INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÉTADONA-ZN (METHADONE-ZN)

Composición:

Principio activo: metadona;

1 tableta contiene clorhidrato de metadona 5 mg, 10 mg, 25 mg o 40 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón pregelatinizado; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg y 10 mg de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica redonda, con superficie plana y bordes biselados;

Tabletas de 25 mg de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica redonda, con superficie plana, bordes biselados y una ranura en un lado;
Tabletas de 40 mg de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica redonda, con superficies convexas, bordes biselados y una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la dependencia de opiáceos. Código ATC N07BC02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia. La metadona es un derivado sintético del difenilheptano y químicamente difiere significativamente de la morfina y la heroína. Sin embargo, las principales propiedades farmacológicas de estas sustancias narcóticas son similares: provocan supresión de la función del centro respiratorio, aumento del tono de la musculatura lisa, estreñimiento y otros síntomas característicos de la acción de los opioides.

La metadona posee propiedades específicas de agonista parcial de los receptores µ y k del sistema opioide del cerebro. Su actividad analgésica se ejerce mediante la inhibición de la transmisión interneuronal de los impulsos dolorosos a nivel espinal y suprespinal del sistema nervioso central (SNC). Además del efecto analgésico, la metadona puede provocar efectos psicotrópicos intensos, como sensación de euforia y comodidad mental sobrenatural.

Los efectos farmacoterapéuticos específicos de la metadona se basan en dos mecanismos principales. En primer lugar, la metadona, actuando como agonista de los receptores opiáceos, suprime las manifestaciones clínicas de los síntomas de abstinencia en pacientes con adicción a opioides. En segundo lugar, la administración prolongada de metadona puede provocar el desarrollo de tolerancia cruzada, lo que conduce a una reducción de la intensidad de los efectos psicotrópicos específicos en pacientes dependientes de drogas inyectables (heroína, morfina y otras).

La acción de la metadona comienza entre 30 y 60 minutos después de la administración oral y alcanza rápidamente su máximo efecto. La duración del efecto del fármaco es en promedio de 6 a 8 horas, aunque en pacientes con dependencia física a opioides puede aumentar hasta 22-48 horas.

La administración repetida del fármaco conduce a la acumulación de efectos y al desarrollo de un efecto sedante prolongado.

Farmacocinética. El grado de absorción de la metadona tras la administración oral alcanza el 92 %. El fármaco se distribuye rápidamente por los tejidos del organismo. Su biotransformación ocurre principalmente en el hígado, donde la metadona sufre N-demetilación. La metadona y sus metabolitos se eliminan del organismo a través de los riñones o por vía biliar. Al administrar dosis superiores a 160 mg por día, la vía principal de eliminación es la renal, y hasta un 60 % de la metadona se excreta sin cambios. Con la administración prolongada del fármaco, el período de semivida varía ampliamente, entre 13 y 47 horas. La depuración lenta y la presencia de efecto de acumulación están determinadas por la unión de la metadona a las proteínas sanguíneas y a las proteínas tisulares.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para la desintoxicación en el tratamiento de la dependencia de opiáceos (dependencia a la heroína y a otras drogas opioides), así como para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con adicción a opiáceos;
Síndrome de dolor de intensidad moderada a severa que no responde a analgésicos no opioides (para comprimidos de 5 mg y 10 mg).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al clorhidrato de metadona o a cualquier otro componente del medicamento;
Depresión respiratoria (en ausencia del equipo de reanimación necesario);
Fase aguda del asma bronquial;
Acumulación en sangre de exceso de dióxido de carbono;
Diarrea asociada con colitis pseudomembranosa provocada por cefalosporinas, lincomicina, clindamicina o penicilinas;
Diarrea provocada por envenenamiento;
Obstrucción intestinal;
Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), así como durante las 2 semanas posteriores a la suspensión de estos;
Aumento de la presión intracraneal, traumatismos craneales.

La metadona-ZN está contraindicada en personas dependientes de narcóticos "suaves" (por ejemplo, codeína, meperidina y agonistas similares de los receptores opioides).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antagonistas opioides, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales. Los pacientes con adicción a la heroína o aquellos que reciben terapia de mantenimiento con metadona pueden experimentar síndrome de abstinencia tras la administración de antagonistas opioides o fármacos que pertenecen a agonistas/antagonistas mixtos. Entre la administración de buprenorfina y metadona debe transcurrir un mínimo de 20 horas.

Medicamentos antihipertensivos, especialmente clonidina, prazosina, reserpina y urapidilo, pueden potenciar el efecto de la metadona.

Antagonistas de los receptores H2 de la histamina, como la cimetidina, pueden reducir el nivel de la proteína que se une a la metadona, lo que provoca un aumento de los niveles de opioides en sangre.

