Makox 300

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale MACOX 150, MACOX 300 (MACOX 150, MACOX 300)

Composizione:

principio attivo: rifampicina;

1 capsula contiene 150 mg o 300 mg di rifampicina;

eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone K-30, amido di mais, laurilsolfato di sodio, talco, stearato di magnesio;

involucro della capsula da 150 mg: gelatina, carmoisina (E 122), Ponsio 4R (E 124), giallo West FCF (E 110), diossido di titanio (E 171), laurilsolfato di sodio, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216);

involucro della capsula da 300 mg: gelatina, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato di sodio, glicerina, diossido di titanio (E 171), Ponsio 4R (E 124), carmoisina (E 122).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 150 mg: capsule rigide di gelatina n. 2 con cappuccio e corpo di colore rosso brillante, contenenti una polvere di colore rosso mattone;

capsule da 300 mg: capsule rigide di gelatina n. 0 con cappuccio e corpo di colore rosso brillante, contenenti una polvere di colore rosso mattone.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitubercolari. Antibiotici. Codice ATC J04A B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La rifampicina è un antibiotico semisintetico del gruppo delle rifamicine, un agente antitubercolare di prima linea. Esplica un'azione battericida il cui meccanismo è determinato dall'inibizione dell'attività della RNA polimerasi dipendente dal DNA, mediante la formazione di complessi con quest'enzima, portando a una riduzione della sintesi dell'RNA nei microrganismi.

La rifampicina è un antibiotico ad ampio spettro d'azione, con attività particolarmente marcata nei confronti dei micobatteri tubercolari.

Il farmaco è attivo contro micobatteri atipici di diverse specie (ad eccezione di M. fortuitum), cocchi Gram-positivi (stafilococchi, streptococchi), bacilli del carbonchio, clostridi, ecc. I cocchi Gram-negativi – N. meningitidis e N. gonorrhoeae (compresi i ceppi produttori di β-lattamasi) sono sensibili, ma sviluppano rapidamente resistenza. È attivo nei confronti di H. influenzae (compresi i ceppi resistenti ad ampicillina e cloramfenicolo), H. ducreyi, B. pertussis, B. anthracis, L. monocytogenes, F. tularensis, Legionella pneumophila, Rickettsia prowazekii, Mycobacterium leprae. La rifampicina ha un'azione virulicida nei confronti del virus della rabbia e inibisce lo sviluppo dell'encefalite rabica.

I membri della famiglia Enterobacteriaceae e i batteri Gram-negativi non fermentanti (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrophomonas spp., ecc.) sono insensibili. Non ha effetto su microrganismi anaerobi e funghi.

La resistenza alla rifampicina si sviluppa rapidamente. Non è stata osservata resistenza crociata con altri agenti antitubercolari (ad eccezione di altre rifamicine).

Farmacocinetica.

La rifampicina viene ben assorbita nel tratto gastrointestinale; la biodisponibilità a digiuno è del 95%. L'assunzione durante i pasti riduce la biodisponibilità. Raggiunge concentrazioni efficaci nell'espettorato, saliva, secrezioni nasali, polmoni, essudati pleurici e peritoneali, reni e fegato. Penetra bene all'interno delle cellule. Attraversa la barriera ematoencefalica e, in caso di meningite tubercolare, si ritrova nel liquido cerebrospinale in concentrazioni efficaci. Attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno. Si lega alle proteine plasmatiche per il 60-90%, ed è solubile nei lipidi. La concentrazione massima nel sangue si osserva dopo 2 ore dall'assunzione a digiuno e dopo 4 ore dall'assunzione durante i pasti. La concentrazione terapeutica del farmaco nell'organismo è mantenuta per 8-12 ore (per microrganismi altamente sensibili – 24 ore). La rifampicina può accumularsi nel tessuto polmonare e mantenere per un lungo periodo la concentrazione nelle cavità cavernose. Viene metabolizzata nel fegato con formazione di un metabolita attivo. Il tempo di dimezzamento è di 3-5 ore. Viene eliminata principalmente attraverso la bile e l'urina, in quantità minime attraverso le feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In terapia combinata:

