Metadone-ZN

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale METADONE-ZN (METHADONE-ZN)

Composizione:

principio attivo: methadone;

1 compressa contiene cloridrato di metadone 5 mg, 10 mg, 25 mg o 40 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• compresse da 5 mg e 10 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta e smussi;

• compresse da 25 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta, smussi e un solco da un lato;
• compresse da 40 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superfici bombate, smussi e un solco da un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Codice ATC N07B C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Il metadone è un derivato sintetico del difenil eptano e, per struttura chimica, differisce notevolmente dalla morfina e dall'eroina. Tuttavia, le principali proprietà farmacologiche di queste sostanze oppiacee sono simili: causano soppressione della funzione del centro respiratorio, aumento del tono della muscolatura liscia, stitichezza e altri sintomi tipici dell'azione degli oppioidi.

Il metadone possiede specifiche proprietà di agonista parziale dei recettori µ e k del sistema oppioidergico del cervello. L'attività analgesica del farmaco si realizza attraverso l'inibizione della trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi a livello spinale e sopraspinale del sistema nervoso centrale (SNC). Oltre all'analgesia, il metadone è in grado di indurre marcati effetti psicotropi, in particolare sensazioni di euforia e di comfort psichico irreale.

Gli specifici effetti farmacoterapeutici del metadone si basano su due meccanismi principali. In primo luogo, il metadone, in quanto agonista dei recettori oppioidi, inibisce le manifestazioni cliniche dei sintomi da astinenza nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppioidi. In secondo luogo, l'uso prolungato del metadone può indurre lo sviluppo di tolleranza crociata, con conseguente riduzione dell'intensità degli effetti psicotropi specifici nei pazienti dipendenti da sostanze oppioidi iniettabili (eroina, morfina e altri).

L'effetto del metadone inizia entro 30-60 minuti dopo l'assunzione per via orale e raggiunge rapidamente il suo massimo. La durata dell'effetto del farmaco è mediamente di 6-8 ore, ma in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi può aumentare fino a 22-48 ore.

L'uso ripetuto del farmaco porta ad accumulo degli effetti e allo sviluppo di un'azione sedativa prolungata.

Farmacocinetica. Il grado di assorbimento del metadone dopo somministrazione orale raggiunge il 92%. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti dell'organismo. La biotrasformazione avviene principalmente nel fegato, dove il metadone subisce N-demetilazione. Il metadone e i suoi metaboliti vengono eliminati dall'organismo attraverso i reni o la via biliare. Quando si utilizzano dosi superiori a 160 mg al giorno, la via principale di eliminazione diventa quella renale, con escrezione immodificata fino al 60% del metadone somministrato. Con l'uso prolungato del farmaco, il tempo di emivita di eliminazione varia notevolmente, da 13 a 47 ore. Il chiaro lento e la presenza di effetto cumulativo sono determinati dal legame del metadone con le proteine del sangue e dei tessuti dell'organismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altre droghe simili alla morfina), nonché per il trattamento di mantenimento dei pazienti con tossicodipendenza da oppiacei;
• sindrome da dolore da moderata a grave, non controllabile con analgesici non narcotici (per compresse da 5 mg, 10 mg).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cloridrato di metadone o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• depressione respiratoria (in assenza di attrezzatura di rianimazione adeguata);
• fase acuta dell'asma bronchiale;
• accumulo di anidride carbonica nel sangue;
• diarrea associata a colite pseudomembranosa causata da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline;
• diarrea causata da avvelenamento;
• ostruzione intestinale;
• somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO), nonché entro 2 settimane dalla loro sospensione;
• aumento della pressione intracranica, traumi cranici.

Metadone-ZN è controindicato nei soggetti dipendenti da sostanze narcotiche "leggere" (ad esempio codeina, petidina e agonisti simili degli oppioidi).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Antagonisti degli oppioidi, agonisti/antagonisti misti, agonisti parziali. I pazienti con tossicodipendenza da eroina o in terapia di mantenimento con metadone possono manifestare il sindrome da astinenza dopo l’assunzione di antagonisti degli oppioidi o di farmaci appartenenti agli agonisti/antagonisti misti. Tra l’applicazione di buprenorfina e metadone devono trascorrere almeno 20 ore.

Farmaci antipertensivi, in particolare clonidina, prazosina, reserpina e urapidil, possono potenziare l'effetto del metadone.

Antagonisti dei recettori H2 dell'istamina, come la cimetidina, possono ridurre il livello della proteina che lega il metadone, aumentando così la concentrazione di oppioidi nel sangue.