Medicamentos antirretrovirales. La nevirapina puede reducir la concentración de Metadona-ZN debido al aumento del metabolismo hepático de este último. Al administrar conjuntamente Metadona-ZN y nevirapina se ha observado el desarrollo del síndrome de abstinencia. Si se prescribe nevirapina a pacientes que reciben Metadona-ZN, es necesario un seguimiento cuidadoso para detectar el síndrome de abstinencia, y si es necesario, se debe ajustar la dosis de Metadona-ZN.

La administración concomitante de efavirenz y Metadona-ZN en pacientes infectados por el VIH provoca una disminución de la concentración de Metadona-ZN en plasma y la aparición de signos de síndrome de abstinencia. Puede ser necesario aumentar la dosis de Metadona-ZN.

Al administrar ritonavir y ritonavir/lopinavir conjuntamente con Metadona-ZN, se observa una disminución de la concentración de Metadona-ZN en plasma, aunque el síndrome de abstinencia no siempre se presenta. Sin embargo, el uso combinado de estos fármacos con Metadona-ZN requiere precaución.

La administración de Metadona-ZN provoca un aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de zidovudina, lo que puede provocar efectos tóxicos.

La administración de Metadona-ZN provoca una disminución de la AUC de didanosina y estavudina, siendo este efecto más pronunciado en el caso de la didanosina. No obstante, la distribución de Metadona-ZN no se modifica significativamente.

Medicamentos que inducen enzimas del sistema del citocromo P450. La administración de rifampicina a pacientes que han alcanzado estabilidad con terapia de mantenimiento con Metadona-ZN provoca una disminución significativa del contenido de Metadona-ZN en suero sanguíneo, con aparición de signos de síndrome de abstinencia.

La administración de fenitoína (250 mg dos veces al día el primer día, y luego 300 mg una vez al día durante 3-4 días) a pacientes en tratamiento con metadona provoca una disminución de la concentración de Metadona-ZN y el desarrollo del síndrome de abstinencia. Estos efectos desaparecen tras la suspensión de la fenitoína. Los parámetros farmacocinéticos de Metadona-ZN tras la suspensión de fenitoína vuelven casi completamente a los niveles iniciales.

La prescripción de metadona junto con otros inductores del CYP3A4 (por ejemplo, hipérico, fenobarbital, carbamazepina) puede provocar la aparición de síntomas de abstinencia.

Inhibidores del citocromo P450. La administración de fármacos que inhiben la actividad del isoenzima 3A4 del citocromo P450 puede provocar una disminución del aclaramiento de Metadona-ZN. Como resultado, se observa una potenciación o prolongación de los efectos de los opioides. Al prescribir fármacos que son inhibidores del isoenzima, como agentes antifúngicos (incluyendo ketoconazol), antibióticos macrólidos (incluyendo eritromicina), puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de Metadona-ZN. La administración conjunta de ciertos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (por ejemplo, sertralina, fluvoxamina) con Metadona-ZN puede provocar un aumento de la concentración de Metadona-ZN en plasma y la aparición de efectos tóxicos.

La administración oral repetida de voriconazol provoca un aumento de la concentración máxima en plasma y de la AUC para el enantiómero farmacológicamente activo de Metadona-ZN (R-metadona) en pacientes que reciben dosis de mantenimiento de Metadona-ZN (30–100 mg una vez al día). El aumento de la concentración de Metadona-ZN en plasma puede provocar el desarrollo de efectos tóxicos relacionados con el alargamiento del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de Metadona-ZN.

Otros medicamentos. La administración de meperidina en dosis terapéuticas a pacientes que toman o han tomado inhibidores de la MAO durante los últimos 14 días puede provocar reacciones adversas graves. Aunque no se han descrito tales reacciones para Metadona-ZN, si es necesario administrar Metadona-ZN a pacientes que toman inhibidores de la MAO, se debe realizar una prueba de sensibilidad, administrando durante varias horas dosis bajas del fármaco, aumentándolas progresivamente y registrando el estado del paciente. El uso de inhibidores de la MAO debe suspenderse al menos 14 días antes del inicio de la terapia sustitutiva. De lo contrario, puede provocar un efecto depresor o estimulante grave en el SNC, la respiración y la circulación, que pone en peligro la vida.

Inhibidores de proteasas. La administración conjunta de Metadona-ZN con agenerazol (amprenavir) provoca una disminución de la concentración máxima en plasma (Cmax) y de la AUC para R-metadona en un 25 % y 13 %, respectivamente. Al administrar conjuntamente Metadona-ZN y agenerazol (amprenavir), es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes para evitar una disminución de la dosis efectiva de Metadona-ZN, especialmente si también se administra ritonavir. La administración conjunta de Metadona-ZN y agenerazol (amprenavir) provoca una disminución de los valores de AUC, Cmax y concentración mínima en plasma (Cmin) para agenerazol (amprenavir) en un 30 %, 27 % y 25 %, respectivamente.