• tubercolosi di diversa localizzazione, meningite tubercolare, nonché micobatteriosi atipiche;
• infezioni-infiammatorie di origine non tubercolare causate da agenti sensibili al farmaco (inclusi forme gravi di infezione stafilococcica, lebbra, legionellosi, brucellosi);
• portatore asintomatico di N. meningitidis per l’eliminazione dei meningococchi dalla faringe e la prevenzione della meningite meningococcica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla rifampicina, ad altri rifamicini o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale; gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale; ittero (incluso ittero meccanico); epatite infettiva recentemente sostenuta (meno di 1 anno fa); grave insufficienza cardiopolmonare; somministrazione concomitante di saquinavir/ritonavir.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La rifampicina è un potente induttore degli enzimi microsomiali epatici (citocromo P450) e può causare interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose. L’uso concomitante di rifampicina con farmaci che sono anch’essi metabolizzati da questo sistema enzimatico può accelerare il loro metabolismo e ridurre la loro attività; pertanto per mantenere la concentrazione terapeutica ottimale di questi farmaci nel sangue è necessario modificare il dosaggio all’inizio e dopo l’interruzione della terapia con rifampicina.

La rifampicina accelera il metabolismo di:

• farmaci antiaritmici (ad esempio disopiramide, mexiletene, chinidina, propafenone, tocainide);
• beta-bloccanti (ad esempio bisoprololo, propranololo);
• bloccanti dei canali del calcio (ad esempio diltiazem, nifedipina, verapamil, nimodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina);
• glicosidi cardiaci (digitoessina, digossina);
• farmaci antiepilettici, anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina);
• farmaci psicotropi – antipsicotici (ad esempio aloperidolo, aripiprazolo), antidepressivi triciclici (ad esempio amitriptilina, nortriptilina), ansiolitici e ipnotici (ad esempio diazepam, benzodiazepine, zopiclone, zolpidem), barbiturici;
• agenti antitrombotici (antagonisti della vitamina K), anticoagulanti indiretti; si raccomanda di controllare il tempo di protrombina giornalmente o con la frequenza necessaria per determinare la dose adeguata di anticoagulante;
• farmaci antimicotici (ad esempio terbinafina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo);
• farmaci antivirali (ad esempio saquinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, nevirapina);
• farmaci antibatterici (ad esempio cloramfenicolo, claritromicina, dapsona, doxiciclina, fluorochinoloni, telitromicina);
• glucocorticosteroidi (per uso sistemico);
• antiestrogeni (ad esempio tamoxifene, toremifene, gestrinone), contraccettivi ormonali sistemici, estrogeni, progestinici; alle pazienti che assumono contraccettivi orali si devono raccomandare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con rifampicina;
• ormoni tiroidei (ad esempio levotiroxina);
• clofibrato;
• ipoglicemizzanti orali (sulfoniluree e derivati, ad esempio clorpropamide, tolbutamide, tiazolidinedioni);
• farmaci immunosoppressivi (ad esempio ciclosporina, sirolimus, tacrolimus);
• citostatici (ad esempio imatinib, erlotinib, irinotecan);
• losartan;
• metadone, analgesici oppioidi;
• praziquantel;
• chinina;
• riluzolo;
• antagonisti selettivi del recettore 5-HT3 (ad esempio ondansetron);
• statine metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio simvastatina);
• teofillina;
• diuretici (ad esempio eplerenone).

Altre interazioni.

Nell’uso concomitante della rifampicina con:

• atovaquone – si riduce la concentrazione di atovaquone e aumenta la concentrazione di rifampicina nel siero;
• ketoconazolo – si riducono le concentrazioni nel siero di entrambi i farmaci;
• enalapril – si riduce la concentrazione nel sangue di enalaprilato, metabolita attivo dell’enalapril. A seconda delle condizioni cliniche, può essere necessaria una correzione della dose di enalapril;
• antiacidi – è possibile una riduzione dell’assorbimento della rifampicina. La rifampicina deve essere assunta almeno 1 ora prima degli antiacidi;
• probenecid e co-trimoxazolo – aumento del livello ematico di rifampicina;
• saquinavir/ritonavir – aumento del rischio di epatotossicità. Questa combinazione è controindicata;
• sulfasalazina – si riduce la concentrazione plasmatica di sulfapiridina, che può essere dovuta a un’alterazione della flora batterica intestinale responsabile della trasformazione della sulfasalazina in sulfapiridina e mesalazina;
• alogeno, isoniazide – aumento del rischio di epatotossicità. Si deve evitare l’uso concomitante di rifampicina e alogeno. Nei pazienti trattati con rifampicina e isoniazide si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica;
• pirazinamide – sono stati riportati gravi danni epatici, anche con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto rifampicina e pirazinamide giornalmente per 2 mesi; tale combinazione è possibile solo con un attento monitoraggio e se il beneficio potenziale supera il rischio di epatotossicità e mortalità;
• clozapina, flecainide – aumento della tossicità sul midollo osseo;
• preparati di acido para-amminosalicilico contenenti bentonite (silicato di alluminio e idrogeno) – per garantire concentrazioni adeguate di questi farmaci nel sangue, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 4 ore;
• ciprofloxacina, claritromicina – possibile aumento della concentrazione ematica di rifampicina; sono stati riportati casi di sindrome da lupus eritematoso indotto da rifampicina in seguito all’assunzione concomitante.

