M-Cast

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO M-KAST (M-KAST)

Composición:

Principio activo: montelukast;

1 tableta masticable contiene 5,19 mg de montelukast sódico (equivalente a 5 mg de montelukast);

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, óxido de hierro (E 172), agua purificada, aspartamo (E 951), aromatizante artificial de cereza, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas masticables.

Características fisicoquímicas principales: tabletas redondas, biconvexas, sin recubrimiento, de color rosa, moteadas, con impresión en relieve «X» en un lado y «53» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Antagonistas de los receptores de leucotrienos.

Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos mediadores pro-asmáticos importantes se unen a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT), presentes en las vías respiratorias humanas, y provocan respuestas como broncoespasmo, secreción de moco, aumento de la permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos.

El montelukast, tras la administración oral, es un compuesto activo que se une de forma altamente selectiva y con afinidad a los receptores CysLT1.

Según estudios clínicos, el montelukast inhibe el broncoespasmo provocado por la inhalación de LTD4 a una dosis de 5 mg. La broncodilatación se observa durante 2 horas tras la administración oral, y este efecto es aditivo al provocado por los agonistas β.

El tratamiento con montelukast inhibe tanto la fase temprana como la tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. En comparación con placebo, el montelukast reduce el número de eosinófilos en sangre periférica en adultos y niños. En un estudio específico, la administración de montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medido en esputo). En adultos y niños de 2 a 14 años, el montelukast, en comparación con placebo, reduce el número de eosinófilos en sangre periférica y mejora el control clínico del asma.

En estudios con adultos, el montelukast a una dosis de 10 mg una vez al día mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa del VEF1 matutino (cambio desde el valor basal del 10,4 % frente al 2,7 %), del pico de flujo espiratorio matutino (PFE) (cambio desde el valor basal de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min) y una reducción significativa del uso total de agonistas β (cambio desde el valor basal de –26,1 % frente a –4,6 %). La mejoría en los síntomas diurnos y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior a la observada con placebo.

Los estudios en adultos demostraron la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio porcentual desde el valor basal para beclometasona inhalada con montelukast frente a beclometasona sola: VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día, con dispositivo espaciador), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante un estudio de 12 semanas, la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (cambio porcentual desde el valor basal para beclometasona con montelukast frente a beclometasona sola: VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; uso de agonistas β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, en comparación con la beclometasona, un número mayor de pacientes tratados con montelukast alcanzó una respuesta clínica similar (es decir, en el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona se observó una mejora del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al basal, mientras que en el 42 % de los pacientes tratados con montelukast se alcanzó una respuesta similar).

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast a una dosis de 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el pico de flujo espiratorio matutino (PFE): 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y redujo la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor basal de –11,7 % frente a +8,2 %).

En un estudio de 12 meses comparando la eficacia del montelukast y la fluticasona inhalada en el control del asma en niños de 6 a 14 años con asma persistente leve, el montelukast demostró una eficacia no inferior a la de la fluticasona respecto al aumento (en porcentaje) del número de días sin uso de medicamentos de rescate de acción rápida (punto final primario). Durante el período medio de 12 meses de tratamiento, el porcentaje de días sin uso de tratamiento de rescate aumentó del 61,6 % al 84,0 % en el grupo de montelukast y del 60,9 % al 86,7 % en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento porcentual medio cuadrático (LS) del número de días sin uso de medicamentos de rescate fue estadísticamente significativa (–2,8; IC 95 %: –4,7; –0,9), pero dentro del margen previamente establecido de no inferioridad clínica.

El montelukast y la fluticasona también mejoraron el control del asma respecto a las variables secundarias evaluadas durante el período de tratamiento de 12 meses.

El VEF1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupal del índice LS respecto al aumento del VEF1 fue de –0,02 l (IC 95 %: –0,06; 0,02). El aumento porcentual medio desde los valores basales del VEF1 fue del 0,6 % en el grupo de montelukast y del 2,7 % en el grupo de fluticasona. La diferencia del índice LS respecto al VEF1 corregido desde los valores basales fue significativa: –2,2 % (IC 95 %: –3,6; –0,7).