Al administrar conjuntamente viracept (nelfinavir) con Metadona-ZN se han observado cambios en el contenido de Metadona-ZN en plasma. Puede ser necesario aumentar la dosis de Metadona-ZN.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Al administrar conjuntamente Metadona-ZN con rescriptor (delavirdina) puede ser necesario reducir la dosis de Metadona-ZN.

Desipramina. Al administrarse conjuntamente con Metadona-ZN, aumenta el contenido de desipramina en plasma.

Agentes potencialmente aritmogénicos. Se debe tener especial precaución al administrar agentes que pueden prolongar el intervalo QT, cuando se usan conjuntamente con Metadona-ZN. Dichos agentes pueden incluir antiarrítmicos de clases I y III, algunos neurolépticos y antidepresivos tricíclicos, bloqueadores de canales de calcio. También se debe tener precaución al administrar conjuntamente con Metadona-ZN fármacos que alteran el equilibrio electrolítico, lo que también puede favorecer la prolongación del intervalo QT (hipomagnesemia, hipokalemia). Entre estos agentes se incluyen diuréticos, laxantes y, raramente, mineralocorticoides.

Interacción con otros agentes que deprimen el SNC. Metadona-ZN debe administrarse con precaución a pacientes que reciben simultáneamente otros analgésicos narcóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, otros tranquilizantes, sedantes e hipnóticos, antidepresivos tricíclicos y otros fármacos que deprimen el SNC, incluyendo alcohol, ya que esta combinación puede provocar depresión respiratoria, hipotensión arterial, sedación profunda e incluso coma. La administración concomitante de opioides y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) aumenta el riesgo de sobredosis de opioides, depresión respiratoria y muerte.

Cannabidiol. La administración concomitante de cannabidiol puede provocar un aumento de la concentración de metadona en plasma.

Interacción con medicamentos serotoninérgicos. El síndrome serotoninérgico puede presentarse al administrar conjuntamente metadona con meperidina, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y antidepresivos tricíclicos. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Características de uso.

Si después de suspender el medicamento es necesario reanudar su administración, la dosis inicial debe ser baja y aumentarse lentamente para evitar fenómenos tóxicos graves y la depresión respiratoria.

Metadona-ZN está indicado únicamente para uso oral. El medicamento no debe utilizarse para inyección.

El uso de Metadona-ZN puede provocar dependencia del tipo morfínico. La administración repetida de Metadona-ZN puede conducir a dependencia psicológica y física, así como al desarrollo de tolerancia. Por lo tanto, al usar Metadona-ZN se debe tener la misma precaución que con la morfina.

Existe un riesgo significativo de depresión respiratoria al pasar bruscamente de otros opiáceos a Metadona-ZN; por ello, la transición al uso de Metadona-ZN debe realizarse con precaución.

Incompleta tolerancia cruzada entre la metadona y otros opiáceos. En pacientes tolerantes a otros opiáceos puede existir tolerancia parcial a Metadona-ZN, especialmente en aquellos sensibles a otros agonistas de los receptores µ-opioides. En tales casos, es difícil determinar la dosis adecuada de Metadona-ZN. Se han descrito casos fatales tras el cambio a Metadona-ZN tras un uso prolongado de otros antagonistas opiáceos.

Un alto grado de tolerancia a opiáceos no excluye la posibilidad de efectos tóxicos con Metadona-ZN.

Interacción con alcohol y drogas. Metadona-ZN produce un efecto aditivo cuando se administra junto con alcohol u otras drogas depresoras del SNC. Se han descrito casos fatales en personas que abusaban de benzodiazepinas mientras tomaban Metadona-ZN.

Trastornos de ansiedad. Dado que Metadona-ZN, administrado a pacientes tolerantes en dosis de mantenimiento regulares, no actúa como tranquilizante, los pacientes en terapia de mantenimiento con Metadona-ZN pueden desarrollar trastornos de ansiedad en respuesta al estrés y problemas vitales. El médico no debe confundir estos síntomas con síntomas de abstinencia ni tratar de aliviarlos aumentando la dosis de Metadona-ZN. La acción de Metadona-ZN en la terapia de mantenimiento se limita al control de los síntomas opiáceos y no incluye el alivio de trastornos de ansiedad.

Traumatismo craneal y aumento de la presión intracraneal. En caso de traumatismo craneal, la depresión respiratoria y el aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo provocados por Metadona-ZN pueden manifestarse con mayor intensidad. El mismo peligro existe en otras patologías intracraneales o en pacientes con antecedentes de aumento de la presión intracraneal. Los efectos adversos de los opiáceos pueden enmascarar el estado clínico real de los pacientes con traumatismo craneal.

Asma bronquial y otros trastornos respiratorios. El principal riesgo del uso de Metadona-ZN es la posible depresión respiratoria. Este problema es especialmente relevante en pacientes ancianos, personas debilitadas, así como en casos de hipoxia o hipercapnia, en los que incluso dosis terapéuticas moderadas del medicamento pueden reducir significativamente la ventilación pulmonar.

