Metadon-ZN

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METADONA-ZN (METHADONE-ZN)

Composición:

Principio activo: methadone;

1 tableta contiene clorhidrato de metadona 5 mg, 10 mg, 25 mg o 40 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón pregelatinizado; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

• Tabletas de 5 mg y 10 mg de color blanco o casi blanco, de forma cilíndrica redonda, con superficie plana y bordes biselados;

• Tabletas de 25 mg de color blanco o casi blanco, de forma cilíndrica redonda, con superficie plana, bordes biselados y una ranura en un lado;

• Tabletas de 40 mg de color blanco o casi blanco, de forma cilíndrica redonda, con superficies convexas, bordes biselados y una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la dependencia de opiáceos. Código ATC N07BC02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. La metadona es un derivado sintético del difenilheptano y difiere significativamente de la morfina y la heroína en su estructura química. Sin embargo, las principales propiedades farmacológicas de estas sustancias narcóticas son similares: provocan supresión de la función del centro respiratorio, aumento del tono de la musculatura lisa, estreñimiento y otros síntomas característicos de la acción de los opioides.

La metadona posee propiedades específicas de agonista parcial de los receptores µ y k del sistema opioide del cerebro. La actividad analgésica del medicamento se ejerce mediante la inhibición de la transmisión interneuronal de los impulsos dolorosos a nivel espinal y suprespinal del sistema nervioso central (SNC). Además del efecto analgésico, la metadona puede provocar efectos psicotrópicos marcados, como sensación de euforia y comodidad mental sobrenatural.

Los efectos farmacoterapéuticos específicos de la metadona se basan en dos mecanismos principales. En primer lugar, la metadona, como agonista de los receptores opiáceos, inhibe las manifestaciones clínicas de los síntomas de abstinencia en pacientes con adicción a opioides. En segundo lugar, la administración prolongada de metadona puede provocar el desarrollo de tolerancia cruzada, lo que conduce a una disminución en la intensidad de los efectos psicotrópicos específicos en pacientes dependientes de drogas inyectables (heroína, morfina y otras).

La acción de la metadona comienza entre 30 y 60 minutos después de la administración oral y alcanza rápidamente su máximo efecto. La duración del efecto del medicamento es en promedio de 6 a 8 horas, aunque en pacientes con dependencia física a opioides puede aumentar hasta 22-48 horas.

La administración repetida del medicamento conduce a la acumulación de sus efectos y al desarrollo de un efecto sedante prolongado.

Farmacocinética. El grado de absorción de la metadona tras la administración oral alcanza el 92 %. El medicamento se distribuye rápidamente por los tejidos del organismo. Su biotransformación ocurre principalmente en el hígado, donde la metadona sufre N-demetilación. La metadona y sus metabolitos se eliminan del organismo a través de los riñones o por vía biliar. Al administrar dosis superiores a 160 mg por día, la vía principal de eliminación es la renal, y hasta un 60 % de la metadona se excreta sin cambios. Con la administración prolongada del medicamento, el período de semivida de eliminación varía ampliamente, entre 13 y 47 horas. La depuración lenta y la presencia del efecto de acumulación se deben a la unión de la metadona a las proteínas sanguíneas y a las proteínas tisulares del organismo.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para la desintoxicación en el tratamiento de la dependencia de opiáceos (dependencia de heroína y de otras drogas opioides), así como para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con adicción a opiáceos;
• síndrome doloroso: de moderado a intenso, que no responde a analgésicos no narcóticos (para comprimidos de 5 mg y 10 mg).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al clorhidrato de metadona o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• depresión respiratoria (en ausencia del equipo de reanimación necesario);
• período de exacerbación del asma bronquial;
• acumulación en sangre de exceso de dióxido de carbono;
• diarrea asociada con colitis pseudomembranosa provocada por cefalosporinas, lincomicina, clindamicina o penicilinas;
• diarrea provocada por intoxicación;
• obstrucción intestinal;
• administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), así como durante las 2 semanas posteriores a la suspensión de estos;
• presión intracraneal elevada, traumatismos craneales.

La metadona-ZN está contraindicada en personas dependientes de narcóticos "suaves" (por ejemplo, codeína, meperidina y agonistas opioides similares).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antagonistas opioides, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales. Los pacientes con adicción a la heroína o aquellos que reciben terapia de mantenimiento con metadona pueden experimentar síndrome de abstinencia tras la administración de antagonistas opioides o fármacos pertenecientes a agonistas/antagonistas mixtos. Entre la administración de buprenorfina y metadona debe transcurrir un intervalo mínimo de 20 horas.

Fármacos antihipertensivos, especialmente clonidina, prazosina, reserpina y urapidilo, pueden potenciar el efecto de la metadona.

Antagonistas de los receptores H2 de la histamina, como la cimetidina, pueden reducir el nivel de la proteína que se une a la metadona, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de opioides.

