Meropenem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MEROPEM (MEROPENEM)

Composizione:

Principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene meropenem (come meropenem triidrato) 500 mg;

1 flaconcino contiene meropenem (come meropenem triidrato) 1000 mg;

Eccipiente: sodio carbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, legandosi alle proteine leganti la penicillina (PBP).

Come per gli altri agenti antibatterici β-lattamici, i parametri temporali durante i quali la concentrazione di meropenem superava la concentrazione inibitoria minima (MIC) hanno mostrato un'elevata correlazione con l'efficacia. In modelli preclinici, meropenem ha dimostrato attività quando la concentrazione plasmatica superava la MIC per i microrganismi infettanti di circa il 40% dell'intervallo tra le dosi.

La resistenza batterica a meropenem può svilupparsi a causa di:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della ridotta produzione di porine);
• ridotta affinità per le PBP bersaglio;
• aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso;
• produzione di β-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Nell'Unione Europea sono stati segnalati focolai di infezione causati da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non esiste resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, considerando i microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di una o più pompe di efflusso.

I valori limite di MIC sono stati stabiliti durante studi clinici dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST).

Tabella 1

Microorganismo	Sensibile (S), (mg/l)	Resistente (R), (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Specie di Pseudomonas	≤2	>8
Specie di Acinetobacter	≤2	>8
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	Nota 6	Nota 6
Streptococcus pneumoniae1	≤2	>2
Altri streptococchi2	≤2	>2
Specie di Enterococcus
Specie di Staphylococcus2	nota 3	nota 3
Haemophilus influenzae1,2 e Моraxella catarrhalis2	≤2	>2
Neisseria meningitidis2,4	≤0,25	>0,25
Anaerobi Gram-positivi, eccetto Clostridium difficile	≤2	>8
Anaerobi Gram-negativi	≤2	>8
Listeria monocytogenes	≤0,25	>0,25
Valori limite, non correlati ai tipi di microorganismi5	≤2	>8

1I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono 0,25 mg/l (sensibili) e 1 mg/l (resistenti).

2I ceppi microbici con valori di MIC superiori ai limiti S/R sono molto rari o non sono stati segnalati fino ad oggi. Devono essere ripetuti test di identificazione e di sensibilità antimicrobica per qualsiasi isolato di questo tipo e, se il risultato è confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio esperto. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con valori di MIC superiori agli attuali limiti di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è predetta sulla base dei dati di sensibilità alla cefossitina.

4I valori limite si riferiscono esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non legati a specie sono stati definiti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione della MIC delle singole specie. Sono destinati all'uso per specie non elencate nella tabella e nelle note. I valori limite non legati a specie si basano sulle seguenti dosi: i valori limite EUCAST si applicano al meropenem alla dose di 1000 mg 3 volte al giorno per via endovenosa per 30 minuti come dose più bassa. Sono state considerate dosi di 2 g 3 volte al giorno in caso di infezioni gravi e per valori limite intermedi/resistenti.

6La sensibilità dei gruppi di streptococchi A, B, C e G ai β-lattamici è predetta sulla base della sensibilità alla penicillina.

«–» Non è raccomandato effettuare test di sensibilità poiché il microrganismo non rappresenta un bersaglio adeguato per il trattamento con questo farmaco. Gli isolati possono essere classificati come resistenti senza test preliminari.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è consigliabile tenere conto delle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, quando il livello locale di resistenza microbica è tale da rendere dubbio il beneficio dell'uso del farmaco, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono elencati i microrganismi patogeni identificati sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie generalmente sensibili.

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis 7, Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)8, Staphylococcus spp. (meticillino-sensibili), inclusi Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (gruppo B), gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (gruppo A).

Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, specie di Peptostreptococcus (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides caccae, gruppo Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema.

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium 7,9.

Aerobi Gram-negativi: specie di Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Microrganismi naturalmente resistenti.

Aerobi Gram-negativi: Stenotrophomonas maltophilia, specie di Legionella.

Altri microrganismi: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

7Specie con sensibilità intermedia naturale.

8Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al meropenem.

9Tasso di resistenza >50% in uno o più paesi dell'UE.