Por lo tanto, Metadona-ZN debe administrarse con extrema precaución en estados asociados con hipoxia, hipercapnia o reserva respiratoria reducida, como en el asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, obesidad marcada, síndrome de apnea del sueño, mixedema, cifoescoliosis, depresión del SNC o coma. En estos pacientes, incluso dosis terapéuticas habituales de Metadona-ZN pueden provocar depresión del centro respiratorio junto con un aumento de la resistencia de las vías respiratorias, lo que puede llevar a la parada respiratoria. En tales casos, se recomienda el uso de analgésicos no opiáceos; si estos no son suficientemente eficaces, el uso de Metadona-ZN solo es posible bajo supervisión médica adecuada.

Trastornos respiratorios durante el sueño. Los opioides pueden provocar trastornos respiratorios durante el sueño, incluyendo apnea central del sueño (ACS) e hipoxemia nocturna. El uso de opioides aumenta el riesgo de desarrollar ACS, de forma dependiente de la dosis. En pacientes con ACS, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis total de opioides.

Efecto hipotensor. El uso de Metadona-ZN puede provocar una marcada hipotensión arterial en personas cuya capacidad para mantener la presión arterial está comprometida por hipovolemia o por la administración concomitante de fármacos como fenotiazinas o ciertos anestésicos.

Uso ambulatorio. El uso de Metadona-ZN puede afectar la capacidad mental y física, así como la capacidad para trabajar con fuentes de alto riesgo (conducción de vehículos, trabajo con maquinaria). Metadona-ZN, como otros opioides, puede provocar hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

Uso en dolor agudo. En caso de trauma físico, dolor posoperatorio u otras situaciones de dolor agudo en pacientes que reciben dosis de mantenimiento de Metadona-ZN, estas dosis bajas no serán eficaces para la analgesia. En tales casos, es necesario administrar analgésicos, incluyendo opioides, indicados para aliviar síndromes dolorosos similares en otros pacientes. Debido a que Metadona-ZN induce tolerancia a opioides, pueden requerirse dosis más altas de estos fármacos.

Riesgo de recaída en pacientes adictos que reciben terapia de mantenimiento con metadona. La suspensión repentina del uso de opioides puede provocar el síndrome de abstinencia. Esto conlleva el riesgo de que el paciente reanude el consumo de drogas por su cuenta, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la relación riesgo/beneficio de la terapia de mantenimiento con metadona.

Trastornos por consumo de opioides (abuso y dependencia). La metadona es un analgésico opioide que por sí mismo provoca una fuerte dependencia. Tiene un largo periodo de semivida y, por lo tanto, puede acumularse. Una dosis única para aliviar síntomas, tomada varias veces al día, puede provocar un efecto acumulativo y consecuencias letales. Como con otros opioides, el uso repetido de metadona puede provocar tolerancia, dependencia física y/o psicológica. La tolerancia se manifiesta como la necesidad de dosis crecientes de opioides para mantener un determinado efecto, por ejemplo analgésico. La dependencia física se manifiesta como síndrome de abstinencia tras la suspensión repentina del medicamento o la administración de su antagonista. Tanto la tolerancia como la dependencia física pueden ocurrir con terapia prolongada con opioides.

La administración repetida del medicamento para aliviar el dolor puede provocar trastornos relacionados con el consumo de opioides (TRCO). Dosis más altas y una duración más larga del tratamiento con opioides pueden aumentar el riesgo de desarrollar TRCO.

Antes de iniciar y durante el tratamiento, se debe discutir con el paciente los objetivos del tratamiento y el plan para su finalización (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Antes de iniciar y durante el tratamiento, también se debe informar al paciente sobre los riesgos y signos de TRCO. Se debe recomendar a los pacientes que consulten a su médico si aparecen tales signos.

El abuso o el uso intencionalmente incorrecto del medicamento puede provocar sobredosis y/o muerte.

El riesgo de desarrollar TRCO aumenta en pacientes con antecedentes personales o familiares (padres o hermanos) de trastornos relacionados con el consumo de sustancias psicoactivas (incluyendo trastornos relacionados con el alcohol), en quienes actualmente consumen productos del tabaco, y en pacientes con otros trastornos mentales (como depresión grave, ansiedad y trastornos de la personalidad).

Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos de comportamiento adictivo (por ejemplo, solicitudes para recetas anticipadas), lo que implica una revisión del tratamiento concomitante con opioides y medicamentos psicoactivos (especialmente benzodiazepinas). Los pacientes con signos y síntomas de TRCO requieren consulta con un especialista en adicciones.

La suspensión repentina del tratamiento con Metadona-ZN en pacientes físicamente dependientes puede provocar síndrome de abstinencia. Tanto el síndrome de abstinencia como el síndrome de retirada se caracterizan por: ansiedad, lagrimeo excesivo, rinorrea, sudoración aumentada, sensación de frío, bostezos, mialgia, midriasis. También pueden desarrollarse otros síntomas: irritabilidad, dolor de espalda, dolor articular, debilidad, cólicos abdominales, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea, aumento de la presión arterial, taquicardia y aumento de la frecuencia respiratoria.