Fármacos antirretrovirales. La nevirapina puede reducir la concentración de Metadona-ZN debido al aumento del metabolismo hepático de este último. Al administrar conjuntamente Metadona-ZN y nevirapina se ha observado el desarrollo del síndrome de abstinencia. Si se prescribe nevirapina a pacientes que reciben Metadona-ZN, es necesario un monitoreo cuidadoso para detectar el síndrome de abstinencia, y si es necesario, ajustar la dosis de Metadona-ZN.

La administración concomitante de efavirenz y Metadona-ZN en pacientes infectados por VIH provoca una disminución de la concentración plasmática de Metadona-ZN y la aparición de signos de síndrome de abstinencia. Puede ser necesario aumentar la dosis de Metadona-ZN.

La administración conjunta de ritonavir y ritonavir/lopinavir con Metadona-ZN provoca una disminución de la concentración plasmática de Metadona-ZN, aunque el síndrome de abstinencia no siempre se observa. Sin embargo, el uso combinado de estos fármacos con Metadona-ZN requiere precaución.

La administración de Metadona-ZN provoca un aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de zidovudina, lo que puede provocar efectos tóxicos.

La administración de Metadona-ZN provoca una disminución de la AUC de didanosina y estavudina, siendo este efecto más pronunciado en el caso de la didanosina. La distribución de Metadona-ZN no se modifica significativamente.

Fármacos que inducen enzimas metabolizantes del sistema del citocromo P450. La administración de rifampicina a pacientes que han alcanzado estabilidad durante la terapia de mantenimiento con Metadona-ZN provoca una reducción significativa de los niveles séricos de Metadona-ZN, con aparición de signos de síndrome de abstinencia.

La administración de fenitoína (250 mg dos veces al día el primer día, seguido de 300 mg una vez al día durante 3-4 días) a pacientes en tratamiento con metadona provoca una disminución de la concentración de Metadona-ZN y el desarrollo del síndrome de abstinencia. Estos efectos desaparecen tras la suspensión de la fenitoína. Los parámetros farmacocinéticos de Metadona-ZN regresan casi completamente a los niveles iniciales tras la suspensión de fenitoína.

La administración de metadona junto con otros inductores del CYP3A4 (por ejemplo, hipérico, fenobarbital, carbamazepina) puede provocar la aparición de síntomas de abstinencia.

Inhibidores del citocromo P450. La administración de fármacos que inhiben la actividad del isoenzima 3A4 del citocromo P450 puede provocar una disminución del aclaramiento de Metadona-ZN. Como resultado, se observa un aumento o prolongación de los efectos de los opioides. Al prescribir fármacos que son inhibidores del isoenzima, como agentes antifúngicos (incluyendo ketoconazol) y antibióticos macrólidos (incluyendo eritromicina), puede ser necesario ajustar la dosis de Metadona-ZN. La administración conjunta de ciertos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (por ejemplo, sertralina, fluvoxamina) con Metadona-ZN puede provocar un aumento de la concentración plasmática de Metadona-ZN y la aparición de efectos tóxicos.

La administración oral repetida de voriconazol provoca un aumento de la concentración máxima en plasma y de la AUC del enantiómero farmacológicamente activo de Metadona-ZN (R-metadona) en pacientes que reciben dosis de mantenimiento de Metadona-ZN (30–100 mg una vez al día). El aumento de la concentración plasmática de Metadona-ZN puede provocar efectos tóxicos relacionados con la prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de Metadona-ZN.

Otros fármacos. La administración de meperidina en dosis terapéuticas a pacientes que toman o han tomado inhibidores de la MAO en los últimos 14 días puede provocar reacciones adversas graves. Aunque no se han descrito tales reacciones para Metadona-ZN, si es necesario administrar Metadona-ZN a pacientes que toman inhibidores de MAO, se debe realizar una prueba de sensibilidad, administrando pequeñas dosis del fármaco durante varias horas, aumentándolas progresivamente y monitoreando el estado del paciente. El uso de inhibidores de MAO debe suspenderse al menos 14 días antes del inicio del tratamiento sustitutivo. De lo contrario, puede provocar un efecto depresivo o estimulante grave en el SNC, la respiración y la circulación, que pone en peligro la vida.

Inhibidores de proteasas. La administración conjunta de Metadona-ZN con ageneravir (amprinavir) provoca una disminución del 25 % en la concentración máxima en plasma (Cmax) y del 13 % en la AUC para R-metadona. Al administrar conjuntamente Metadona-ZN y ageneravir (amprinavir), es necesario un monitoreo cuidadoso para evitar una reducción de la dosis efectiva de Metadona-ZN, especialmente si también se administra ritonavir. La administración conjunta de Metadona-ZN y ageneravir (amprinavir) provoca una disminución del 30 %, 27 % y 25 % en los valores de AUC, Cmax y concentración mínima en plasma (Cmin) para ageneravir (amprinavir), respectivamente.