Farmaci antiretrovirali. La nevirapina può ridurre la concentrazione di Metadone-ZN a causa dell’aumento del suo metabolismo epatico. L’uso concomitante di Metadone-ZN e nevirapina è stato associato allo sviluppo del sindrome da astinenza. Se la nevirapina viene prescritta a pazienti in trattamento con Metadone-ZN, è necessario un attento monitoraggio per rilevare il sindrome da astinenza e, se necessario, regolare la dose di Metadone-ZN.

L’uso concomitante di efavirenz e Metadone-ZN in pazienti con infezione da HIV determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN e la comparsa di segni di sindrome da astinenza. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

L’uso concomitante di ritonavir e ritonavir/lopinavir con Metadone-ZN determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN, anche se il sindrome da astinenza non si verifica sempre. Tuttavia, l’uso concomitante di questi farmaci con Metadone-ZN richiede cautela.

L’uso di Metadone-ZN determina un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della zidovudina, il che può portare a effetti tossici.

L’uso di Metadone-ZN determina una riduzione dell’AUC della didanosina e della stavudina, con un effetto più marcato sulla didanosina. La distribuzione di Metadone-ZN non risulta sostanzialmente alterata.

Farmaci che inducono gli enzimi metabolizzanti del sistema citocromo P450. L’uso di rifampicina in pazienti stabilizzati con terapia di mantenimento con Metadone-ZN determina una significativa riduzione della concentrazione di Metadone-ZN nel siero con comparsa di segni di sindrome da astinenza.

L’assunzione di fenitoina (250 mg due volte al giorno nel primo giorno, poi 300 mg una volta al giorno per 3-4 giorni) in pazienti in terapia con metadone determina una riduzione della concentrazione di Metadone-ZN e lo sviluppo del sindrome da astinenza. Tali effetti scompaiono dopo la sospensione della fenitoina. I parametri farmacocinetici di Metadone-ZN tornano quasi completamente ai livelli iniziali dopo la sospensione della fenitoina.

La somministrazione di metadone insieme ad altri induttori del CYP3A4 (ad esempio, erba di San Giovanni, fenobarbital, carbamazepina) può causare sintomi di astinenza.

Inibitori del citocromo P450. L’uso di farmaci che inibiscono l’attività dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 può portare a una riduzione del clearance di Metadone-ZN. Di conseguenza, si osserva un potenziamento o un prolungamento degli effetti degli oppioidi. Quando si prescrivono farmaci inibitori di questo isoenzima, come agenti antimicotici (tra cui chetoconazolo) e antibiotici macrolidi (tra cui eritromicina), potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di Metadone-ZN. L’uso concomitante di alcuni inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ad esempio, sertralina, fluvoxamina) con Metadone-ZN può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN e alla comparsa di effetti tossici.

L’uso orale ripetuto di voriconazolo determina un aumento della concentrazione plasmatica massima e dell’AUC dell’enantiomero farmacologicamente attivo di Metadone-ZN (R-metadone) in pazienti in trattamento con dosi di mantenimento di Metadone-ZN (30–100 mg una volta al giorno). L’aumento della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN può causare effetti tossici legati al prolungamento dell’intervallo QT. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di Metadone-ZN.

Altri farmaci. L’uso di meperidina in dosi terapeutiche in pazienti che assumono o hanno assunto negli ultimi 14 giorni inibitori delle MAO può causare gravi reazioni avverse. Sebbene tali reazioni non siano state descritte per Metadone-ZN, se necessario utilizzare Metadone-ZN in pazienti che assumono inibitori delle MAO, si deve effettuare un test di sensibilità, somministrando piccole dosi del farmaco per diverse ore, aumentandole gradualmente e monitorando attentamente il paziente. L’uso di inibitori delle MAO deve essere interrotto almeno 14 giorni prima dell’inizio della terapia sostitutiva. In caso contrario, ciò potrebbe causare effetti depressivi o stimolanti pericolosi per la vita sul sistema nervoso centrale, la respirazione e la circolazione.

Inibitori della proteasi. L’uso concomitante di Metadone-ZN e ageneravir (amprinavir) determina una riduzione della concentrazione plasmatica massima (Cmax) e dell’AUC di R-metadone rispettivamente del 25% e del 13%. Quando si somministrano concomitantemente Metadone-ZN e ageneravir (amprinavir), è necessario un attento monitoraggio per evitare una riduzione della dose effettiva di Metadone-ZN, specialmente se si somministra anche ritonavir. L’uso concomitante di Metadone-ZN e ageneravir (amprinavir) determina una riduzione dell’AUC, della Cmax e della concentrazione minima plasmatica (Cmin) di ageneravir (amprinavir) rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

L’uso concomitante di viracept (nelfinavir) con Metadone-ZN determina variazioni della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. L’uso concomitante di Metadone-ZN con rescriptor (delavirdina) potrebbe richiedere una riduzione della dose di Metadone-ZN.