Generalmente, no se recomienda la suspensión repentina del medicamento tras un uso prolongado de Metadona-ZN.

Características de uso en pacientes de categorías especiales. A ciertas categorías de pacientes se debe administrar Metadona-ZN con precaución y con dosis iniciales bajas (pacientes ancianos, pacientes debilitados, pacientes con alteraciones graves de la función hepática o renal; en hipotiroidismo, enfermedad de Addison, hiperplasia prostática, estenosis de la uretra). También debe tenerse en cuenta que el uso de Metadona-ZN puede provocar depresión respiratoria.

Metadona-ZN debe administrarse principalmente a pacientes en quienes el beneficio de la analgesia opioide supera el riesgo conocido asociado con el uso de este medicamento (alteraciones de la conducción cardíaca, depresión respiratoria, cambios en el estado mental, hipotensión postural).

El medicamento debe usarse con especial precaución en pacientes con alcoholismo agudo, trastornos convulsivos; con precaución en pacientes con insuficiencia adrenocorticoidea, hiperplasia prostática, hipotensión arterial, enfermedades intestinales inflamatorias u obstructivas, miastenia grave.

Asimismo, se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica; en caso de antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca; y al administrar simultáneamente fármacos que prolonguen el intervalo QT.

Uso en pacientes ancianos. Generalmente, se debe ajustar cuidadosamente la dosis, comenzando con dosis relativamente bajas, teniendo en cuenta que muchos pacientes ancianos presentan alteraciones en la función hepática, renal y cardiovascular.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre la seguridad del uso de Metadona-ZN en caso de insuficiencia renal.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática. Los datos sobre el uso de Metadona-ZN en pacientes con alteraciones de la función hepática son insuficientes, aunque debe tenerse en cuenta que Metadona-ZN se metaboliza en el hígado. Por lo tanto, en caso de alteraciones de la función hepática existe riesgo de acumulación de Metadona-ZN.

Efecto sobre la conducción cardíaca. Metadona-ZN es un inhibidor de los canales de potasio cardíacos y prolonga el intervalo QT. Con el uso de Metadona-ZN se han descrito casos de arritmias graves (fibrilación y taquicardia ventricular). Estos casos se observan principalmente con dosis altas de Metadona-ZN (más de 200 mg por día). La mayoría de estos eventos ocurrieron con el uso repetido de dosis diarias altas para el alivio del dolor, aunque hay casos descritos durante terapia de mantenimiento en pacientes dependientes de opioides.

En casos con alto riesgo de prolongación del intervalo QT, Metadona-ZN debe usarse con especial precaución (hipertrofia cardíaca, uso concomitante de diuréticos, hipokalemia e hipomagnesemia). El uso de Metadona-ZN en pacientes con antecedentes de alteraciones de la conducción o con riesgo de arritmias solo es posible con monitoreo cuidadoso. En algunos casos, el alargamiento del intervalo QT con Metadona-ZN se ha observado incluso en pacientes sin antecedentes de disfunción cardíaca, especialmente con dosis altas del medicamento. Al detectarse alargamiento del intervalo QT durante el tratamiento con Metadona-ZN, se deben intentar eliminar factores de riesgo conocidos, especialmente revisando medicamentos concomitantes que puedan afectar la función cardíaca, aquellos que alteren el equilibrio electrolítico y los que puedan inhibir el metabolismo de Metadona-ZN. Al prescribir Metadona-ZN para el alivio del dolor, debe considerarse el riesgo de prolongación del intervalo QT y alteraciones del ritmo cardíaco. Este riesgo debe compararse con los posibles beneficios del tratamiento para aliviar el dolor, y también debe considerarse la existencia de alternativas terapéuticas.

El tratamiento con Metadona-ZN para analgesia en dolores agudos o crónicos solo debe iniciarse si el posible beneficio analgésico o paliativo supera el riesgo de complicaciones potencialmente mortales asociadas con el uso de altas dosis de este medicamento.

El uso de Metadona-ZN requiere un enfoque individualizado para equilibrar el beneficio potencial del tratamiento frente al riesgo potencial, considerando tanto el historial clínico como los datos del examen del paciente. En presencia de factores de riesgo, se requiere un monitoreo cuidadoso del estado cardiovascular, incluyendo el análisis de la duración del intervalo QT y la aparición de arritmias.

Insuficiencia suprarrenal. Los analgésicos opioides pueden provocar insuficiencia suprarrenal reversible, que requiere control y terapia sustitutiva con glucocorticoides. Los síntomas de insuficiencia suprarrenal pueden incluir náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga, debilidad, mareos o presión arterial baja.

