Lozap Plus

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE LOZAP® PLUS (LOZAP® PLUS)

Composizione:

Principi attivi: losartan potassico, idroclorotiazide;

1 compressa contiene losartan potassico 50 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa, povidone, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 6000, talco, emulsione di simeticone, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), Ponzo 4R (E 124).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle, ovali, rivestite, con linea di frattura su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC C09D A01.

Proprietà farmacologiche.

Mecanismo d'azione.

Lozap Plus è una combinazione di losartan e idroclorotiazide. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra, il losartan, specialmente in combinazione con idroclorotiazide, riduce il rischio di malattie cardiovascolari e mortalità, come dimostrato mediante la valutazione della frequenza combinata di eventi cardiovascolari, ictus e infarto del miocardio.

I componenti del medicinale esercitano un effetto antipertensivo additivo, riducendo il livello della pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente. A causa dell'effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività reninica plasmatica (ARP), stimola la secrezione di aldosterone, aumenta il livello di angiotensina II e riduce il livello di potassio nel siero. Il losartan blocca tutti gli effetti fisiologici dell'angiotensina II e, inibendo gli effetti dell'aldosterone, può contribuire a ridurre la perdita di potassio associata all'uso del diuretico.

Il losartan esercita un moderato effetto uricosurico, che scompare alla sospensione del medicinale.

L'idroclorotiazide aumenta leggermente il livello di acido urico nel sangue; la combinazione di losartan e idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dal diuretico.

Farmacodinamica.

Losartan

Il losartan è un antagonista sintetico del recettore dell'angiotensina II (recettori di tipo AT1), destinato all'assunzione orale. L'angiotensina II, una potente sostanza vasocostrittiva, è l'ormone attivo principale del sistema renina-angiotensina e un fattore determinante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II si lega ai recettori AT1 presenti in molti tipi di tessuti (ad esempio, nei tessuti muscolari lisci dei vasi sanguigni, nelle ghiandole surrenali, nei reni e nel cuore), determinando una serie di effetti biologici importanti, tra cui il restringimento dei vasi sanguigni e la stimolazione della secrezione di aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente i recettori AT1. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo, l'acido carbossilico E-3174, bloccano tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla sua origine o fonte. Il losartan non si lega ai recettori di altri ormoni e non blocca né questi né i canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chinasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

L'uso del losartan inibisce l'effetto negativo di feedback dell'angiotensina II sulla secrezione del renina, portando a un aumento dell'ARP. L'aumento dell'ARP provoca un incremento della concentrazione di angiotensina II nel plasma. Nonostante l'aumento della concentrazione di queste sostanze, l'attività antipertensiva e la riduzione della concentrazione di aldosterone nel plasma si mantengono, indicando un efficace blocco dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione del losartan, i livelli di ARP e angiotensina II tornano ai valori iniziali entro tre giorni.

Sia il losartan che il suo principale metabolita attivo presentano un'affinità maggiore per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan, in base al peso corporeo.

In uno studio specificamente condotto per valutare la frequenza di insorgenza della tosse nei pazienti che assumevano losartan rispetto a quelli che assumevano inibitori dell'ACE, la frequenza di tosse nei pazienti che assumevano losartan o idroclorotiazide era approssimativamente simile e statisticamente significativa inferiore rispetto ai pazienti che assumevano inibitori dell'ACE. Inoltre, un'analisi complessiva di 16 studi clinici in doppio cieco con un totale di 4131 pazienti ha mostrato che la frequenza di segnalazioni spontanee di tosse nei pazienti che assumevano losartan (3,1%) era simile a quella dei pazienti che assumevano placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), mentre la frequenza di tosse nei pazienti che assumevano inibitori dell'ACE era dell'8,8%.

L'uso del losartan potassico in pazienti senza diabete mellito e con ipertensione arteriosa e proteinuria riduce in modo statisticamente significativo il livello di proteinuria, nonché l'escrezione frazionaria di albumina e immunoglobulina IgG. Il losartan mantiene la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione del plasma. Generalmente, il losartan riduce la concentrazione di acido urico nel siero (in genere <0,4 mg/dl); tale effetto è stabile durante un trattamento prolungato.

Il losartan non influenza i riflessi del sistema nervoso autonomo e non ha un effetto prolungato sulla concentrazione di noradrenalina nel plasma. Nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, il losartan alle dosi di 25 mg e 50 mg mostra un effetto emodinamico e neuroormonale positivo, caratterizzato dall'aumento dell'indice di flusso volumetrico cardiaco e dalla riduzione della pressione capillare polmonare, dalla diminuzione della resistenza vascolare sistemica, dalla riduzione della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca, nonché dalla riduzione dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca, la frequenza di insorgenza di ipotensione arteriosa era dose-dipendente.