Desipramina. L’uso concomitante con Metadone-ZN aumenta la concentrazione plasmatica di desipramina.

Agenti potenzialmente aritmogeni. È necessaria particolare cautela nell’uso di agenti che possono prolungare l’intervallo QT quando somministrati con Metadone-ZN. Tali agenti includono farmaci antiaritmici delle classi I e III, alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici, nonché bloccanti dei canali del calcio. Si deve prestare cautela anche nell’uso concomitante di Metadone-ZN con farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico, che possono favorire il prolungamento dell’intervallo QT (ipomagnesemia, ipokaliemia). Tra questi agenti vi sono diuretici, lassativi e, raramente, mineralcorticoidi.

Interazioni con altri agenti che deprimono il SNC. Metadone-ZN deve essere usato con cautela nei pazienti ai quali vengono contemporaneamente somministrati altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, farmaci sedativi e ipnotici, antidepressivi triciclici e altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, inclusi l’alcol, poiché tale associazione può causare depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma. L’uso concomitante di oppioidi e gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.

Cannabidiolo. L’uso concomitante di cannabidiolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di metadone.

Interazioni con farmaci serotoninergici. Il sindrome serotoninergico può verificarsi con l’uso concomitante di metadone con petidina, inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici. I sintomi del sindrome serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonoma, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Caratteristiche di impiego.

Se dopo l’interruzione del trattamento con il medicinale si rende necessario riprendere la sua assunzione, la dose iniziale deve essere bassa e deve essere aumentata gradualmente per evitare fenomeni tossici gravi e depressione respiratoria.

Metadone-ZN è destinato esclusivamente all’uso per via orale. Il medicinale non deve essere utilizzato per iniezioni.

Durante l’impiego di Metadone-ZN può svilupparsi dipendenza di tipo morfinico. L’uso ripetuto di Metadone-ZN può portare a dipendenza psicologica e fisica, nonché a sviluppo di tolleranza. Pertanto, nell’uso di Metadone-ZN va osservata la stessa cautela richiesta nell’uso della morfina.

Il passaggio improvviso da altri oppioidi a Metadone-ZN comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto, la transizione all’uso di Metadone-ZN deve essere effettuata con cautela.

Tolleranza crociata incompleta tra metadone e altri oppioidi. In presenza di tolleranza ad altri oppioidi, può verificarsi una tolleranza parziale al Metadone-ZN, in particolare nei pazienti sensibili ad altri agonisti dei recettori µ-opioidi. In tali casi, la determinazione della dose di Metadone-ZN risulta difficoltosa. Sono noti casi letali in seguito al passaggio a Metadone-ZN dopo un prolungato impiego di altri antagonisti oppioidi.

Un elevato grado di tolleranza agli oppioidi non esclude il rischio di effetti tossici durante l’uso di Metadone-ZN.

Interazione con alcol e sostanze stupefacenti. Metadone-ZN esercita un effetto additivo quando somministrato insieme ad alcol e ad altri narcotici oppioidi che deprimono il SNC. Sono noti casi letali in seguito all’uso di Metadone-ZN da parte di soggetti che abusano di benzodiazepine.

Disturbi d’ansia. Poiché Metadone-ZN, somministrato a soggetti tolleranti in dosi di mantenimento regolari, non ha proprietà ansiolitiche, nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con Metadone-ZN possono manifestarsi disturbi d’ansia in risposta a stress e problemi di vita. Il medico non deve confondere tali sintomi con sintomi da astinenza e non deve tentare di trattare tali condizioni aumentando la dose di Metadone-ZN. L’azione di Metadone-ZN nella terapia di mantenimento è limitata al controllo dei sintomi da oppioidi e non si estende al trattamento dei disturbi d’ansia.

Trauma cranico e aumento della pressione intracranica. In caso di trauma cranico, la depressione respiratoria e l’aumento della pressione del liquido cerebrospinale, che possono essere indotti da Metadone-ZN, si manifestano in modo molto più marcato. Lo stesso pericolo sussiste anche in presenza di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già presente in precedenza. Gli effetti collaterali degli oppioidi possono mascherare lo stato clinico reale dei pazienti con trauma cranico.

Asma bronchiale e altri disturbi respiratori. Il principale rischio nell’uso di Metadone-ZN è la possibile depressione respiratoria. Questo problema assume particolare rilevanza negli anziani, nei soggetti debilitati e in caso di ipossia o ipercapnia, in cui anche dosi terapeutiche moderate del medicinale possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare.