Disminución de los niveles de hormonas sexuales y aumento de los niveles de prolactina. El uso prolongado de analgésicos opioides puede asociarse con disminución de los niveles de hormonas sexuales y aumento de los niveles de prolactina. Los síntomas incluyen disminución de la libido, impotencia o amenorrea.

Hipoglucemia. La hipoglucemia se observa en casos de sobredosis o aumento de la dosis de metadona.
Se recomienda controlar regularmente los niveles de glucosa en sangre durante el aumento de la dosis
(ver secciones «Sobredosis» y «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. Debido al contenido de lactosa, este medicamento no debe administrarse a pacientes con deficiencia congénita rara de galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar a su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Metadona-ZN penetra en la saliva, la leche materna, el líquido amniótico y el plasma sanguíneo del cordón umbilical.

Embarazo

Metadona puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo para el feto.

Durante el embarazo, las concentraciones plasmáticas de metadona son significativamente más bajas, el periodo de semivida es más corto y el aclaramiento es mayor en comparación con el período postparto. Por lo tanto, el uso del medicamento durante el embarazo puede provocar síndrome de abstinencia en algunas pacientes. Puede ser necesario aumentar la dosis, acortar el intervalo entre dosis o fraccionar la dosis en varias tomas.

La mujer embarazada debe informarse sobre las posibles consecuencias del uso del medicamento tanto para ella como para el niño. El uso de Metadona-ZN durante el embarazo debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Los recién nacidos de mujeres que han usado opioides durante las cuatro semanas previas al parto pueden ser dependientes de estos medicamentos. Por lo tanto, es necesario observar cuidadosamente a estos niños durante al menos dos semanas para detectar posibles síntomas de abstinencia (irritabilidad, convulsiones, falta de apetito, diarrea, llanto agudo).

Parto y nacimiento

Como con otros opioides, el uso de Metadona-ZN poco antes del parto puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido, especialmente con dosis altas; por lo tanto, Metadona-ZN no se recomienda para analgesia obstétrica. No deben usarse medicamentos opioides con propiedades mixtas de agonistas y antagonistas para el alivio del dolor durante el parto en pacientes que han usado Metadona-ZN durante largo tiempo, ya que su uso puede provocar un síndrome de abstinencia agudo.

Período de lactancia

Metadona-ZN penetra en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso en madres que amamantan. Es necesario sopesar el riesgo de reacciones adversas graves en los lactantes frente al beneficio del tratamiento para la madre, y decidir entre suspender la lactancia o el uso de Metadona-ZN.

La metadona se excreta en la leche materna en niveles plasmáticos bajos.
La decisión de recomendar la lactancia debe considerar consultas médicas, así como si la mujer recibe una dosis de mantenimiento estable de metadona y cualquier consumo adicional de sustancias prohibidas.
Si se recomienda la lactancia, la dosis de metadona debe ser lo más baja posible.
Las mujeres que amamantan deben ser informadas y observar cuidadosamente al lactante en busca de signos de sedación y dificultad respiratoria, y buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas. Aunque la cantidad de metadona excretada en la leche materna no es suficiente para suprimir completamente los síntomas de abstinencia en los lactantes amamantados, puede reducir la intensidad del síndrome de abstinencia neonatal. Se recomienda a las madres que toman Metadona-ZN destetar gradualmente al niño para prevenir el desarrollo del síndrome de abstinencia en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El uso de Metadona-ZN puede afectar la capacidad mental y física para trabajar con fuentes de alto riesgo (conducción de vehículos, trabajo con maquinaria).

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra únicamente en centros especializados. Los pacientes que reciben este medicamento deben estar bajo estricta vigilancia médica y recibir el apoyo psicológico y social adecuado.

Dosis inicial para desintoxicación a corto plazo

La dosis se ajusta según la situación clínica individual y el bienestar subjetivo de cada paciente, dependiendo de la intensidad de los síntomas del síndrome de abstinencia. El principio general consiste en ajustar progresivamente la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento mínima eficaz.

Al comienzo del tratamiento, la dosis diaria media es de 20 mg de clorhidrato de metadona para pacientes con umbral desconocido o no definido de dependencia a opiáceos, y de 40 mg de clorhidrato de metadona para pacientes con umbral conocido de dependencia y con un historial prolongado de consumo de drogas. En casos excepcionales, la dosis diaria inicial puede aumentarse hasta 100 mg.

La primera dosis debe administrarse por la mañana. En casos individuales, para prevenir el síndrome de abstinencia, puede administrarse una dosis adicional por la noche del primer día. En cualquier caso, la dosis siempre debe ser suficiente para que los síntomas del síndrome de abstinencia no superen un nivel aceptable.

Si persisten tales síntomas, la dosis debe aumentarse progresivamente en 10–20 mg. La dosis diaria máxima para adultos es de 120 mg por día.

Los pacientes deben tener presente que el medicamento tiene una acción prolongada, ya que la metadona se acumula en los tejidos.

