo termine.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del Metadone-ZN nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Manifestazioni cliniche. In caso di sovradosaggio significativo di Metadone-ZN, si verifica depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), stato stuperoso o coma, miosi, debolezza muscolare, cute fredda e umida, talvolta bradicardia e ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. È stata osservata leucoencefalopatia tossica in seguito a sovradosaggio di metadone.

Trattamento. Particolare attenzione deve essere rivolta al ripristino di una ventilazione adeguata; se necessario, si applica ventilazione controllata. In caso di sovradosaggio in soggetti non tolleranti al farmaco, possono essere utilizzati antagonisti efficaci per contrastare la potenziale depressione letale del centro respiratorio.

Si deve considerare che Metadone-ZN è un medicinale a lunga durata d'azione (36–48 ore), mentre i suoi antagonisti agiscono solo per 1–3 ore.

Pertanto, è necessario osservare attentamente il paziente. Se necessario, l'applicazione degli antagonisti deve essere ripetuta. Se il medico è certo che la depressione respiratoria sia effettivamente causata solo dal sovradosaggio di Metadone-ZN, l'uso di stimolanti respiratori non è indicato.

Gli antagonisti degli oppiacei non devono essere utilizzati in assenza di depressione respiratoria e cardiaca clinicamente significativa. In caso di dipendenza fisica da oppiacei, l'uso di antagonisti può indurre un sindromo da astinenza acuto. L'intensità del sindromo dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. In caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti, l'uso di tali antagonisti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando il farmaco con dosi inferiori rispetto al solito (10–20% della dose raccomandata).

In caso di segni di intossicazione, possono essere somministrate iniezioni endovenose di naloxone o nalmefene. Poiché il tempo di emivita del naloxone è inferiore a quello del metadone, potrebbero essere necessarie più iniezioni di naloxone fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente. È possibile anche l'infusione endovenosa di naloxone.

Ossigeno, infusione di soluzioni, farmaci vasopressori e altri trattamenti possono essere utilizzati in base alle indicazioni.

Attenzione. L'uso di antagonisti degli oppiacei alle dosi abituali in soggetti con dipendenza fisica da oppiacei può provocare un sindromo da astinenza acuto. L'uso di antagonisti degli oppiacei in soggetti fisicamente dipendenti deve essere evitato, salvo in caso di particolare necessità.

Effetti indesiderati.

Sindrome da astinenza da eroina.

All'inizio della terapia sostitutiva, si osservano spesso sintomi da sindrome da astinenza, come ansia, anoressia, movimenti spasmodici e compulsivi spontanei, pelle d'oca, depressione, diarrea, vomito, febbre, sbadigli, perdita di peso, nausea, starnuti, midriasi, irritabilità, rinorrea, dolore fisico, vertigini, lacrimazione eccessiva, sudorazione eccessiva, spasmi intestinali, tachicardia, tremore, agitazione, crampi allo stomaco, contrazioni muscolari involontarie, alternanza tra brividi e vampate di calore. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati diminuiscono gradualmente nel corso di alcune settimane.

Dose iniziale.

È necessario prestare particolare attenzione alla scelta individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nel periodo iniziale possono causare effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più pericolose nell'uso del metadone sono la depressione respiratoria e l'ipotensione arteriosa.

Sono stati segnalati esiti fatali.

Gli effetti indesiderati più comuni sono vertigini, effetto sedativo, nausea, vomito e sudorazione eccessiva. In tali casi, è possibile ridurre la dose di metadone.

Uso in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nella terapia di mantenimento prolungata con metadone, gli effetti indesiderati si attenuano progressivamente nel corso di alcune settimane, anche se possono persistere sudorazione eccessiva e costipazione.

Altri effetti indesiderati osservati con l'uso di metadone.

Ematologici: emorragia, trombocitopenia reversibile, eosinofilia.

Psichici: euforia, stato depressivo, allucinazioni, disforia, crisi convulsive, dipendenza.

Sistema nervoso: sonnolenza, effetto sedativo, confusione mentale, perdita di coscienza, alterazione dell'orientamento, cefalea, affaticamento, insonnia, eccitazione.

Organi della vista: disturbi della vista (dizopia).

Sistema cardiovascolare: palpitazioni, bradicardia, edemi, ipotensione arteriosa e ortostatica, arresto cardiaco, alterazioni della circolazione, shock, inversione dell'onda T, aritmia, extrasistolia, flutter e fibrillazione ventricolare, allungamento dell'intervallo QT, bigeminismo, sincope, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, flebite.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare, peggioramento dell'asma bronchiale, sindrome da apnea centrale del sonno.

Apparato digerente: vomito, nausea, secchezza della bocca, costipazione, dolore addominale, anoressia, glossite.

Sistema epatobiliare: spasmo delle vie biliari.

Pelle e tessuti sottocutanei: sudorazione eccessiva, orticaria, eruzioni cutanee, prurito, arrossamento, vampate.

Apparato urinario e riproduttivo: ritenzione urinaria e alterazioni della minzione, amenorrea, riduzione del libido e/o della potenza.

Altri: ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipoglicemia, perdita o aumento del peso corporeo, astenia, debolezza, sviluppo di tolleranza.

Metadone-ZN è un agonista dei recettori µ degli oppiacei; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale può svilupparsi una dipendenza dello stesso tipo osservabile con la morfina.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 5 mg, 10 mg e 25 mg; 10 compresse in un blister; 10 blister in una scatola.

Compresse da 40 mg; 10 compresse in un blister; 5 o 10 blister in una scatola.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya narodu"».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 61002, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kuikivs'ka, 41.