Pertanto, Metadone-ZN deve essere somministrato con estrema cautela in condizioni associate a ipossia, ipercapnia o ridotta riserva respiratoria, come nell’asma bronchiale, nelle malattie ostruttive croniche polmonari, nell’elevato peso corporeo, nel sindrome da apnea notturna, nel mixedema, nella cifoscoliosi, nella depressione del SNC e nel coma. In questi pazienti, anche le dosi terapeutiche abituali di Metadone-ZN possono causare depressione del centro respiratorio con contemporaneo aumento della resistenza delle vie aeree, fino a provocare arresto respiratorio. In tali casi, si raccomanda l’uso di analgesici non oppioidi; qualora questi risultino insufficientemente efficaci, l’uso di Metadone-ZN è possibile solo se garantito un adeguato monitoraggio del paziente.

Disturbi respiratori durante il sonno. Gli oppioidi possono indurre disturbi respiratori durante il sonno, in particolare apnea centrale del sonno (ACS) e ipossiemia notturna. L’assunzione di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACS, in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Effetto ipotensivo. L’uso di Metadone-ZN può causare marcata ipotensione arteriosa in soggetti la cui capacità di mantenere la pressione arteriosa è compromessa da riduzione del volume ematico o dall’uso concomitante di farmaci come fenotiazine o alcuni anestetici.

Uso in ambito ambulatoriale. L’uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche, nonché la capacità di lavorare con fonti di pericolo elevato (guida di autoveicoli, uso di macchinari). Metadone-ZN, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica in pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto. In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o altre forme di dolore acuto, le piccole dosi di Metadone-ZN somministrate come terapia di mantenimento non saranno efficaci per l’analgesia. In tali casi è necessario somministrare analgesici, compresi oppioidi, indicati per il trattamento di sintomi dolorosi analoghi in altri pazienti. Poiché Metadone-ZN induce tolleranza agli oppioidi, potrebbero rendersi necessarie dosi più elevate di tali farmaci.

Rischio di recidiva nei tossicodipendenti in terapia di mantenimento con metadone. L’interruzione improvvisa dell’assunzione di oppioidi può causare sindrome da astinenza. In tale situazione, sussiste il rischio che il paziente riprenda autonomamente l’uso di sostanze stupefacenti, aspetto da considerare attentamente nella valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi da uso di oppioidi (abuso e dipendenza). Il metadone è un analgesico oppioide e di per sé provoca una forte dipendenza. Ha un lungo emivita e pertanto può accumularsi. Una singola dose assunta più volte al giorno per alleviare i sintomi può causare effetto cumulativo e possibili esiti letali. Come per altri oppioidi, con l’uso ripetuto di metadone può svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. La tolleranza si manifesta con la necessità di dosi crescenti di oppioidi per mantenere un certo effetto, ad esempio analgesico. La dipendenza fisica si manifesta con la sindrome da astinenza dopo interruzione improvvisa del farmaco o somministrazione del suo antagonista. Sia tolleranza che dipendenza fisica possono verificarsi durante un trattamento prolungato con farmaci oppioidi.

L’assunzione ripetuta del medicinale per il dolore può portare a disturbi da uso di oppioidi (DUS). Dosi più elevate e una terapia più prolungata con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare DUS.

Prima dell’inizio e durante il trattamento, si deve discutere con il paziente gli obiettivi terapeutici e il piano di sospensione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima e durante il trattamento, si deve informare il paziente sui rischi e sui segni di DUS. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

L’abuso o l’uso intenzionalmente improprio del medicinale può portare a sovradosaggio e/o morte.

Il rischio di sviluppare DUS è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli e sorelle) di disturbi legati all’assunzione di sostanze psicoattive (inclusi disturbi legati all’uso di alcol), nei soggetti che attualmente usano prodotti del tabacco e nei pazienti con altri disturbi psichici (come grave depressione, ansia e disturbi di personalità).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di comportamento da tossicodipendenza (ad esempio richieste di rinnovo anticipato della terapia), il che implica una rivalutazione del trattamento concomitante con oppioidi e farmaci psicoattivi (in particolare benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DUS necessitano di consulenza da parte di un tossicologo.

L’interruzione improvvisa della terapia con Metadone-ZN in pazienti fisicamente dipendenti può causare sindrome da astinenza. Sia la sindrome da astinenza che quella da sospensione si caratterizzano per: ansia, lacrimazione aumentata, rinorrea, sudorazione eccessiva, sensazione di freddo, sbadigli, mialgie, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, dolore alla schiena, dolore alle articolazioni, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e aumento della frequenza respiratoria.