El porcentaje de días con uso de agonista β disminuyó del 38,0 % al 15,4 % en el grupo de montelukast y del 38,5 % al 12,8 % en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupal del índice LS respecto al porcentaje de días con uso de agonista β fue significativa: 2,7 (IC 95 %: 0,9; 4,5).

La proporción de pacientes con exacerbación de asma (definida como un episodio de empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, visita médica no planificada, atención de urgencia o hospitalización) fue del 32,2 % en el grupo de montelukast y del 25,6 % en el grupo de fluticasona; la razón de riesgos (IC 95 %) fue significativa: 1,38 (1,04; 1,84).

La proporción de pacientes que utilizaron corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante el estudio fue del 17,8 % en el grupo de montelukast y del 10,5 % en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupal del índice LS fue significativa: 7,3 % (IC 95 %: 2,9; 11,7).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo inducido por el ejercicio (BIE) en un estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima del VEF1 del 22,33 % con montelukast frente al 32,40 % con placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del valor basal del VEF1: 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto se mantuvo durante todo el período de 12 semanas del estudio. La reducción del BIE también se demostró en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (reducción máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del valor basal del VEF1: 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios se observó al final del intervalo tras la dosis única diaria.

En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico que recibían tratamiento actual con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, en comparación con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,55 % frente a –1,74 %; cambio desde el valor basal en la reducción del uso total de agonistas β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Farmacocinética.

Absorción

El montelukast se absorbe rápidamente tras la administración oral. Tras la toma en ayunas de comprimidos recubiertos con película de 10 mg por adultos, la concentración máxima media (Cmax) en plasma se alcanzó a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 64 %. La ingesta de alimentos habituales no afecta la biodisponibilidad ni la Cmax tras la administración oral. La seguridad y eficacia del uso se confirmaron en estudios clínicos con comprimidos recubiertos con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos.

Para los comprimidos masticables de 5 mg, el valor de Cmax en adultos se alcanzó a las 2 horas tras la toma en ayunas. La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 73 % y disminuye al 63 % cuando se toma con una comida estándar.

Distribución

Más del 99 % del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario es de media entre 8 y 11 litros. En estudios en ratas con montelukast marcado radiactivamente, el paso a través de la barrera hematoencefálica fue mínimo. Además, en todos los demás tejidos, las concentraciones del material marcado con radioisótopos a las 24 horas tras la dosis también fueron mínimas.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza intensamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones de metabolitos del montelukast en plasma en estado estacionario no son detectables ni en adultos ni en pacientes pediátricos.

La enzima principal en el metabolismo del montelukast es el citocromo P450 2C8. Además, los citocromos CYP 3A4 y 2C9 desempeñan un papel menor en su metabolismo, aunque la itraconazol (inhibidor de CYP 3A4) no alteró los parámetros farmacocinéticos del montelukast en voluntarios sanos que recibieron 10 mg de montelukast al día. Según resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ni 2D6. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica del montelukast es mínima.

Eliminación

El aclaramiento del montelukast desde el plasma en voluntarios sanos adultos es de media 45 ml/min. Tras la administración oral de montelukast marcado isotópicamente, el 86 % se elimina por heces en 5 días y menos del 0,2 % por orina. En conjunto con la biodisponibilidad oral del montelukast, esto indica que el montelukast y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía biliar.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal. Dado que el montelukast y sus metabolitos se eliminan por vía biliar, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. No existen datos sobre las características farmacocinéticas del montelukast en pacientes con disfunción hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh).

Tras la administración de dosis elevadas de montelukast, 20 y 60 veces superiores a la dosis recomendada para adultos, se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como tratamiento adicional del asma bronquial en pacientes con asma persistente de leve a moderada que no está suficientemente controlada con corticosteroides inhalados, así como en aquellos con control clínico insuficiente del asma mediante agonistas de los receptores β-adrenérgicos de acción corta utilizados según necesidad.