Al administrar conjuntamente viracepto (nelfinavir) con Metadona-ZN se han observado cambios en los niveles plasmáticos de Metadona-ZN. Puede ser necesario aumentar la dosis de Metadona-ZN.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Al administrar conjuntamente Metadona-ZN con rescriptor (delavirdina) puede ser necesario reducir la dosis de Metadona-ZN.

Desipramina. La administración conjunta con Metadona-ZN aumenta los niveles plasmáticos de desipramina.

Agentes potencialmente aritmogénicos. Debe tenerse especial precaución al administrar agentes que pueden prolongar el intervalo QT, cuando se usan conjuntamente con Metadona-ZN. Estos agentes incluyen antiarrítmicos de clases I y III, algunos neurolépticos y antidepresivos tricíclicos, bloqueadores de canales de calcio. También debe tenerse precaución al combinar Metadona-ZN con fármacos que alteran el equilibrio electrolítico, lo que también puede favorecer la prolongación del intervalo QT (hipomagnesemia, hipokalemia). Entre estos agentes se incluyen diuréticos, laxantes y, raramente, mineralocorticoides.

Interacción con otros agentes que deprimen el SNC. Metadona-ZN debe administrarse con precaución a pacientes que reciben simultáneamente otros analgésicos narcóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, otros tranquilizantes, fármacos sedantes e hipnóticos, antidepresivos tricíclicos y otros medicamentos que deprimen el SNC, incluyendo el alcohol, ya que esta combinación puede provocar depresión respiratoria, hipotensión arterial, sedación profunda e incluso coma. La administración conjunta de opioides y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) aumenta el riesgo de sobredosis de opioides, depresión respiratoria y muerte.

Cannabidiol. La administración concomitante de cannabidiol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de metadona.

Interacción con fármacos serotoninérgicos. El síndrome serotoninérgico puede presentarse al administrar conjuntamente metadona con meperidina, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y fármacos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y antidepresivos tricíclicos. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Características del uso.

Si después de suspender el medicamento es necesario reanudar su administración, la dosis inicial debe ser baja y aumentarse gradualmente para evitar fenómenos tóxicos graves y la depresión respiratoria.

Metadona-ZN está indicado únicamente para administración oral. No se debe utilizar el medicamento para inyección.

El uso de Metadona-ZN puede provocar dependencia del tipo morfínico. La administración repetida de Metadona-ZN puede provocar dependencia psicológica y física, así como el desarrollo de tolerancia. Por ello, al usar Metadona-ZN debe tenerse la misma precaución que con la morfina.

Existe un riesgo considerable de depresión respiratoria al pasar bruscamente de otros opioides a Metadona-ZN; por lo tanto, la transición al uso de Metadona-ZN debe realizarse con precaución.

Incompleta tolerancia cruzada entre la metadona y otros opioides. En pacientes tolerantes a otros opioides puede existir una tolerancia parcial a Metadona-ZN, especialmente en aquellos sensibles a otros agonistas de los receptores opioide µ. En tales casos, es difícil determinar la dosis adecuada de Metadona-ZN. Se han descrito casos fatales tras el paso a Metadona-ZN tras un uso prolongado de otros antagonistas opioides.

Un alto grado de tolerancia a opioides no elimina el riesgo de efectos tóxicos con el uso de Metadona-ZN.

Interacción con alcohol y drogas. Metadona-ZN produce un efecto aditivo cuando se administra junto con alcohol u otras drogas depresoras del SNC. Se han descrito casos fatales en personas que abusan de benzodiazepinas y que toman Metadona-ZN.

Trastornos de ansiedad. Dado que Metadona-ZN, administrado a pacientes tolerantes en dosis de mantenimiento regulares, no actúa como tranquilizante, los pacientes sometidos a terapia de mantenimiento con Metadona-ZN pueden desarrollar estados de ansiedad ante el estrés o problemas vitales. El médico no debe confundir estos síntomas con síntomas de abstinencia ni tratarlos aumentando la dosis de Metadona-ZN. La acción de Metadona-ZN en la terapia de mantenimiento se limita al control de los síntomas opioide y no incluye el alivio de los trastornos de ansiedad.

Traumatismos craneales y aumento de la presión intracraneal. En casos de traumatismo craneal, la depresión respiratoria y el aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo provocados por Metadona-ZN pueden manifestarse con mayor intensidad. El mismo peligro existe en otras patologías intracraneales o en pacientes con antecedentes de hipertensión intracraneal. Los efectos adversos de los opioides pueden enmascarar el estado clínico real de pacientes con traumatismo craneal.

Asma bronquial y otras alteraciones respiratorias. El principal riesgo del uso de Metadona-ZN es la posible depresión respiratoria. Este problema es especialmente relevante en pacientes ancianos, en personas debilitadas, así como en casos de hipoxia o hipercapnia, en los que incluso dosis terapéuticas moderadas del medicamento pueden reducir significativamente la ventilación pulmonar.