Di norma, l’interruzione improvvisa del trattamento con Metadone-ZN dopo un uso prolungato non è raccomandata.

Caratteristiche di impiego in categorie particolari di pazienti. A determinate categorie di pazienti Metadone-ZN deve essere somministrato con cautela e con dosi iniziali basse (anziani, pazienti debilitati, pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o renale; in caso di ipotiroidismo, morbo di Addison, iperplasia prostatica, stenosi uretrale). Si deve inoltre considerare che l’uso di Metadone-ZN può causare depressione respiratoria.

Metadone-ZN deve essere somministrato soprattutto ai pazienti in cui il beneficio dell’analgesia oppioide supera il rischio noto legato all’uso di questo medicinale (disturbi della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazione dello stato psichico, ipotensione ortostatica).

Il medicinale va usato con particolare cautela nei pazienti con alcolismo acuto o disturbi convulsivi; con cautela nei pazienti con insufficienza adrenocorticale, iperplasia prostatica, ipotensione arteriosa, malattie infiammatorie o ostruttive intestinali, miastenia grave.

Il medicinale deve essere usato con cautela anche nei pazienti con cardiopatia ischemica; in caso di morte cardiaca improvvisa in anamnesi familiare; in caso di trattamento concomitante con farmaci che prolungano l’intervallo QT.

Uso negli anziani. Di norma, la dose del medicinale deve essere attentamente titolata, iniziando da dosi relativamente basse, considerando che molti anziani presentano alterazioni della funzionalità epatica, renale e cardiovascolare.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di Metadone-ZN in caso di insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati sull’uso di Metadone-ZN in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono insufficienti; tuttavia, si deve considerare che Metadone-ZN è metabolizzato nel fegato. Pertanto, in caso di alterazioni della funzionalità epatica, sussiste il rischio di accumulo di Metadone-ZN.

Effetto sulla conduzione cardiaca. Metadone-ZN è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l’intervallo QT. Con l’uso di Metadone-ZN sono stati segnalati casi di aritmia grave (fibrillazione e flutter ventricolare). Tali casi si sono verificati più frequentemente con dosi elevate di Metadone-ZN (oltre 200 mg al giorno). Nella maggior parte dei casi, tali complicanze si sono manifestate con l’uso ripetuto di alte dosi giornaliere per il trattamento del dolore, anche se sono noti casi in cui le complicanze si sono sviluppate durante terapie di mantenimento in soggetti dipendenti da oppioidi.

Nei casi con rischio aumentato di allungamento dell’intervallo QT, Metadone-ZN deve essere usato con particolare cautela (in caso di ipertrofia cardiaca, trattamento concomitante con diuretici, ipokaliemia e ipomagnesiemia). L’uso di Metadone-ZN in pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione o con rischio di aritmia è possibile solo con un rigoroso monitoraggio dello stato di tali pazienti. In alcuni casi, l’allungamento dell’intervallo QT con Metadone-ZN è stato osservato anche in pazienti senza anamnesi di alterazioni cardiache, specialmente con dosi elevate del farmaco. In caso di allungamento dell’intervallo QT durante il trattamento con Metadone-ZN, si deve tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando i farmaci concomitanti che possono influenzare l’attività cardiaca, quelli che possono alterare l’equilibrio elettrolitico e quelli che possono inibire il metabolismo di Metadone-ZN. Nella prescrizione di Metadone-ZN per il trattamento del dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di alterazioni del ritmo cardiaco. Tale rischio deve essere confrontato con i possibili vantaggi del trattamento per il controllo del dolore, nonché con la disponibilità di alternative terapeutiche.

Il trattamento con Metadone-ZN per analgesia in caso di dolore acuto o cronico deve essere iniziato solo se il potenziale beneficio analgesico o palliativo supera il rischio di complicanze potenzialmente letali legate all’uso di alte dosi di questo farmaco.

Nell’uso di Metadone-ZN è necessario un approccio individuale nella valutazione del beneficio potenziale rispetto al rischio potenziale, tenendo conto sia dell’anamnesi che dei dati dell’esame clinico del paziente. In presenza di fattori di rischio, è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato cardiovascolare, compresa l’analisi della durata dell’intervallo QT e della comparsa di aritmie.

Insufficienza surrenalica. Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede controllo e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere, tra l’altro, nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. L’uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. I sintomi includono riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Ipo glicemia. L’ipoglicemia si osserva in caso di sovradosaggio o aumento della dose di metadone. Si raccomanda un controllo regolare della glicemia durante l’aumento della dose (vedi sezioni «Sovradosaggio» e «Reazioni avverse»).