Como alternativa terapéutica a las dosis bajas de corticosteroides inhalados en pacientes con asma persistente leve en los que no se han registrado recientemente episodios graves de asma bronquial que requieran tratamiento con corticosteroides orales, y que no pueden utilizar corticosteroides inhalados (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Prevención del asma cuyo componente predominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne. El riesgo de presentar síntomas psiconeurológicos en pacientes con rinitis alérgica puede superar el beneficio del uso de M-Kast; por lo tanto, M-Kast debe utilizarse como medicamento de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias alternativas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento. Edad pediátrica inferior a 6 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

M-Kast puede administrarse junto con otros medicamentos habitualmente utilizados para la prevención o el tratamiento prolongado del asma. En estudios de interacción medicamentosa, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del montelukast se redujo aproximadamente en un 40 %. Dado que el montelukast se metaboliza mediante CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse precaución, especialmente en niños, cuando el montelukast se administre junto con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como la fenitoína, el fenobarbital y la rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que el montelukast es un potente inhibidor de CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa que incluyeron montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; fármaco metabolizado por CYP 2C8) mostraron que el montelukast no actúa como inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, el montelukast no afecta de forma significativa el metabolismo de los fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Estudios in vitro han demostrado que el montelukast es un sustrato de CYP 2C8 y, en menor medida, de CYP 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción medicamentosa que utilizó montelukast y gemfibrozilo (inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica al montelukast en 4,4 veces. Aunque no se requiere ajuste de la dosis del montelukast cuando se administra junto con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, el médico debe considerar el mayor riesgo de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se esperan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ejemplo, con trimetoprim). La administración concomitante de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de CYP 3A4, no provocó un aumento significativo de la exposición sistémica al montelukast.

Características de uso.

Debe advertirse a los pacientes que el medicamento M-Kast para administración oral nunca debe utilizarse para tratar ataques agudos de asma, y que siempre deben tener a mano un medicamento adecuado para uso de emergencia. En caso de un ataque agudo, se deben emplear agonistas β de acción corta por vía inhalatoria. Los pacientes deben consultar lo antes posible con su médico si necesitan una cantidad mayor del agonista β de acción corta de lo habitual.

No se debe realizar un cambio brusco de los corticosteroides inhalados o orales al medicamento montelukast.

No existen datos que confirmen que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse cuando se administra montelukast concomitantemente.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos para el asma, incluido el montelukast, se ha observado eosinofilia sistémica, a veces junto con manifestaciones clínicas de vasculitis, conocido como síndrome de Churg-Strauss, cuyo tratamiento se realiza mediante terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente (aunque no siempre) se han asociado con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con corticosteroides.

No se puede descartar ni confirmar la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de que los pacientes desarrollen eosinofilia, erupción cutánea por vasculitis, empeoramiento de la sintomatología pulmonar, complicaciones cardíacas y/o neuropatía. Los pacientes que presenten tales síntomas deben ser evaluados nuevamente y se debe revisar su esquema terapéutico.

El tratamiento con montelukast no permite que los pacientes con asma inducida por aspirina tomen ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

M-Cast contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Los pacientes con fenilcetonuria deben tener en cuenta que 1 comprimido de 5 mg contiene fenilalanina en una cantidad equivalente a una dosis de fenilalanina de 0,842 mg.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales sobre el embarazo ni sobre el desarrollo embrionario/fetal.
Los datos disponibles procedentes de estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evalúan malformaciones congénitas significativas en los niños, no han identificado riesgo asociado con el uso del medicamento. Los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, incluyendo tamaño muestral reducido, recopilación retrospectiva de datos en algunos casos y grupos de comparación no homogéneos.

M-Cast debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Período de lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que el montelukast pasa a la leche. No se sabe si el montelukast se excreta en la leche materna en mujeres.

M-Cast puede usarse durante la lactancia solo si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se espera que el montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria, aunque muy raramente se han notificado casos de somnolencia o mareo.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben masticarse antes de tragarlas.