Por ello, Metadona-ZN debe administrarse con extrema precaución en estados que cursen con hipoxia, hipercapnia o reserva respiratoria reducida, como en el asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, obesidad marcada, síndrome de apnea del sueño, mixedema, cifoescoliosis, depresión del SNC o coma. En estos pacientes, incluso dosis terapéuticas habituales de Metadona-ZN pueden provocar depresión del centro respiratorio junto con aumento de la resistencia de las vías respiratorias, lo que puede llevar a la parada respiratoria. En tales casos, se recomienda el uso de analgésicos no opioides; si estos no son suficientemente eficaces, el uso de Metadona-ZN solo es posible bajo vigilancia médica adecuada.

Alteraciones respiratorias durante el sueño. Los opioides pueden provocar trastornos respiratorios durante el sueño, incluyendo apnea central del sueño (ACS) e hipoxemia nocturna. El consumo de opioides aumenta el riesgo de desarrollar ACS, un efecto dependiente de la dosis. En pacientes con ACS, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis total de opioides.

Efecto hipotensivo. El uso de Metadona-ZN puede provocar una marcada hipotensión arterial en personas cuya capacidad para mantener la presión arterial esté comprometida por disminución del volumen sanguíneo o por el uso concomitante de fármacos como fenotiazinas o ciertos anestésicos.

Uso ambulatorio. El uso de Metadona-ZN puede afectar la capacidad mental y física, así como la habilidad para trabajar con fuentes de alto riesgo (conducción de vehículos, trabajo con maquinaria). Metadona-ZN, al igual que otros opioides, puede provocar hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

Uso en el dolor agudo. En caso de trauma físico, dolor postoperatorio u otras situaciones de dolor agudo en pacientes que reciben dosis de mantenimiento de Metadona-ZN, estas dosis bajas no serán eficaces para la analgesia. En tales casos, es necesario administrar analgésicos, incluyendo opioides indicados para aliviar el síndrome doloroso similar en otros pacientes. Dado que Metadona-ZN induce tolerancia a opioides, pueden requerirse dosis más altas de estos medicamentos.

Riesgo de recaída en pacientes adictos sometidos a terapia de mantenimiento con metadona. La suspensión repentina del uso de opioides puede provocar el síndrome de abstinencia. Esto conlleva el riesgo de que el paciente reanude el consumo de drogas por su cuenta, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la relación riesgo/beneficio de la terapia de mantenimiento con metadona.

Trastornos del consumo de opioides (abuso y dependencia). La metadona es un analgésico opioide que por sí solo provoca una fuerte dependencia. Tiene un período de semivida prolongado y, por lo tanto, puede acumularse. Una dosis única para aliviar síntomas, tomada varias veces al día, puede provocar un efecto acumulativo y consecuencias letales. Como con otros opioides, el uso repetido de metadona puede provocar tolerancia, dependencia física y/o psicológica. La tolerancia se manifiesta como la necesidad de dosis crecientes de opioides para mantener un efecto determinado (por ejemplo, analgésico). La dependencia física se manifiesta como un síndrome de abstinencia tras la suspensión repentina del medicamento o tras la administración de su antagónico. Tanto la tolerancia como la dependencia física pueden ocurrir con terapia prolongada con opioides.

La administración repetida del medicamento para aliviar el dolor puede provocar trastornos relacionados con el consumo de opioides (TRCO). Dosis más altas y una duración más larga del tratamiento con opioides pueden aumentar el riesgo de desarrollar TRCO.

Antes de iniciar y durante el tratamiento, se debe discutir con el paciente los objetivos del tratamiento y el plan de suspensión (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Antes y durante el tratamiento, también se debe informar al paciente sobre los riesgos y signos de TRCO. Se debe recomendar a los pacientes que consulten a su médico si aparecen estos signos.

El abuso o el uso intencionalmente incorrecto del medicamento puede provocar sobredosis y/o muerte.

El riesgo de desarrollar TRCO aumenta en pacientes con antecedentes personales o familiares (padres o hermanos) de trastornos relacionados con el consumo de sustancias psicoactivas (incluyendo trastornos por consumo de alcohol), en fumadores actuales y en pacientes con otros trastornos mentales (como depresión grave, ansiedad o trastornos de la personalidad).

Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos de comportamiento adictivo (por ejemplo, solicitudes de recetas anticipadas), lo que implica revisar el tratamiento concomitante con opioides y medicamentos psicoactivos (especialmente benzodiazepinas). Los pacientes con signos o síntomas de TRCO necesitan consulta con un especialista en adicciones.

La suspensión repentina del tratamiento con Metadona-ZN en pacientes físicamente dependientes puede provocar un síndrome de abstinencia. Tanto el síndrome de abstinencia como el síndrome de retirada se caracterizan por: inquietud, lagrimeo excesivo, rinorrea, sudoración aumentada, sensación de frío, bostezos, mialgias, midriasis. Pueden aparecer otros síntomas: irritabilidad, dolor de espalda, dolor articular, debilidad, cólicos abdominales, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea, aumento de la presión arterial, taquicardia y aumento de la frecuencia respiratoria.