Sostanze ausiliarie. A causa del contenuto di lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Se al paziente è stata diagnosticata un’intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Metadone-ZN penetra nella saliva, nel latte materno, nel liquido amniotico e nel plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza

Il metadone può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio per il feto.

Nelle donne in gravidanza si osservano concentrazioni plasmatiche di metadone significativamente più basse, un emivita ridotto e un clearance aumentato rispetto allo stato post-parto; pertanto, l’uso del medicinale durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza in alcune pazienti. Potrebbe essere necessario aumentare la dose, ridurre l’intervallo tra le somministrazioni o suddividere la dose in più assunzioni.

La donna in gravidanza deve essere informata delle possibili conseguenze dell’uso del medicinale sia per sé che per il bambino. L’uso di Metadone-ZN in gravidanza deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

Neonati nati da donne che hanno assunto oppioidi nelle quattro settimane precedenti il parto possono essere dipendenti da tali farmaci. Pertanto, è necessario osservare attentamente tali neonati per almeno due settimane per rilevare eventuali sintomi da astinenza (irritabilità, crisi convulsive, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita

Come per altri oppioidi, l’uso di Metadone-ZN poco prima del parto può causare depressione respiratoria nel neonato, specialmente con dosi elevate; pertanto, Metadone-ZN non è raccomandato per analgesia in ostetricia. I farmaci narcotici con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per il trattamento del dolore durante il parto in pazienti che hanno assunto Metadone-ZN per un lungo periodo, poiché l’uso di tali farmaci può provocare una sindrome da astinenza acuta.

Periodo di allattamento

Metadone-ZN penetra nel latte materno; pertanto, questo medicinale non è raccomandato per madri che allattano al seno. È necessario valutare il rischio di reazioni avverse gravi nei neonati e il beneficio del trattamento per la madre, decidendo se interrompere l’allattamento o l’assunzione di Metadone-ZN.

Il metadone viene escreto nel latte materno a livelli plasmatici bassi. La decisione di raccomandare l’allattamento deve tenere conto di consultazioni mediche e della stabilità della dose di mantenimento di metadone assunta dalla donna, nonché di eventuali ulteriori assunzioni di sostanze vietate. Se l’allattamento è raccomandato, la dose di metadone deve essere la più bassa possibile. Le donne che allattano devono essere informate e devono osservare attentamente il neonato per segni di sedazione e difficoltà respiratorie, rivolgendosi immediatamente al medico se tali segni si manifestano. Sebbene la quantità di metadone escreta nel latte materno non sia sufficiente a sopprimere completamente i sintomi da astinenza nei neonati allattati al seno, può attenuare l’intensità del sindrome da astinenza neonatale. Alle madri che assumono Metadone-ZN si raccomanda di interrompere l’allattamento gradualmente per prevenire lo sviluppo di sindrome da astinenza nei neonati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche, nonché la capacità di lavorare con fonti di pericolo elevato (guida di autoveicoli, uso di macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale viene utilizzato esclusivamente in strutture specializzate. I pazienti che assumono il medicinale devono essere sottoposti a un attento controllo medico e ricevere un adeguato supporto psicologico e sociale.

Dosi iniziali per la disintossicazione a breve termine

La dose viene stabilita in base al quadro clinico individuale e al benessere soggettivo di ciascun paziente, in funzione dell'intensità dei sintomi da astinenza. Il principio generale consiste nell'adeguare gradualmente la dose per stabilire la dose di mantenimento minima sufficiente.

All'inizio della terapia, la dose giornaliera media è di 20 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia di dipendenza oppiacea non definita o sconosciuta e di 40 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia di dipendenza nota e con lunga storia di assunzione di sostanze stupefacenti. In casi eccezionali, la dose giornaliera iniziale può essere aumentata fino a 100 mg.

La prima dose deve essere assunta dal paziente al mattino. In singoli casi, per prevenire il sindrome da astinenza, può essere prescritta una dose aggiuntiva la sera del primo giorno. In ogni caso, la dose deve sempre essere sufficiente affinché i sintomi da astinenza non superino un livello accettabile.

In presenza di tali sintomi, la dose deve essere aumentata gradualmente di 10–20 mg. La dose massima giornaliera per adulti è di 120 mg al giorno.

I pazienti devono essere informati che il medicinale ha un'azione prolungata poiché il metadone si accumula nei tessuti.

