M-Cast

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE M-Cast (M-KAST)

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa masticabile contiene montelukast sodico 5,19 mg (equivalente a montelukast 5 mg);

Eccipienti: mannite (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, ossido di ferro (E 172), acqua purificata, aspartame (E 951), aroma artificiale di ciliegia, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse masticabili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, non rivestite, di colore rosa, macchiate, con impresso «X» su un lato e «53» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati sistemici per le malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui i mastociti e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane, e provocano una risposta caratterizzata da broncospasmo, secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e accumulo di eosinofili.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità ai recettori CysLT1.

Studi clinici hanno dimostrato che il montelukast inibisce il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. Il suo effetto broncodilatatore si manifesta entro 2 ore dalla somministrazione orale ed è additivo rispetto all'effetto broncodilatatore indotto dagli agonisti β.

Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Rispetto al placebo, il montelukast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha ridotto significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato). Negli adulti e nei bambini di età compresa tra 2 e 14 anni, il montelukast ha ridotto rispetto al placebo il numero di eosinofili nel sangue periferico e ha migliorato il controllo clinico dell'asma.

Negli studi condotti su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un miglioramento significativo del VEMS mattutino (variazione dal basale del 10,4% contro il 2,7%), della massima velocità espiratoria mattutina (MEF) (variazione dal basale di 24,5 l/min contro 3,3 l/min) e una riduzione significativa dell'uso complessivo di agonisti β (variazione dal basale di –26,1% contro –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riferiti dai pazienti è risultato significativamente superiore rispetto al placebo.

Negli studi su adulti è stata dimostrata la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal valore basale per beclometasone inalatorio con montelukast rispetto a beclometasone da solo: per il VEMS: 5,43% contro 1,04%; per l'uso di agonisti β: –8,70% contro 2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 µg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene nel corso di uno studio della durata di 12 settimane il beclometasone abbia prodotto un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale dal valore basale per beclometasone inalatorio con montelukast rispetto a beclometasone da solo: per il VEMS: 7,49% contro 13,3%; per l'uso di agonisti β: –28,28% contro –43,89%). Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica comparabile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o superiore rispetto al basale, mentre tale risposta è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con montelukast).

In uno studio della durata di 8 settimane condotto su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione dal valore basale del VEMS: 8,71% contro 4,16%; variazione della massima velocità espiratoria mattutina (MEF): 27,9 l/min contro 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di uso di agonisti β su richiesta (variazione dal valore basale di –11,7% contro +8,2%).

In uno studio di confronto della durata di 12 mesi sull'efficacia di montelukast e fluticasona inalatorio nel controllo dell'asma in bambini di età compresa tra 6 e 14 anni con asma persistente di grado lieve, il montelukast si è dimostrato non inferiore al fluticasona riguardo all'aumento (in termini percentuali) del numero di giorni senza uso di farmaci di rapido rilievo (endpoint primario). Nel periodo medio di 12 mesi di trattamento, la percentuale di giorni senza uso di terapia di emergenza è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasona. La differenza percentuale tra i gruppi nel termine medio quadrato (LS) dell'aumento del numero di giorni senza uso di farmaci di rapido rilievo è risultata statisticamente significativa (–2,8 con IC 95% –4,7; –0,9), ma entro i limiti prestabiliti di non inferiorità clinica.

Il montelukast e il fluticasona hanno inoltre migliorato entrambi il controllo dell'asma rispetto alle variabili secondarie valutate durante il periodo di trattamento di 12 mesi.

Il VEMS è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasona. La differenza intergruppo nel termine LS relativo all'aumento del VEMS è stata di –0,02 l (IC 95% –0,06; 0,02). L'aumento medio percentuale rispetto ai valori basali del VEMS previsto è stato dello 0,6% nel gruppo montelukast e del 2,7% nel gruppo fluticasona. La differenza nel termine LS rispetto ai valori basali del VEMS previsto è risultata significativa: –2,2% (IC 95% –3,6; –0,7).

La percentuale di giorni con uso di agonisti β è diminuita dal 38,0% al 15,4% nel gruppo montelukast e dal 38,5% al 12,8% nel gruppo fluticasona. La differenza intergruppo nel termine LS relativo alla percentuale di giorni con uso di agonisti β è risultata significativa: 2,7 (IC 95% 0,9; 4,5).