Generalmente, no se recomienda la suspensión repentina del medicamento tras un uso prolongado de Metadona-ZN.

Características del uso en pacientes de categorías especiales. A ciertas categorías de pacientes se debe administrar Metadona-ZN con precaución y con dosis iniciales bajas (pacientes ancianos, pacientes debilitados, pacientes con alteraciones graves de la función hepática o renal; en hipotiroidismo, enfermedad de Addison, hiperplasia prostática, estenosis uretral). También debe tenerse en cuenta que el uso de Metadona-ZN puede provocar depresión respiratoria.

Metadona-ZN debe administrarse principalmente a pacientes cuyo beneficio de la analgesia opioide supere el riesgo conocido asociado con este medicamento (alteraciones de la conducción cardíaca, depresión respiratoria, cambios en el estado mental, hipotensión postural).

El medicamento debe usarse con especial precaución en pacientes con alcoholismo agudo o trastornos convulsivos; con precaución en pacientes con insuficiencia adrenocortical, hiperplasia prostática, hipotensión arterial, enfermedades intestinales inflamatorias u oclusivas, y miastenia gravis.

Asimismo, debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad coronaria; en caso de antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca; y al administrar concomitantemente fármacos que prolonguen el intervalo QT.

Uso en pacientes ancianos. Generalmente, es necesario ajustar cuidadosamente la dosis, comenzando con dosis relativamente bajas, teniendo en cuenta que muchos pacientes ancianos presentan alteraciones en la función hepática, renal y cardiovascular.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre la seguridad del uso de Metadona-ZN en caso de insuficiencia renal.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática. Los datos sobre el uso de Metadona-ZN en pacientes con alteraciones hepáticas son insuficientes, aunque debe tenerse en cuenta que Metadona-ZN se metaboliza en el hígado. Por lo tanto, en caso de alteraciones hepáticas existe riesgo de acumulación de Metadona-ZN.

Efecto sobre la conducción cardíaca. Metadona-ZN es un inhibidor de los canales de potasio cardíacos y prolonga el intervalo QT. Con el uso de Metadona-ZN se han descrito casos de arritmias graves (fibrilación y aleteo ventricular). Estos casos se han observado principalmente con dosis altas de Metadona-ZN (más de 200 mg/día). La mayoría de las complicaciones ocurrieron con el uso repetido de dosis diarias altas para el alivio del dolor, aunque se han descrito casos durante terapia de mantenimiento en pacientes dependientes de opioides.

En casos con riesgo elevado de prolongación del intervalo QT, Metadona-ZN debe usarse con especial precaución (hipertrofia cardíaca, uso concomitante de diuréticos, hipokalemia e hipomagnesemia). El uso de Metadona-ZN en pacientes con antecedentes de alteraciones de la conducción o con riesgo de arritmias solo es posible con monitoreo cuidadoso. En algunos casos, se ha observado prolongación del intervalo QT con Metadona-ZN incluso en pacientes sin antecedentes de alteraciones cardíacas, especialmente con dosis altas del medicamento. Al detectarse prolongación del intervalo QT durante el tratamiento con Metadona-ZN, se deben intentar eliminar los factores de riesgo conocidos, especialmente revisar medicamentos concomitantes que puedan afectar la función cardíaca, aquellos que alteren el equilibrio electrolítico y los que puedan inhibir el metabolismo de Metadona-ZN. Al prescribir Metadona-ZN para el alivio del dolor, debe considerarse el riesgo de prolongación del intervalo QT y alteraciones del ritmo cardíaco. Este riesgo debe compararse con los posibles beneficios del tratamiento para aliviar el dolor, y considerar la existencia de alternativas terapéuticas.

El tratamiento con Metadona-ZN con fines analgésicos para dolores agudos o crónicos solo debe iniciarse si el posible beneficio analgésico o paliativo supera el riesgo de complicaciones potencialmente mortales asociadas con el uso de dosis altas de este medicamento.

El tratamiento con Metadona-ZN requiere un enfoque individualizado, considerando tanto el beneficio potencial como el riesgo potencial, basado tanto en el historial clínico como en los hallazgos del examen del paciente. En presencia de factores de riesgo, se requiere un monitoreo cuidadoso del estado cardiovascular, incluyendo el análisis de la duración del intervalo QT y la aparición de arritmias.

Insuficiencia suprarrenal. Los analgésicos opioides pueden provocar insuficiencia suprarrenal reversible, que requiere control y terapia sustitutiva con glucocorticoides. Los síntomas de insuficiencia suprarrenal pueden incluir náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga, debilidad, mareos o presión arterial baja.

