Medaxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEDAXONE (MEDAXONE)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flacone contiene ceftriaxone sodico, calcolato in ceftriaxone, 1 g oppure 2 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina di colore quasi bianco o leggermente giallastro, leggermente igroscopica.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina, con conseguente arresto della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), che porta al lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza. La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi attraverso uno o più meccanismi: idrolisi da parte di beta-lattamasi, inclusi enzimi a spettro esteso (ESBL); carbapenemasi ed enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi; ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone; impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi; pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità. I valori limite per la concentrazione inibitoria minima, stabiliti dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

a La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla cefoxitina.

b La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla penicillina.

c Isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori soglia di sensibilità sono rari. Se osservati, si raccomanda un ripetuto test; in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento.

d I valori soglia si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi. Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi. Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Aerobi Gram-positivi. Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi. Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi. Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi. Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi. Clostridium difficile.

Altri. Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare. Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo una singola somministrazione intramuscolare di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alla concentrazione inibitoria minima per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento della Cmax dell’8–15% è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici. La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La Cmax media nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. La Cmax nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è attesa in piccole concentrazioni nel latte materno (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Liaison proteica. La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo. La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione. Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave insufficienza renale. L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Questo fenomeno è anche dovuto all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini. L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a neonati o adulti. Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto l’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono in misura inferiore alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto osservata per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica. Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, % T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Medaxone è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita): meningite batterica; polmonite comunitaria; polmonite nosocomiale; otite media acuta; infezioni intra-addominali; infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite); infezioni ossee e articolari; infezioni complicate della cute e dei tessuti molli; gonorrea; sifilide; endocardite batterica.

Medaxone può essere utilizzato per il trattamento di: esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti; borreliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni; profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico; gestione di pazienti con neutropenia febbrile sospetta per infezione batterica; trattamento di pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Medaxone deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando l’eventuale spettro di patogeni batterici non rientra nell’attività del farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftriaxone è controindicato: nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*; nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni): con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in tali condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*; che richiedono (o per i quali si prevede la necessità) somministrazione endovenosa di calcio o soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni. Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconi né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Precipitati di sale calcico di ceftriaxone possono formarsi anche quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto antivitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs. Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia. Analogamente, i test per la glucosuria effettuati con metodi non enzimatici possono dare risultati falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità. Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino al sindromo di Coombs, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) in seguito all'uso di medicinali contenenti ceftriaxone, che possono essere potenzialmente letali; tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR). In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) subito dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente un evento autolimitante o può essere gestita con terapia sintomatica. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto se si verifica tale reazione.

Interazione con farmaci contenenti calcio. In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati ai quali sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, indipendentemente dall'età del paziente, anche se utilizzando sistemi di infusione diversi o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in siti corporei diversi oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che richiedono nutrizione continua, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini. La sicurezza e l'efficacia del farmaco Medaxone nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica. Medaxone è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia bilirubinica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazione. Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazione in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone. Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'eziologia.

Trattamento prolungato. Nel trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti. Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, in seguito all'impiego di quasi tutti gli antibiotici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave. In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici. Durante il trattamento con Medaxone, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Il farmaco può anche causare falsi positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Medaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il ceftriaxone può falsamente ridurre i valori stimati di glucosio nel sangue ottenuti con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio ematico (vedi istruzioni per l'uso di ciascun sistema). Se necessario, si devono usare metodi alternativi di test.

Encefalopatia. Sono stati riportati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta encefalopatia legata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Sodio. Un grammo di Medaxone contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica. Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adeguato come monoterapia per il trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina. Se come solvente si usa soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Calcolosi biliare. In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisto che sono state erroneamente interpretate come calcoli biliari; la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico; il medico deve decidere se interrompere il trattamento, basandosi sulla valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare. Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Medaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Calcolosi renale. Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, il ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni micotiche delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono manifestarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose del farmaco dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente. Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

*In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

**Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta. Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g di medicinale. Alcuni dati indicano che nei pazienti in condizioni gravi o con inefficacia della terapia precedente, la ceftriaxone può essere efficace se somministrata per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico. 2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea. Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide. Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di sifilide neurologica. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)). 2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore, si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

** In caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini fino a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico: 50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide: le dosi raccomandate nei bambini sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelliosi disseminata di Lyme (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)): 50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Otitide media acuta: per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che in caso di condizioni gravi nel bambino o di inefficacia della terapia precedente, il ceftriaxone può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri con un'età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale) inferiore a 41 settimane.

*In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta tra quelle raccomandate.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di vita che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta: per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico: 20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide: la dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento. La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone dovrebbe proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare: la ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede la pregressa esecuzione di un test per determinare la sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa: la ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grosso calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un periodo di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina. La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa. La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone può verificarsi anche mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema per infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Pazienti anziani: in presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica: i dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia preservata. Non ci sono dati disponibili per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale: non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale è normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g. Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata con il dialisi peritoneale o con l'emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale: in caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono la concentrazione eccessiva del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l’uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento degli enzimi epatici. La frequenza degli effetti indesiderati del ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 < 1/10); non comune (≥ 1/1000 < 1/100); raro (≥ 1/10000 < 1/1000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – sovrainfezioni^b.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Patologie del sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Patologie dell’orecchio e labirinto: frequenza non nota^a – vertigini.

Patologie cardiache: frequenza non nota – sindrome di Kounis.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: comune – aumento degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)^b.

Patologie renali e urinarie: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune – flebite, dolore in sede di iniezione, sudorazione; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsi positivi del test di Coombs^b, risultati falsi positivi del test per galattosemia^b, risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici di determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su questi effetti sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni non definite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza e pertanto sono classificati come frequenza non nota.

^b Vedi sezione «Precauzioni per l’uso».

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni: i casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone: sono stati riportati casi rari ma gravi effetti indesiderati, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo periodo di emivita del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La formazione di precipitati sembra essere inferiore con somministrazione lenta (20–30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Segnalazione degli effetti indesiderati sospettati. La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’inefficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini. Le soluzioni pronte all’uso sono stabili per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C e per 6 ore a temperatura ambiente.

Incompatibilità. Medaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann. Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi. Non mescolare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezionamento. 1 g o 2 g di polvere in flacone, confezione da 10 flaconi in scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Medocemie Limited / Medochemie Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.