La percentuale di pazienti con esacerbazione asmatica (definita come periodo di peggioramento dell'asma che richiede trattamento con steroidi orali, visita medica non programmata, intervento di emergenza o ricovero) è stata del 32,2% nel gruppo montelukast e del 25,6% nel gruppo fluticasona; il rapporto di rischio (IC 95%) è risultato significativo: 1,38 (1,04; 1,84).

La percentuale di pazienti che hanno assunto corticosteroidi sistemici (principalmente orali) durante il periodo di studio è stata del 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasona. La differenza intergruppo nel termine LS è risultata significativa: 7,3% (IC 95% 2,9; 11,7).

Una riduzione significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) è stata dimostrata in uno studio della durata di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% con montelukast contro 32,40% con placebo; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 minuti contro 60,64 minuti). Questo effetto è stato osservato per tutta la durata dello studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata inoltre dimostrata in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% contro 26,11%; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 minuti contro 27,98 minuti). L'effetto è stato osservato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno in entrambi gli studi.

In pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha prodotto, rispetto al placebo, un miglioramento significativo del controllo dell'asma (variazione del VEMS dal basale: +8,55% contro –1,74%; riduzione dell'uso complessivo di agonisti β: –27,78% contro +2,09%).

Farmacocinetica

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg in adulti, la concentrazione media massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media per via orale è del 64%. L'assunzione con cibo normale non influisce sulla biodisponibilità né sulla Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia dell'uso sono state confermate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg indipendentemente dal momento del pasto.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti viene raggiunto entro 2 ore dopo assunzione a digiuno. La biodisponibilità media per via orale è del 73% e si riduce al 63% con assunzione insieme a un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Negli studi condotti su ratto con montelukast marcato radioattivamente, il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è risultato minimo. Inoltre, in tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato radioisotopicamente a 24 ore dalla dose sono risultate minime.

Metabolismo

Il montelukast viene attivamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast allo stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono rilevabili.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore, sebbene l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non abbia modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato isotopicamente, l'86% della dose viene escreto con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questo dato indica che il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi completamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Studi in pazienti con compromissione renale non sono stati condotti. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Alla somministrazione di dosi elevate di montelukast, 20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti, è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata non adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori e con insufficiente controllo clinico dell’asma mediante agonisti dei recettori β-adrenergici a breve durata d’azione utilizzati al bisogno.

Come alternativa terapeutica invece di basse dosi di corticosteroidi inalatori in pazienti con asma persistente lieve, nei quali negli ultimi tempi non si sono verificati episodi gravi di asma bronchiale che richiedano l’uso di corticosteroidi per via orale, e che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico.

Rimedio dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomatologia psiconeurologica in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso di M-Cast; pertanto M-Cast deve essere utilizzato come farmaco di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti. Età pediatrica inferiore ai 6 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

M-Cast può essere somministrato insieme ad altri farmaci comunemente utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell’asma. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

Nei pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast diminuiva di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato da CYP 3A4, 2C8 e 2C9, è necessario prestare cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull’interazione tra farmaci, comprendenti montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato tramite CYP 2C8), hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influisce in modo significativo sul metabolismo di farmaci metabolizzati tramite questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Negli studi in vitro è stato stabilito che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e in misura minore del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non ci si aspettano interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell’esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti che M-Cast per uso orale non deve mai essere utilizzato per il trattamento delle crisi acute di asma e che devono sempre avere a disposizione un appropriato farmaco di soccorso. In caso di crisi acuta, si devono utilizzare β-agonisti inalatori a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare immediatamente il medico se dovessero necessitare di una quantità maggiore del solito di β-agonista a breve durata d'azione.

Non si deve effettuare una sostituzione brusca di corticosteroidi inalatori o orali con il medicinale montelukast.

Non vi sono dati che confermino che la dose di corticosteroidi orali possa essere ridotta quando si assume montelukast in associazione.

In rari casi, nei pazienti che assumono farmaci anti-asma, compreso il montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, il cui trattamento avviene mediante terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con corticosteroidi.

Non è possibile escludere né confermare la possibilità che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni possano essere associati all'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono essere consapevoli della possibilità che nei pazienti si sviluppi eosinofilia, eruzioni vasculitiche, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che manifestano tali sintomi devono essere sottoposti nuovamente a valutazione e la loro terapia deve essere riesaminata.