Sap e melioidosi: l'uso di meropenem nell'uomo si basa su dati di sensibilità in vitro per B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell'uomo. I medici devono fare riferimento a documenti consensuali nazionali e/o internazionali riguardanti il trattamento del sap e della melioidosi.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la semivita media plasmatica (t½) è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, con riduzione della clearance a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione di dosi di 500, 1000 e 2000 mg come infusione per 30 minuti, i valori medi della concentrazione massima nel plasma (Cmax) erano rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo un'infusione di 5 minuti, i valori di Cmax erano di 52 e 112 µg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Nell'amministrazione ripetuta di dosi ogni 8 ore in pazienti con funzionalità renale normale, non si è osservato accumulo di meropenem.

In uno studio condotto su 12 pazienti ai quali è stato somministrato meropenem 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, i parametri Cmax e t½ corrispondevano a quelli osservati in volontari sani, ma il volume di distribuzione (27 l) era maggiore.

Distribuzione. Il legame di meropenem alle proteine plasmatiche è mediamente di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è bifasica, ma questo effetto è molto meno pronunciato dopo un'infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, pelle, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Metabolismo. Il meropenem è metabolizzato per idrolisi dell'anello β-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) nell'uomo rispetto all'imipenem e non richiede l'associazione con un inibitore della DHP-I.

Eliminazione. Il meropenem è eliminato principalmente dai reni in forma invariata; circa il 70% (50-75%) della dose somministrata viene eliminata in forma invariata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene escreto come metabolita microbiologicamente inattivo. L'escrezione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale e l'effetto del probenecid indicano che il meropenem subisce sia filtrazione che secrezione tubulare.

Insufficienza renale. L'alterazione della funzionalità renale determina un aumento dell'AUC plasmatica e un prolungamento della t½ di meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte in pazienti in emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a volontari sani (CrCl >80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo con anello aperto sono aumentati significativamente anche nei pazienti con compromissione renale. Si raccomanda l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi, con una clearance durante l'emodialisi di circa 4 volte superiore rispetto a quella osservata in pazienti con anuria.

Insufficienza epatica. Studi condotti su pazienti con cirrosi epatica alcolica non hanno evidenziato alcun effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione ripetuta del farmaco.

Pazienti adulti. Studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a volontari sani con funzionalità renale simile. Un modello popolazionale basato sui dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume principale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età del paziente.

Bambini. Studi di farmacocinetica in neonati e bambini con infezione, trattati con dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, hanno mostrato valori di Cmax simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha evidenziato una dipendenza farmacocinetica tra dose e t½ simile a quella osservata negli adulti, tranne nei pazienti più giovani (<6 mesi, t½ 1,6 ore). I valori medi di clearance di meropenem erano 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene eliminato nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12% come metabolita. La concentrazione di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite è circa il 20% del livello contemporaneamente rilevato nel plasma, sebbene esista una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica del meropenem nei neonati trattati con terapia antibiotica ha mostrato una clearance più elevata nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una t½ media globale di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello popolazionale di farmacocinetica ha mostrato che con uno schema posologico di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T>MIC del 60% rispetto a P. aeruginosa nel 95% dei neonati prematuri e nel 91% dei neonati a termine.

Pazienti anziani. Studi di farmacocinetica in volontari sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, e una lieve riduzione della clearance non renale. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani, salvo in caso di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Meropenem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età superiore a 3 mesi:

• polmonite, comprese polmonite acquisite in comunità e polmonite nosocomiale;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni urinarie complicate;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni durante il parto e infezioni post-partum;
• infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate;
• meningite batterica acuta.