Test di laboratorio e test diagnostici.

Durante il trattamento con rifampicina non si deve utilizzare il test con bromosulfaleina, poiché la rifampicina altera i parametri di eliminazione del bromosulfaleina, il che può portare a interpretazioni errate riguardo a tale parametro. Non si devono neppure utilizzare metodi microbiologici per determinare la concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel siero.

È possibile una reattività crociata e risultati falsi positivi nei test di screening per oppiacei eseguiti con il metodo KIMS (metodo immunologico quantitativo); si raccomanda l’uso di test di conferma (ad esempio cromatografia di gas/spettrometria di massa).

Caratteristiche d'uso.

La monoterapia della tubercolosi con rifampicina è spesso associata allo sviluppo di resistenza del microrganismo all'antibiotico; pertanto, va somministrata in associazione con altri agenti antitubercolari. Nel trattamento di infezioni non tubercolari, può verificarsi uno sviluppo rapido di resistenza microbica; tale processo può essere prevenuto combinando la rifampicina con altri agenti chemioterapici.

In caso di recidiva, non è consigliabile somministrare il farmaco senza aver prima effettuato test batteriologici preliminari.

Nel trattamento di lesioni polmonari aspecifiche con sospetto di tubercolosi, non si deve somministrare il farmaco prima della conferma definitiva della diagnosi.

Nella gonorrea, a differenza della penicillina, la rifampicina non maschera la sifilide in caso di infezione mista, e i test sierologici per la sifilide rimangono positivi.

In caso di trattamento prolungato, è indicato un controllo sistematico mensile della funzionalità epatica e degli emogrammi.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti di età avanzata a causa della possibile alterazione dell'età legata alla funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o medio, la rifampicina può essere somministrata solo in casi estremi e sotto stretto controllo medico. In questi pazienti, il controllo deve essere effettuato settimanalmente durante le prime due settimane e successivamente ogni due settimane per ulteriori sei settimane. In caso di manifestazioni di epatotossicità, il farmaco deve essere sospeso.

L'assunzione di alcol durante il trattamento aumenta ulteriormente il rischio di epatotossicità.

In alcuni pazienti, nei primi giorni di trattamento con rifampicina, può verificarsi un aumento della bilirubina. La rifampicina induce enzimi che accelerano il metabolismo di substrati endogeni come gli ormoni surrenalici, gli ormoni tiroidei e la vitamina D.

Durante il trattamento con rifampicina, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili (contraccettivi ormonali orali e metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi).

Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti debilitati, nei soggetti con abuso di alcol e nei pazienti con porfiria.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L'uso durante la gravidanza è possibile solo in casi eccezionali e per motivi di necessità vitale, quando il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto. L'assunzione di rifampicina nelle ultime settimane di gravidanza aumenta il rischio di emorragie nei neonati e nelle madri nel periodo post-partum.

La rifampicina attraversa il latte materno. Se necessario l'uso del farmaco, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di altri macchinari.

Durante il trattamento con rifampicina, possono manifestarsi alterazioni della coordinazione motoria e disturbi visivi; in caso di comparsa di tali reazioni, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La rifampicina va somministrata per via orale 30 minuti prima o 2 ore dopo il pasto, accompagnata da una quantità sufficiente di acqua.

Tubercolosi: negli adulti la dose è di 8–12 mg/kg di peso corporeo al giorno. Ai pazienti con peso inferiore a 50 kg si somministra 450 mg/die, a quelli con peso di 50 kg e oltre – 600 mg/die. Nei bambini da 6 a 12 anni la dose è di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno; la dose massima giornaliera non deve superare i 600 mg.

La durata della terapia antitubercolare è individuale, determinata dall'effetto terapeutico e può protrarsi per 1 anno o più. Per evitare lo sviluppo di resistenza dei micobatteri alla rifampicina, il farmaco deve essere generalmente somministrato in associazione con altri farmaci antitubercolari di I e II linea nelle loro dosi abituali.