Disminución de los niveles de hormonas sexuales y aumento de prolactina. El uso prolongado de analgésicos opioides puede asociarse con disminución de las hormonas sexuales y aumento de prolactina. Los síntomas incluyen disminución de la libido, impotencia o amenorrea.

Hipoglucemia. La hipoglucemia se observa en casos de sobredosis o aumento de la dosis de metadona.
Se recomienda control regular del nivel de glucosa en sangre durante el aumento de la dosis
(véanse las secciones «Sobredosis» y «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. Debido al contenido de lactosa, el medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Metadona-ZN atraviesa la saliva, la leche materna, el líquido amniótico y el plasma sanguíneo del cordón umbilical.

Embarazo

La metadona puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo para el feto.

Durante el embarazo, las concentraciones plasmáticas de metadona son considerablemente más bajas, el período de semivida es más corto y el aclaramiento es más alto en comparación con el período posparto. Por ello, el uso del medicamento durante el embarazo puede provocar síndrome de abstinencia en algunas pacientes. Puede ser necesario aumentar la dosis, acortar el intervalo entre dosis o fraccionar la dosis en varias tomas.

La mujer embarazada debe informarse sobre las posibles consecuencias del uso del medicamento tanto para ella como para el bebé. El uso de Metadona-ZN durante el embarazo debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Los recién nacidos de mujeres que han usado opioides durante las cuatro semanas previas al parto pueden ser dependientes de estos medicamentos. Por ello, es necesario observar cuidadosamente a estos bebés durante al menos dos semanas para detectar posibles síntomas de abstinencia (irritabilidad, convulsiones, falta de apetito, diarrea, llanto agudo).

Parto y nacimiento

Como con otros opioides, el uso de Metadona-ZN poco antes del parto puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido, especialmente con dosis altas; por lo tanto, Metadona-ZN no se recomienda para analgesia obstétrica. No deben usarse medicamentos narcóticos con propiedades mixtas de agonistas y antagonistas para el alivio del dolor durante el parto en pacientes que han usado Metadona-ZN durante largo tiempo, ya que estos medicamentos pueden provocar un síndrome de abstinencia agudo.

Período de lactancia

Metadona-ZN atraviesa la leche materna, por lo que no se recomienda su uso en madres que amamantan. Debe evaluarse el riesgo de reacciones adversas graves en los lactantes frente al beneficio del tratamiento para la madre, y decidir si se suspende la lactancia o el uso de Metadona-ZN.

La metadona se excreta en la leche materna en niveles plasmáticos bajos.
La decisión sobre la recomendación de la lactancia debe considerar consultas médicas, así como si la mujer recibe una dosis de mantenimiento estable de metadona y si hay consumo adicional de sustancias prohibidas.
Si se recomienda la lactancia, la dosis de metadona debe ser lo más baja posible.
Las mujeres que amamantan deben estar informadas y observar cuidadosamente al lactante en busca de signos de sedación y dificultad respiratoria, y buscar ayuda médica inmediatamente si aparecen estos síntomas. Aunque la cantidad de metadona excretada en la leche materna no es suficiente para suprimir completamente los síntomas de abstinencia en los lactantes amamantados, puede reducir la intensidad del síndrome de abstinencia neonatal. A las madres que toman Metadona-ZN se les recomienda destetar gradualmente al niño para prevenir el desarrollo del síndrome de abstinencia en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El uso de Metadona-ZN puede afectar la capacidad mental y física para trabajar con fuentes de alto riesgo (conducción de vehículos, trabajo con maquinaria).

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra únicamente en centros especializados. Los pacientes que toman este medicamento deben estar bajo estricta vigilancia médica y recibir el apoyo psicológico y social adecuado.

Dosis inicial para desintoxicación a corto plazo

La dosis se ajusta según la situación clínica individual y la sensación subjetiva de cada paciente, dependiendo de la intensidad de los síntomas de abstinencia. El principio general consiste en ajustar progresivamente la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento mínima eficaz.

Al comienzo del tratamiento, la dosis diaria media es de 20 mg de clorhidrato de metadona para pacientes con umbral de dependencia opioide desconocido o no determinado, y de 40 mg de clorhidrato de metadona para pacientes con umbral de dependencia opioide conocido y con un historial prolongado de consumo de opiáceos. En casos excepcionales, la dosis diaria inicial puede aumentarse hasta 100 mg.

La primera dosis debe tomarse por la mañana. En casos individuales, para prevenir el síndrome de abstinencia, puede administrarse una dosis adicional por la noche del primer día. En cualquier caso, la dosis debe ser siempre suficiente para que los síntomas de abstinencia no superen un nivel aceptable.

Si persisten estos síntomas, la dosis debe aumentarse progresivamente en 10–20 mg. La dosis diaria máxima para adultos es de 120 mg al día.

Los pacientes deben tener presente que el medicamento tiene una acción prolongada, ya que la metadona se acumula en los tejidos.