Cambio de tipo de tratamiento

Al pasar de levometadona a clorhidrato de metadona, el cálculo de la dosis se realiza considerando una relación de 1:2 (levometadona : clorhidrato de metadona), es decir, 5 mg de levometadona equivalen a 10 mg de clorhidrato de metadona en eficacia. En algunos casos, este cambio puede requerir un ajuste adicional de la dosis.

Terapia de mantenimiento

Durante el tratamiento de mantenimiento, el medicamento debe titrarse hasta alcanzar una dosis que evite la aparición de síntomas por opióides durante 24 horas, reduzca la necesidad de sustancias opiáceas, bloquee o disminuya los efectos eufóricos de los opiáceos y en la que el paciente ya no sea sensible al efecto sedante de la metadona. En la mayoría de los casos, la estabilidad clínica se alcanza con una dosis diaria de 80–120 mg.

Supresión del tratamiento tras un período de mantenimiento

La suspensión del tratamiento sustitutivo debe realizarse lentamente, con una reducción progresiva de la dosis diaria durante varias semanas o meses. Existen diferencias significativas en los esquemas de reducción de la dosis de metadona entre pacientes que deciden suspender el tratamiento con metadona bajo supervisión médica. En general, se recomienda reducir la dosis en menos del 10 % de la dosis de mantenimiento establecida, y realizar cada reducción cada 10–14 días. El paciente debe informarse sobre el alto riesgo de recaída en la adicción tras la interrupción del tratamiento de mantenimiento con metadona.

Síndrome de dolor

Antes de iniciar el uso de metadona, se debe acordar con el paciente una estrategia terapéutica, incluyendo su duración y objetivos, de acuerdo con el protocolo de tratamiento del dolor. Durante el tratamiento, el médico debe mantener un contacto frecuente con el paciente para evaluar la necesidad de continuar la terapia, considerar la posibilidad de suspenderla y, si es necesario, ajustar las dosis. Cuando el paciente ya no requiera tratamiento con metadona, se puede recomendar una reducción progresiva de la dosis para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). En caso de falta de control adecuado del dolor, se debe considerar la posibilidad de desarrollo de tolerancia o progresión de la enfermedad de base (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

La dosis del medicamento debe ajustarse cuidadosamente según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al fármaco. Lo más seguro es comenzar el tratamiento y la titulación de la dosis con una dosis inicial baja, ajustando progresivamente la dosis.

Por lo general, no se debe utilizar metadona para aliviar el dolor intenso en pacientes que no hayan recibido previamente otros fármacos opiáceos.

Habitualmente, a adultos se les administra el medicamento por vía oral en dosis de 2,5–10 mg cada 4 horas durante los primeros 3–5 días; la dosis se titula lentamente hasta alcanzar el efecto deseado, y posteriormente se administra una dosis fija cada 8–12 horas, según el estado del paciente y su respuesta al tratamiento.

En pacientes de edad avanzada, el medicamento debe administrarse una vez al día.

Para administrar la dosis de 2,5 mg, debe prescribirse clorhidrato de metadona en una forma farmacéutica con la concentración adecuada.

Vía de administración y duración del tratamiento

Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido (1 vaso de agua).

Debe informarse al paciente de que la administración oral es el único método eficaz y seguro de uso del medicamento.

La duración del tratamiento depende del éxito de la terapia sustitutiva y del bienestar subjetivo del paciente, teniendo en cuenta los principios generales de la terapia sustitutiva. El objetivo del tratamiento es lograr que el paciente deje de consumir sustancias narcóticas. La duración del tratamiento puede variar desde un curso breve (por ejemplo, como sustitución de sustancias narcóticas durante la hospitalización de un paciente dependiente) hasta un tratamiento a largo plazo.

Niños

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de Metadona-ZN en niños.

Sobredosis

Manifestaciones clínicas. En caso de sobredosis significativa de Metadona-ZN, se produce depresión respiratoria (disminución de la frecuencia respiratoria y/o reducción del volumen corriente, respiración de Cheyne-Stokes, cianosis), estado estuporoso o coma, miosis (constricción de la pupila), debilidad muscular, piel fría y pegajosa, y ocasionalmente bradicardia e hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipoglucemia. Se ha observado leucoencefalopatía tóxica tras sobredosis de metadona.

Tratamiento. Debe prestarse especial atención a la recuperación de una ventilación adecuada; si es necesario, se debe aplicar ventilación asistida. En caso de sobredosis en personas sin tolerancia al medicamento, pueden utilizarse antagonistas eficaces para contrarrestar la depresión potencialmente letal del centro respiratorio.

Debe tenerse en cuenta que Metadona-ZN es un medicamento de acción prolongada (36–48 horas), mientras que sus antagonistas actúan solo durante 1–3 horas.