Meropenem può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre di sospetta origine batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Ipersensibilità ad altri agenti antibatterici appartenenti al gruppo dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) ad altri tipi di agenti antibatterici β-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra questo medicinale e altri singoli farmaci, eccetto il probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l'escrezione tubulare attiva e pertanto inibisce la secrezione renale del meropenem, determinando un aumento del tempo di dimezzamento (t½) e una maggiore concentrazione plasmatica di meropenem. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non sono stati studiati gli effetti potenziali del meropenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché il legame del meropenem alle proteine plasmatiche è estremamente ridotto, non si prevedono interazioni con altri composti basate su questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici di acido valproico in seguito alla co-somministrazione con carbapenemi, con una riduzione del 60-100% entro circa 2 giorni. A causa della rapidità d'insorgenza e dell'entità della riduzione, la co-somministrazione di acido valproico e carbapenemi è considerata non correggibile; pertanto tale interazione deve essere evitata (vedere paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Anticoagulanti orali. La somministrazione concomitante di antibiotici con warfarin può aumentare l'effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, compresa la warfarin, in pazienti che assumevano contemporaneamente antibiotici. Il rischio può variare in base all'infezione di base, all'età e alle condizioni generali del paziente; pertanto è difficile valutare il ruolo esatto degli antibiotici nell'aumento dei livelli di INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

Bambini. Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Nella scelta del meropenem come agente terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico della classe dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter.

Nell'Unione Europea, la resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter è variabile. Nella prescrizione del farmaco si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi.

Reazioni di ipersensibilità. Come con altri antibiotici β-lattamici, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o altri antibiotici β-lattamici possono presentare un aumento della sensibilità al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, si raccomanda un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici β-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e devono essere adottate le misure appropriate.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione allergica da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica acuta generalizzata in pazienti trattati con meropenem (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il meropenem deve essere immediatamente sospeso e si deve considerare un trattamento alternativo.

Colite associata all'uso di antibiotici. Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all'uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante prestare attenzione ai pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem. Si deve considerare la sospensione del trattamento con meropenem e l'inizio di una terapia specifica contro Clostridium difficile. Non devono essere utilizzati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni. Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono state segnalate raramente convulsioni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Controllo della funzionalità epatica. Data la possibilità di tossicità epatica (alterazione della funzionalità epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, si raccomanda un attento monitoraggio delle funzioni epatiche (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Uso nei pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con patologie epatiche preesistenti, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sieroconversione nel test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs). Il trattamento con meropenem può causare una reazione positiva diretta/indiretta al test di Coombs.

L'uso concomitante di meropenem e acido valproico/valproato/valpromide sodica non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Meropenem, 500 mg: questo medicinale contiene 45 mg di sodio per flaconcino da 500 mg, pari al 2,25% della dose giornaliera massima di sodio raccomandata dall'OMS per l'adulto (2 g).

Meropenem, 1000 mg: questo medicinale contiene 90 mg di sodio per flaconcino da 1000 mg, pari al 4,5% della dose giornaliera massima di sodio raccomandata dall'OMS per l'adulto (2 g).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva diretta o indiretta. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se il meropenem passi nel latte materno umano. Il meropenem può essere utilizzato durante l'allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Si raccomanda di prestare particolare cautela nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, che sono state riportate con l'uso del meropenem.

Modalità e posologia

Le tabelle 2-4 riportate di seguito contengono raccomandazioni generali per il dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di agente patogeno, dalla gravità dell'infezione e dalla risposta alla terapia.

Meropenem alla dose di fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e alla dose di fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini può risultare particolarmente indicato nel trattamento di alcune infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio specie di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni particolarmente gravi.

È necessario seguire raccomandazioni aggiuntive per il dosaggio nel trattamento di pazienti con insufficienza renale (vedi oltre).

Dosi raccomandate negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Tabella 2

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, inclusa pneumonite non ospedaliera e nosocomiale	500 mg o 1 g
Infezioni broncopolmonari nel fibrosi cistica	2 g
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg o 1 g
Infezioni intra-addominali complicate	500 mg o 1 g
Infezioni durante il parto e infezioni post-parto	500 mg o 1 g
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg o 1 g
Meningite batterica acuta	2 g
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	1 g

Meropenem è generalmente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti.

Inoltre, dosi fino a 1 g del medicinale possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell'arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza della somministrazione in bolo endovenoso del medicinale a dosi di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzionalità renale.