Cambio de tipo de tratamiento

Al pasar de levometadona a clorhidrato de metadona, el cálculo de la dosis se realiza según una relación 1:2 (levometadona : clorhidrato de metadona), es decir, 5 mg de levometadona equivalen a 10 mg de clorhidrato de metadona en eficacia. En algunos casos, este cambio puede requerir un ajuste adicional de la dosis.

Terapia de mantenimiento

Durante el tratamiento de mantenimiento, el medicamento debe titrarse hasta alcanzar una dosis que suprima los síntomas opiáceos durante 24 horas, reduzca la necesidad de sustancias opiáceas, bloquee o atenúe los efectos eufóricos de los opiáceos y en la que el paciente no sea sensible al efecto sedante de la metadona. En la mayoría de los casos, la estabilidad clínica se alcanza con una dosis diaria de 80–120 mg.

Supresión del tratamiento tras un período de mantenimiento

La suspensión del tratamiento sustitutivo debe realizarse lentamente, con una reducción progresiva de la dosis diaria durante varias semanas o meses. Existen diferencias significativas en los esquemas de reducción de la dosis de metadona entre pacientes que deciden suspender el tratamiento con metadona bajo supervisión médica. En general, se recomienda reducir la dosis en menos del 10 % de la dosis de mantenimiento establecida, y realizar cada reducción cada 10–14 días. El paciente debe ser informado sobre el alto riesgo de recaída en la adicción tras la interrupción del tratamiento de mantenimiento con metadona.

Síndrome de dolor

Antes de iniciar el tratamiento con metadona, se debe acordar con el paciente una estrategia terapéutica, incluyendo su duración y objetivos, de acuerdo con el protocolo de tratamiento del dolor. Durante el tratamiento, el médico debe mantener un contacto frecuente con el paciente para evaluar la necesidad de continuar el tratamiento, considerar la posibilidad de suspenderlo y, si es necesario, ajustar las dosis. Cuando el paciente ya no requiera tratamiento con metadona, se puede recomendar una reducción gradual de la dosis para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia (véase la sección «Precauciones de uso»). Si no se logra un control adecuado del dolor, se debe considerar la posibilidad de desarrollo de tolerancia o progresión de la enfermedad subyacente (véase la sección «Precauciones de uso»).

La dosis del medicamento debe ajustarse cuidadosamente según la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al fármaco. Lo más seguro es comenzar el tratamiento y la titulación de la dosis con una dosis inicial baja, ajustando progresivamente la dosis.

Generalmente, no se debe utilizar metadona para aliviar el dolor intenso en pacientes que no hayan recibido previamente otros opioides.

Habitualmente, a adultos se les administra el medicamento por vía oral en dosis de 2,5–10 mg cada 4 horas durante los primeros 3–5 días; la dosis se titula lentamente hasta alcanzar el efecto adecuado, y posteriormente se administra una dosis fija cada 8–12 horas, dependiendo del estado del paciente y su respuesta al tratamiento.

En pacientes de edad avanzada, el medicamento debe administrarse una vez al día.

Para administrar una dosis de 2,5 mg, debe prescribirse clorhidrato de metadona en la forma farmacéutica con la dosificación adecuada.

Vía de administración y duración del tratamiento

Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido (1 vaso de agua).

Se debe informar al paciente de que la vía oral es el único método eficaz y seguro de administración del medicamento.

La duración del tratamiento depende del éxito de la terapia sustitutiva y del bienestar subjetivo del paciente, teniendo en cuenta los principios generales de la terapia sustitutiva. El objetivo del tratamiento es lograr que el paciente abandone el uso de sustancias narcóticas. La duración del tratamiento puede variar desde un curso breve (por ejemplo, como sustitución de sustancias narcóticas durante la hospitalización de un paciente dependiente) hasta un tratamiento a largo plazo.

Niños

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de Metadona-ZN en niños.

Sobredosis

Síntomas clínicos. En caso de sobredosis significativa de Metadona-ZN, se produce depresión respiratoria (disminución de la frecuencia respiratoria y/o reducción del volumen corriente, respiración de Cheyne-Stokes, cianosis), estado estuporoso o coma, miosis, debilidad muscular, piel fría y pegajosa, y ocasionalmente bradicardia e hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipoglucemia. La leucoencefalopatía tóxica se ha observado tras sobredosis de metadona.

Tratamiento. Se debe prestar especial atención a la recuperación de una ventilación adecuada; si es necesario, se debe aplicar ventilación controlada. En caso de sobredosis en personas sin tolerancia al medicamento, pueden utilizarse antagonistas eficaces para contrarrestar la depresión potencialmente letal del centro respiratorio.

Debe tenerse en cuenta que Metadona-ZN es un medicamento de acción prolongada (36–48 horas), mientras que sus antagonistas actúan solo durante 1–3 horas.