Il trattamento con montelukast non autorizza i pazienti affetti da asma indotto dall'acido acetilsalicilico a prendere acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

M-Cast contiene aspartame, fonte di fenilalanina. I pazienti affetti da fenilchetonuria devono considerare che 1 compressa da 5 mg contiene fenilalanina in una quantità equivalente a 0,842 mg di fenilalanina.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.
I dati disponibili provenienti da studi prospettici e retrospettivi pubblicati sull'uso del montelukast in donne in gravidanza, che valutano la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all'uso del farmaco. Gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un campione ridotto, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

M-Cast deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che il montelukast passa nel latte. Non è noto se il montelukast venga escreto nel latte materno nell'uomo.

M-Cast può essere utilizzato durante l’allattamento solo se strettamente necessario.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non ci si aspetta che il montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari; tuttavia, molto raramente sono stati segnalati sonnolenza o capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere masticate prima di essere ingerite.

Ai pazienti con asma e rinite allergica (stagionale e perenne) deve essere somministrata 1 compressa masticabile da 5 mg una volta al giorno. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, l’orario di assunzione deve essere stabilito individualmente.

Per il trattamento dell’asma, la dose nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni è di 1 compressa masticabile (5 mg) al giorno, da assumere alla sera. M-Cast deve essere assunto 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti. Non è necessaria alcuna correzione della dose per questa fascia d’età.

Indicazioni generali.

L’effetto terapeutico del medicinale M-Cast sui parametri di controllo dell’asma si manifesta entro 1 giorno. Si raccomanda ai pazienti di continuare ad assumere il medicinale M-Cast anche quando il controllo dell’asma è stato raggiunto, nonché durante i periodi di riacutizzazione dell’asma.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica grave.

La posologia è la stessa per bambini e bambine.

Come terapia alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio, nel caso di asma persistente lieve.

Montelukast non è raccomandato come terapia monodose nei pazienti con asma persistente di grado moderato. La decisione di utilizzare montelukast come alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con asma persistente lieve può essere presa solo per quei pazienti che non hanno avuto negli ultimi tempi crisi asmatiche gravi che abbiano richiesto l’uso di corticosteroidi per via orale, nonché per quei pazienti che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedi sezione «Indicazioni»).

L’asma persistente lieve è un asma in cui i sintomi si manifestano più di una volta alla settimana ma meno di una volta al giorno, con sintomi notturni più di due volte al mese ma meno di una volta alla settimana, e con funzionalità polmonare normale tra gli episodi. Se non si ottiene un adeguato controllo dell’asma, successivamente (di solito entro 1 mese) si dovrà valutare la necessità di un trattamento antinfiammatorio aggiuntivo o alternativo, basato su un approccio graduale al trattamento dell’asma. Lo stato dei pazienti deve essere valutato periodicamente riguardo al controllo dell’asma.

Uso del medicinale M-Cast in relazione ad altri trattamenti per l’asma. Se il medicinale M-Cast viene utilizzato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori, non si devono sospendere bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pediatria.

Da utilizzare nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni.

Sovradosaggio.

Non vi sono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con il medicinale M-Cast. Negli studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg al giorno per 22 settimane in pazienti adulti, e negli studi a breve termine fino a 900 mg al giorno per circa una settimana, senza che si osservassero reazioni avverse clinicamente significative.

Durante l’uso post-marketing e negli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con montelukast. Tali casi comprendono l’assunzione del farmaco da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg, bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio ottenuti corrispondono al profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti e nei bambini.

Nella maggior parte dei casi riportati di sovradosaggio non sono stati osservati effetti indesiderati. Gli effetti collaterali più frequentemente osservati corrispondono al profilo di sicurezza del medicinale M-Cast e comprendono dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast venga eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici: compresse masticabili da 5 mg sono state somministrate a circa 1.750 bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni.

Durante gli studi clinici sono state riportate le seguenti reazioni avverse, che si sono verificate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) nei pazienti trattati con montelukast e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di pazienti adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra 6 e 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di organi e sistemi e con i termini preferenziali secondo la Tabella 2.

Tabella 2

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, in un luogo asciutto e inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione. 10 compresse masticabili in un blister, 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P e 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.