Cambiamento di terapia

Quando si passa dal levometadone al cloridrato di metadone, il calcolo della dose deve tener conto del rapporto 1:2 (levometadone : cloridrato di metadone), ovvero 5 mg di levometadone corrispondono a 10 mg di cloridrato di metadone per efficacia. In alcuni casi, tale sostituzione può richiedere un ulteriore aggiustamento della dose.

Terapia di mantenimento

Nel corso della terapia di mantenimento, il medicinale deve essere titolato alla dose che impedisce la comparsa di sintomi oppiacei per 24 ore, riduce il desiderio per sostanze stupefacenti, blocca o attenua gli effetti euforici degli oppiacei e non provoca sensibilità all'azione sedativa del metadone. Nella maggior parte dei casi, la stabilità clinica si raggiunge con una dose giornaliera di 80–120 mg.

Sospensione della terapia dopo un periodo di trattamento di mantenimento

La sospensione della terapia sostitutiva deve essere effettuata lentamente, riducendo gradualmente la dose giornaliera nell'arco di diverse settimane o mesi. Esistono differenze significative nei regimi di riduzione della dose di metadone nei pazienti che scelgono di interrompere la terapia con metadone sotto supervisione medica. In generale, è stato dimostrato che la dose deve essere ridotta di meno del 10% rispetto alla dose di mantenimento stabilita, e la riduzione deve essere effettuata ogni 10–14 giorni. Il paziente deve essere informato del rischio elevato di recidiva della dipendenza da sostanze dopo l'interruzione della terapia di mantenimento con metadone.

Sindrome da dolore

Prima di iniziare il trattamento con metadone, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica, compresa la durata e gli obiettivi, in conformità al protocollo per il trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di interromperlo e, se necessario, aggiustare le dosi. Quando il paziente non necessita più della terapia con metadone, si può raccomandare una riduzione graduale della dose per prevenire l'insorgenza di sintomi da astinenza (vedi sezione «Avvertenze particolari»). In caso di mancato controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppo di tolleranza o di progressione della malattia di base (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La dose del medicinale deve essere attentamente stabilita in base all'intensità del dolore e alla risposta del paziente al farmaco. È più sicuro iniziare il trattamento e la titolazione della dose di metadone con una bassa dose iniziale, con aggiustamenti progressivi.

Generalmente, il metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri oppiacei.

Di norma, negli adulti il medicinale viene somministrato per via orale in dosi di 2,5–10 mg ogni 4 ore per i primi 3–5 giorni; la dose viene titolata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, dopodiché si prosegue con una dose fissa ogni 8–12 ore, in base allo stato del paziente e alla sua risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Per la somministrazione della dose di 2,5 mg, si deve prescrivere cloridrato di metadone in una forma farmaceutica con dosaggio appropriato.

Modalità di somministrazione e durata della terapia

Le compresse devono essere assunte con un quantitativo sufficiente di liquido (1 bicchiere d'acqua).

Si deve informare il paziente che l'assunzione orale del medicinale è l'unico metodo efficace e sicuro di somministrazione.

La durata della terapia dipende dall'esito positivo della terapia sostitutiva e dal benessere soggettivo del paziente, tenendo conto dei principi generali della terapia sostitutiva. L'obiettivo della terapia è l'astensione del paziente dall'uso di sostanze stupefacenti. La durata del trattamento può variare da un ciclo breve (ad esempio, come sostituzione di sostanze stupefacenti durante il ricovero in regime ospedaliero di una persona dipendente da sostanze) a una terapia a lungo termine.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Metadone-ZN nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Manifestazioni cliniche. In caso di grave sovradosaggio di Metadone-ZN, si verifica depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o riduzione del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), può svilupparsi uno stato stuperoso o comatoso, le pupille si restringono, si manifesta debolezza muscolare, la cute diventa fredda e umida; talvolta si osservano bradicardia e ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. È stata osservata leucoencefalopatia tossica in seguito a sovradosaggio di metadone.

Trattamento. Particolare attenzione deve essere rivolta al ripristino di una respirazione adeguata; se necessario, si deve effettuare ventilazione controllata. In caso di sovradosaggio in soggetti non tolleranti al farmaco, possono essere utilizzati antagonisti efficaci per contrastare la potenziale depressione letale del centro respiratorio.

Si deve considerare che Metadone-ZN è un medicinale a lunga durata d'azione (36–48 ore), mentre i suoi antagonisti agiscono solo per 1–3 ore.

Pertanto, è necessario osservare attentamente il paziente. Se necessario, l'antagonista deve essere ripetuto. Se il medico è certo che la depressione respiratoria è effettivamente dovuta solo al sovradosaggio di Metadone-ZN, l'uso di stimolanti respiratori non è indicato.