Malattie infiammatorie-infettive di natura non tubercolare, causate da microrganismi sensibili al farmaco – brucellosi, legionellosi, forme gravi di infezione stafilococcica (insieme a un altro antibiotico appropriato per prevenire l’insorgenza di ceppi resistenti): negli adulti la dose è di 900–1200 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni; la dose giornaliera massima è di 1200 mg. Dopo la scomparsa dei sintomi della malattia, il farmaco deve essere continuato per ulteriori 2–3 giorni.

Lebbra: il farmaco (in associazione con agenti immunostimolanti) va somministrato per via orale alla dose di 600 mg al giorno, suddivisi in 1–2 somministrazioni per 3–6 mesi (sono possibili cicli ripetuti con intervallo di 1 mese). Secondo un altro schema (durante terapia combinata antilebbrosa), il farmaco va somministrato alla dose giornaliera di 450 mg, suddivisi in 3 somministrazioni per 2–3 settimane, con intervalli di 2–3 mesi per un periodo di 1–2 anni.

Portatore di N. meningitidis: la rifampicina va somministrata per 4 giorni. La dose giornaliera per gli adulti è di 600 mg; nei bambini – 10–12 mg/kg di peso corporeo.

Disfunzione epatica: la dose giornaliera non deve superare gli 8 mg/kg nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Uso nei pazienti anziani: negli anziani l’escrezione renale della rifampicina diminuisce proporzionalmente alla riduzione della funzione fisiologica renale, con conseguente aumento compensativo dell’escrezione epatica del farmaco. È necessario prestare cautela nella somministrazione della rifampicina a questa fascia di età, specialmente in presenza di segni di alterazione della funzionalità epatica.

Bambini.

Il farmaco in questa forma farmaceutica non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, aumento della stanchezza, sonnolenza, epatomegalia, ittero, aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche nel plasma sanguigno; colorazione in rosso-bruno o arancione della pelle, della mucosa orale, della sclera, dell’urina, della saliva, del sudore, del muco e delle feci in proporzione alla dose assunta, reazioni allergiche, aumento della temperatura corporea, dispnea, febbre, leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica acuta, insufficienza renale, edema della zona oculare o del volto, prurito, confusione mentale, edema polmonare, convulsioni.

Trattamento: sospensione del farmaco. Terapia sintomatica. Nei casi gravi – diuresi forzata. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, riduzione dell'appetito, anoressia, gastrite erosiva, colite pseudomembranosa, sensazione di malessere.

Sistema epatobiliare: aumento dell'attività delle transaminasi epatiche nel siero, iperbilirubinemia, epatite, malessere nell'ipocondrio destro.

Pelle: vampate, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, esantema, dermatite esfoliativa, reazione bollosa (pemfigoide), eritema multiforme, compreso il sindromo di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell e vasculite.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese angioedema, broncospasmo, shock anafilattico, anafilassi.

Altri: artralgia, febbre, herpes, lacrimazione.

Apparato emopoietico: leucopenia, neutropenia, anemia emolitica, trombocitopenia con/senza porpora (più frequente con terapia intermittente), eosinofilia; molto raramente agranulocitosi, sindrome da coagulazione intravascolare disseminata. Alla comparsa dei primi segni di porpora, il trattamento con rifampicina deve essere interrotto, poiché sono stati riportati emorragie cerebrali e esiti letali in seguito alla continuazione o ripresa della terapia con rifampicina dopo lo sviluppo della porpora.

Sistema nervoso: cefalea, vertigini, riduzione dell'acutezza visiva, atassia, disorientamento, psicosi.

Sistema endocrino: alterazioni del ciclo mestruale, insufficienza surrenalica in pazienti con alterata funzionalità surrenalica.

Apparato urinario: necrosi tubulare, nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta (reversibile), iperuricemia.

Altri: colorazione arancione-rossastra di urine, feci, saliva, espettorato, lacrime, sudore, muco; induzione della porfiria, miastenia, miopatia, peggioramento della gotta, dispnea e respiro sibilante, emorragie cerebrali, riduzione della pressione arteriosa.

In caso di assunzione irregolare o ripresa del trattamento dopo un'interruzione, possono manifestarsi sintomi simil-influenzali (cefalea, vertigini, episodi febbrili, brividi, artralgia).

A causa della presenza di eccipienti, è possibile lo sviluppo di reazioni allergiche, anche ritardate.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, protetto dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 capsule in blister; 10 blister in una confezione di cartone.

10 capsule in striscia; 10 strisce in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEOD'S PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Mappale n. 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India