Para pacientes con asma y rinitis alérgica (estacional y perenne), la dosis recomendada es de 1 tableta masticable de 5 mg una vez al día. Para aliviar los síntomas de rinitis alérgica, el horario de administración se ajustará individualmente.

Para el tratamiento del asma, la dosis en niños de 6 a 14 años es de 1 tableta masticable (5 mg) por día, por la noche. M-Kast debe tomarse 1 hora antes de las comidas o 2 horas después de comer. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad.

Recomendaciones generales.

El efecto terapéutico del medicamento M-Kast sobre los parámetros de control del asma se alcanza dentro de 1 día. Se recomienda a los pacientes continuar tomando el medicamento M-Kast incluso cuando se haya logrado el control del asma, así como durante los períodos de exacerbación del asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal o con alteraciones hepáticas de leve a moderada intensidad. No existen datos disponibles sobre pacientes con alteración hepática grave.

La dosificación es la misma para niños y niñas.

Como tratamiento alternativo en lugar de corticosteroides inhalados en dosis bajas, en asma persistente leve.

Montelukast no se recomienda como monoterapia en pacientes con asma persistente moderada. La decisión de utilizar montelukast como alternativa a los corticosteroides inhalados en dosis bajas en niños de 2 a 5 años con asma persistente leve solo debe considerarse en pacientes que no han tenido episodios graves de asma en el último período que requirieran tratamiento con corticosteroides orales, y en aquellos que no pueden utilizar corticosteroides inhalados (véase la sección «Indicaciones»).

El asma persistente leve se caracteriza por síntomas de asma que ocurren más de una vez por semana, pero menos de una vez al día, síntomas nocturnos más de dos veces al mes, pero menos de una vez por semana, y función pulmonar normal entre episodios. Si no se logra un control adecuado del asma, se debe evaluar posteriormente (generalmente dentro de 1 mes) la necesidad de una terapia antiinflamatoria adicional o diferente, basada en un enfoque escalonado para el tratamiento del asma. Se debe evaluar periódicamente el control del asma en los pacientes.

Uso del medicamento M-Kast en combinación con otros tratamientos para el asma. Si el medicamento M-Kast se utiliza como terapia adicional a los corticosteroides inhalados, no se deben suspender bruscamente los corticosteroides inhalados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pediátrico.

Se administra en niños de 6 a 14 años.

Sobredosificación.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con el medicamento M-Kast. En estudios sobre asma crónica, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg por día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios de corta duración, hasta 900 mg por día durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente significativas.

Durante el uso poscomercialización y en ensayos clínicos, se han recibido informes de sobredosificación aguda con montelukast. Estos incluyen la ingestión del medicamento por adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg, niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron compatibles con el perfil de seguridad ya conocido en adultos y niños.

En la mayoría de los casos notificados de sobredosificación, no se observaron eventos adversos. Los efectos adversos más frecuentes fueron consistentes con el perfil de seguridad del medicamento M-Kast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.

No se sabe si el montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. El tratamiento es sintomático.

Efectos adversos.

Se evaluó montelukast en estudios clínicos: se administraron tabletas masticables de 5 mg a aproximadamente 1.750 niños de entre 6 y 14 años de edad.

Durante los estudios clínicos, se notificaron con frecuencia (de ≥1/100 a <1/10) las reacciones adversas que se indican a continuación en pacientes que recibieron tratamiento con montelukast, y también con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron tratamiento con placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos con tratamiento prolongado de un número reducido de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

Período poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se indican según las clases de órganos y sistemas y los términos especializados, presentados en la tabla 2.

Tabla 2

Plazo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, seco y protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.
10 comprimidos masticables por blíster, 3 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Zona Económica Especial, TSIIC, Parcela n.º S1, Sy. n.º 411/P, 425/P, 434/P, 435/P y 458/P, Parque Industrial Green, Poblado de Polepally, Mandal de Jedcherla, Distrito de Mahabubnagar, Estado de Telangana, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.