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg,

clearance della creatinina inferiore a 51 ml/min

Tabella 3

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose singola (vedere Tabella 2)	Frequenza
26-50	dose singola completa	ogni 12 ore
10-25	metà della dose singola	ogni 12 ore
<10	metà della dose singola	ogni 24 ore

I dati relativi all'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 3, aggiustate per una dose singola di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltrazione; pertanto la dose richiesta del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni relative alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Disfunzione epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Dose nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale o con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi. Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi e il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Dosi raccomandate nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg

Tabella 4

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, inclusa quella comunitaria e nosocomiale	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica	40 mg/kg di peso corporeo
Infezioni urinarie complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni intra-addominali complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Meningite batterica acuta	40 mg/kg di peso corporeo
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	20 mg/kg di peso corporeo

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg. Si deve utilizzare la dose prevista per gli adulti. Non esiste esperienza nell'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzione renale.

Modalità di somministrazione.

Meropenem viene generalmente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione di meropenem in bolo endovenoso ai bambini alla dose di 40 mg/kg sono limitati.

Somministrazione dell'iniezione endovenosa in bolo.

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale Meropenem in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta per iniezione in bolo è stata mantenuta per 3 ore a temperatura ambiente (15-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, qualora il metodo di apertura/ristrutturazione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato subito, è necessario controllare attentamente il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione pronta.

Somministrazione dell'infusione endovenosa.

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale Meropenem in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione oppure in soluzione glucosata al 5 % (destrosio) per infusione, ottenendo una concentrazione da 1 a 20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta per infusione, preparata con soluzione fisiologica allo 0,9 %, è stata dimostrata per 3 ore a una temperatura di 25 °C oppure per 24 ore in frigorifero (2-8 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato subito, è necessario controllare attentamente il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione pronta.

La soluzione di meropenem preparata con soluzione glucosata al 5 % (destrosio) deve essere utilizzata immediatamente.

Non congelare le soluzioni pronte.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio relativo è possibile nei pazienti con compromissione della funzione renale qualora la dose del medicinale non venga adeguatamente aggiustata, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». L'esperienza limitata derivante dall'uso post-marketing indica che le reazioni avverse che si verificano in seguito a sovradosaggio sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse indicate nella sezione «Effetti indesiderati» e si manifestano generalmente in forma lieve, risolvendosi dopo l'interruzione del medicinale o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzione renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

Meropenem e i suoi metaboliti vengono eliminati durante l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso di meropenem sono stati diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione nel sito di iniezione (1,1%). Gli effetti indesiderati più comuni riscontrati negli esami di laboratorio sono stati trombocitosi (1,6%) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,5-4,3%).

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per classe di sistema organo e frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: non comune – candidosi orale e vaginale.

Sistema emolinfopoietico: comune – trombocitemia; non comune – agranulocitosi, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia.

Sistema immunitario: non comune – reazione anafilattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni di impiego»), angioedema.

Disturbi psichici: raro – delirio.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – parestesia; raro – convulsioni (vedi sezione «Precauzioni di impiego»).

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, dolore addominale, vomito, nausea; non comune – colite associata all'uso di antibiotici (vedi sezione «Precauzioni di impiego»).

Fegato e vie biliari: comune – aumento dei livelli di transaminasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue; non comune – aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea, prurito; non comune – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, orticaria; frequenza non nota – reazione allergica da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (vedi sezione «Precauzioni di impiego»).

Apparato renale e delle vie urinarie: non comune – aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comune – infiammazione, dolore; non comune – tromboflebite, dolore nel sito di iniezione.

Non vi sono dati che indichino un aumento del rischio di effetti indesiderati nei bambini sulla base del limitato numero di dati disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate negli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Si raccomanda l'uso di soluzioni frescamente preparate del medicinale Meropenem per iniezioni e infusioni endovenose.

Un flacone è destinato all'uso monouso.

Durante la preparazione e l'uso della soluzione, devono essere seguite le normali procedure asettiche.

Agitare la soluzione prima dell'uso.

Il prodotto non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Incompatibilità. Il meropenem non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Il meropenem destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Il meropenem in flaconi per infusioni endovenose può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio per infusione.

Confezione. 500 mg o 1000 mg di polvere in flaconi. 1, 10 o 50 flaconi per confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61115, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.