Por lo tanto, es necesario observar cuidadosamente al paciente. Si es necesario administrar antagonistas, deben repetirse las dosis. Si el médico está seguro de que la depresión respiratoria es consecuencia exclusiva de la sobredosis de Metadona-ZN, no está indicado el uso de estimulantes respiratorios.

No deben administrarse antagonistas de opiáceos en ausencia de depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente significativa. En caso de dependencia física a opiáceos, la administración de antagonistas puede provocar un síndrome de abstinencia agudo. La intensidad del síndrome depende del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrado. En caso de depresión respiratoria marcada en pacientes físicamente dependientes, la administración de tales antagonistas debe realizarse con extrema precaución, utilizando dosis tituladas menores de lo habitual (10–20 % de la dosis recomendada).

En caso de signos de intoxicación, pueden administrarse inyecciones intravenosas de naloxona o nalmafeno. Debido a que el período de semivida de la naloxona en el organismo es menor que el de la metadona, puede ser necesario administrar varias inyecciones de naloxona hasta que el estado del paciente se estabilice. También puede administrarse infusión intravenosa de naloxona.

Oxígeno, infusiones de soluciones, fármacos vasoconstrictores y otros tratamientos pueden utilizarse según las indicaciones.

Atención. La administración de antagonistas de opiáceos en dosis habituales a personas con dependencia física a opiáceos puede provocar un síndrome de abstinencia agudo. Salvo que sea absolutamente necesario, debe evitarse el uso de antagonistas de opiáceos en personas físicamente dependientes.

Reacciones adversas.

Abstinencia de heroína.

Al comienzo del tratamiento sustitutivo, con frecuencia se observan síntomas del síndrome de abstinencia, tales como ansiedad, anorexia, movimientos espasmódicos espontáneos, piel de gallina, depresión, diarrea, vómitos, fiebre, bostezos, pérdida de peso, náuseas, estornudos, dilatación de la pupila, irritabilidad, rinorrea, dolor físico, mareo, lagrimeo excesivo, sudoración excesiva, espasmos intestinales, taquicardia, temblor, inquietud, cólicos abdominales, contracciones musculares involuntarias, alternancia de escalofríos y sofocos. La frecuencia y la gravedad de los efectos adversos disminuyen gradualmente durante varias semanas.

Dosis inicial.

Debe prestarse especial atención a la selección individual de la dosis inicial. Dosis demasiado altas en las primeras etapas pueden provocar efectos adversos.

Las reacciones adversas más peligrosas con el uso de metadona son la depresión respiratoria y la hipotensión arterial.

Se han registrado consecuencias letales.

Las reacciones adversas más frecuentes son mareo, efecto sedante, náuseas, vómitos y sudoración excesiva. En tales casos, puede reducirse la dosis de metadona.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática.

Durante la terapia de mantenimiento prolongado con metadona, se observa una disminución progresiva de los efectos adversos durante varias semanas, aunque persisten efectos como sudoración excesiva y estreñimiento.

Otras reacciones adversas registradas con el uso de metadona.

Del sistema hematopoyético: hemorragia, trombocitopenia reversible, eosinofilia.

Del sistema psíquico: euforia, estado depresivo, alucinaciones, disforia, crisis convulsivas, dependencia.

Del sistema nervioso: somnolencia, efecto sedante, confusión mental, pérdida de conciencia, alteración de la orientación, cefalea, fatiga, insomnio, excitación.

Del órgano de la vista: alteraciones visuales (diplopía).

Del sistema cardiovascular: palpitaciones, bradicardia, edemas, hipotensión arterial e hipotensión ortostática, paro cardíaco, alteraciones de la circulación, shock, inversión de la onda T, arritmia, extrasístoles, aleteo y fibrilación auricular, prolongación del intervalo QT, bigeminia, síncope, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, flebitis.

Del sistema respiratorio: depresión respiratoria, paro respiratorio, edema pulmonar, empeoramiento del curso del asma bronquial, síndrome de apnea central del sueño.

Del tubo digestivo: vómitos, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, anorexia, glossitis.

Del sistema hepatobiliar: espasmo de los conductos biliares.

De la piel y tejidos subcutáneos: sudoración excesiva, urticaria, erupciones cutáneas, prurito, enrojecimiento, sofocos.

Del sistema urinario y genital: retención y alteraciones en la micción, amenorrea, disminución de la libido y/o potencia.

Otros: hipokalemia, hipomagnesemia, hipoglucemia, pérdida o aumento de peso, astenia, debilidad, desarrollo de tolerancia.

Metadona-ZN es un agonista de los receptores µ de opioides, por lo que con su uso puede desarrollarse dependencia del mismo tipo que con la morfina.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 5 mg, 10 mg y 25 mg; 10 tabletas por blíster; 10 blísters por caja.

Tabletas de 40 mg; 10 tabletas por blíster; 5 o 10 blísters por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Empresa farmacéutica de Járkov "Salud del Pueblo"».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 61002, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Kuíkivska, 41.

Metadon-ZN