Por lo tanto, es necesario observar cuidadosamente al paciente. Si es necesario aplicar antagonistas, pueden requerirse dosis repetidas. Si el médico está seguro de que la depresión respiratoria es consecuencia exclusiva de la sobredosis de Metadona-ZN, no está indicado el uso de estimulantes respiratorios.

No deben administrarse antagonistas de opioides en ausencia de depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente significativa. En caso de dependencia física a opioides, la administración de antagonistas puede provocar un síndrome de abstinencia agudo. La intensidad del síndrome depende del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrado. En caso de depresión respiratoria marcada en pacientes físicamente dependientes, la administración de estos antagonistas debe realizarse con extrema precaución, utilizando dosis tituladas menores de lo habitual (10–20 % de la dosis recomendada).

En caso de signos de intoxicación, pueden administrarse inyecciones intravenosas de naloxona o nalmafeno. Dado que el período de semivida de la naloxona en el organismo es más corto que el de la metadona, puede ser necesario administrar varias inyecciones de naloxona hasta que el estado del paciente se estabilice. También puede administrarse infusión intravenosa de naloxona.

Oxígeno, administración intravenosa de soluciones, fármacos vasoconstrictores y otros tratamientos pueden utilizarse según las indicaciones.

Atención. La administración de antagonistas de opioides en dosis habituales a personas con dependencia física a opioides puede provocar un síndrome de abstinencia agudo. Salvo que sea absolutamente necesario, debe evitarse el uso de antagonistas de opioides en personas físicamente dependientes.

Efectos adversos.

Abstinencia de heroína.

Al comienzo del tratamiento sustitutivo, con frecuencia se observan síntomas del síndrome de abstinencia, tales como ansiedad, anorexia, movimientos espasmódicos compulsivos espontáneos, «piel de gallina», depresión, diarrea, vómitos, fiebre, bostezos, pérdida de peso, náuseas, estornudos, dilatación de la pupila, irritabilidad, rinorrea, dolor físico, mareo, lagrimeo excesivo, sudoración excesiva, espasmos intestinales, taquicardia, temblor, inquietud, calambres abdominales, contracciones musculares involuntarias, cambios alternantes entre escalofríos y sofocos. La frecuencia y gravedad de los efectos adversos disminuyen gradualmente durante varias semanas.

Dosis inicial.

Debe prestarse especial atención al ajuste individual de la dosis inicial. Dosis demasiado altas en las primeras etapas pueden provocar efectos adversos.

Las reacciones adversas más peligrosas durante la administración de metadona son la depresión respiratoria y la hipotensión arterial.

Se han registrado casos fatales.

Los efectos adversos más frecuentes son mareo, efecto sedante, náuseas, vómitos y sudoración excesiva. En tales casos, puede reducirse la dosis de metadona.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Durante la terapia de mantenimiento prolongado con metadona, se observa una disminución progresiva de los efectos adversos durante varias semanas, aunque persisten efectos como sudoración excesiva y estreñimiento.

Otros efectos adversos registrados con el uso de metadona.

Del sistema sanguíneo: hemorragia, trombocitopenia reversible, eosinofilia.

Del sistema psíquico: euforia, estado depresivo, alucinaciones, disforia, convulsiones, dependencia.

Del sistema nervioso: somnolencia, efecto sedante, confusión, pérdida de conciencia, alteración de la orientación, dolor de cabeza, fatiga, insomnio, excitación.

De los órganos de la vista: alteraciones visuales (diplopía).

Del sistema cardiovascular: palpitaciones, bradicardia, edemas, hipotensión arterial e hipotensión ortostática, paro cardíaco, alteraciones de la circulación, shock, inversión de la onda T, arritmia, extrasístoles, aleteo y/o fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, bigeminia, síncope, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, flebitis.

Del sistema respiratorio: depresión respiratoria, paro respiratorio, edema pulmonar, empeoramiento del curso del asma bronquial, síndrome de apnea central del sueño.

Del tracto gastrointestinal: vómitos, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, anorexia, glossitis.

Del sistema hepatobiliar: espasmo de los conductos biliares.

De la piel y tejidos subcutáneos: sudoración excesiva, urticaria, erupciones cutáneas, prurito, enrojecimiento, sofocos.

Del sistema urinario y genital: retención y alteraciones de la micción, amenorrea, disminución de la libido y/o potencia.

Otros: hipokalemia, hipomagnesemia, hipoglucemia, pérdida o aumento de peso, astenia, debilidad, desarrollo de tolerancia.

Metadona-ZN es un agonista de los receptores µ de opiáceos, por lo tanto, durante su uso puede desarrollarse dependencia del mismo tipo que con la morfina.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 5 mg, 10 mg y 25 mg; 10 tabletas por blíster; 10 blísters por caja.

Tabletas de 40 mg; 10 tabletas por blíster; 5 o 10 blísters por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Empresa farmacéutica de Járkov "Salud del pueblo».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 61002, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Kuílikovskaia, 41.