Gli antagonisti degli oppiacei non devono essere utilizzati in assenza di depressione respiratoria e cardiaca clinicamente significativa. In caso di dipendenza fisica da oppiacei, l'uso di antagonisti può favorire lo sviluppo di un acuto sindrome da astinenza. L'intensità del sindrome dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. In caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti, l'uso di tali antagonisti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando dosi di antagonista inferiori rispetto al normale (10–20% della dose raccomandata).

In caso di segni di intossicazione, possono essere somministrate iniezioni endovenose di naloxone o nalmefene. Poiché il periodo di emivita del naloxone nell'organismo è inferiore a quello del metadone, può essere necessario somministrare più iniezioni di naloxone fino a quando lo stato del paziente non si stabilizza. Può essere utilizzata anche un'infusione endovenosa di naloxone.

Ossigeno, infusioni di soluzioni, farmaci vasopressori e altri trattamenti possono essere utilizzati in base alle indicazioni.

Attenzione. L'uso di antagonisti degli oppiacei a dosi abituali in soggetti con dipendenza fisica da oppiacei può provocare un acuto sindrome da astinenza. Si deve evitare l'uso di antagonisti degli oppiacei in soggetti fisicamente dipendenti, salvo in caso di particolare necessità.

Effetti indesiderati.

Discontinuazione dell'eroina.

All'inizio della terapia sostitutiva si osservano spesso sintomi da sindrome da astinenza, come ansia, anoressia, movimenti spasmodici e compulsivi, pelle d'oca, depressione, diarrea, vomito, febbre, sbadigli, perdita di peso, nausea, starnuti, midriasi, irritabilità, rinorrea, dolore fisico, vertigini, lacrimazione eccessiva, sudorazione eccessiva, spasmi intestinali, tachicardia, tremore, agitazione, crampi allo stomaco, contrazioni muscolari involontarie, alternanza di brividi e vampate di calore. La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati diminuiscono gradualmente nel corso di alcune settimane.

Dose iniziale.

È necessario prestare particolare attenzione alla scelta individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nel periodo iniziale possono causare effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più pericolose nell'uso di metadone sono la depressione respiratoria e l'ipotensione arteriosa.

Sono stati registrati esiti letali.

Gli effetti indesiderati più comuni sono vertigini, effetto sedativo, nausea, vomito e sudorazione eccessiva. In tali casi è possibile ridurre la dose di metadone.

Uso in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nella terapia di mantenimento prolungata con metadone si osserva un graduale attenuarsi degli effetti indesiderati nel corso di alcune settimane, anche se permane sudorazione eccessiva e costipazione.

Altri effetti indesiderati osservati con l'uso di metadone.

Ematologici: emorragia, trombocitopenia reversibile, eosinofilia.

Psichici: euforia, stato depressivo, allucinazioni, disforia, crisi convulsive, dipendenza.

Sistema nervoso: sonnolenza, effetto sedativo, confusione mentale, perdita di coscienza, alterazione dell'orientamento, cefalea, affaticamento, insonnia, eccitazione.

Organi della vista: disturbi visivi (diplopia).

Sistema cardiovascolare: palpitazioni, bradicardia, edemi, ipotensione arteriosa e ortostatica, arresto cardiaco, alterazioni della circolazione, shock, inversione dell'onda T, aritmia, extrasistolia, aleteo e fibrillazione/ritmo di flutter ventricolare, allungamento dell'intervallo QT, bigeminismo, sincope, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, flebite.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare, peggioramento dell'asma bronchiale, sindrome da apnea centrale del sonno.

Apparato gastrointestinale: vomito, nausea, secchezza della bocca, stitichezza, dolore addominale, anoressia, glossite.

Sistema epatobiliare: spasmo delle vie biliari.

Pelle e tessuti sottocutanei: sudorazione eccessiva, orticaria, eruzioni cutanee, prurito, arrossamento, vampate.

Apparato urinario e riproduttivo: ritenzione urinaria e alterazioni della minzione, amenorrea, riduzione del libido e/o della potenza.

Altri: ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipoglicemia, perdita o aumento del peso corporeo, astenia, debolezza, sviluppo di tolleranza.

Metadone-ZN è un agonista dei recettori µ-opioidi; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale può svilupparsi una dipendenza dello stesso tipo osservato con la morfina.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 5 mg, 10 mg e 25 mg; 10 compresse in un blister; 10 blister in una scatola.

Compresse da 40 mg; 10 compresse in un blister; 5 o 10 blister in una scatola.

Categoria di prescrizione. Su ricetta medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya narodu».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61002, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykivs'ka, 41.