Studi in pazienti con ipertensione arteriosa

Negli studi clinici controllati, l'assunzione di losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa primaria lieve o moderata ha consentito di ottenere una riduzione statisticamente significativa della pressione sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa effettuate 24 ore dopo l'assunzione della dose, rispetto a quelle effettuate 5-6 ore dopo, hanno dimostrato che l'effetto ipotensivo persiste per

24 ore. Il ritmo circadiano naturale dell'organismo si mantiene. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo tra due dosi corrisponde al 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo l'assunzione della dose.

L'interruzione del losartan in pazienti con ipertensione arteriosa non provoca un aumento improvviso della pressione arteriosa (fenomeno di rimbalzo). Nonostante il losartan provochi una marcata riduzione della pressione arteriosa, non ha un effetto significativo sulla frequenza cardiaca.

Il losartan è ugualmente efficace nei pazienti di sesso maschile e femminile, nonché nei soggetti più giovani (di età inferiore ai 65 anni) e più anziani affetti da ipertensione arteriosa.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d'azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è completamente chiaro. Le tiazidi interferiscono con il meccanismo di riassorbimento tubulare degli elettroliti nei reni, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente uguali. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide riduce il volume del plasma, aumenta l'attività del renina plasmatica e stimola la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento dell'escrezione urinaria di potassio e perdita di bicarbonato, nonché riduzione della concentrazione di potassio nel siero. La cascata renina-aldosterone è mediata dall'angiotensina II; pertanto, l'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può attenuare la perdita di potassio associata all'uso di diuretici tiazidici.

Dopo somministrazione orale, il diuresi inizia entro due ore, raggiunge il massimo dopo circa 4 ore e persiste per circa da 6 a 12 ore. L'effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore.

Carcinoma non melanoma della pelle: Sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide (HCTZ) e il carcinoma non melanoma della pelle (NMSC). Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC), con un gruppo di controllo di 1430833 e 172462 casi rispettivamente. Un elevato utilizzo di HCTZ (>50000 mg cumulativi) era associato a un OR aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per il BCC e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per il SCC. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per il BCC che per il SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra carcinoma del labbro (SCC) e l'uso di HCTZ: 633 casi di carcinoma del labbro corrispondevano a 63067 casi nel gruppo di controllo (è stata utilizzata una strategia di campionamento basata sul rischio). La relazione dose-effetto è stata dimostrata mediante un rapporto di probabilità aggiustato (OR) di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), aumentando fino a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per un elevato utilizzo (~25000 mg) e un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più alta (~100000 mg) (vedere anche la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Losartan

Dopo somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e subisce un metabolismo al primo passaggio epatico, con la formazione di un metabolita attivo carbossilato e metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in forma di compressa è di circa il 33%. Le concentrazioni massime medie di losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte rispettivamente dopo 1 ora e dopo 3-4 ore. L'assunzione di losartan durante i pasti abituali non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sul profilo di concentrazione del losartan nel plasma.

Distribuzione

Losartan

Il losartan e il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina) per oltre il 99%. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 l. Studi sugli animali hanno mostrato che il losartan penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare (ma non quella emato-encefalica) e passa nel latte materno.

Biotrasformazione

Losartan

Circa il 14% della dose di losartan viene trasformato nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma è principalmente associata alla presenza di losartan e del suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo, si formano metaboliti biologicamente inattivi, tra cui due principali derivanti dall'idrossilazione della catena laterale butilica e un metabolita secondario, N-2-tetrazolo-glucuronide.

Eliminazione

Losartan

Il clearance plasmatico del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 600 ml/min e 50 ml/min rispettivamente. Il clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e 26 ml/min rispettivamente. Dopo somministrazione orale di losartan, circa il 4% della dose viene escreto in forma invariata nelle urine e circa il 6% nelle urine come metabolita attivo. Il losartan e il suo metabolita attivo presentano una farmacocinetica lineare dopo somministrazione orale di losartan fino a dosi di 200 mg.

Dopo l'assunzione, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono in modo poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore rispettivamente. Dopo somministrazione di 100 mg di medicinale una volta al giorno, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso la bile e le urine. Dopo somministrazione orale di losartan marcato con 14C, circa il 35% della radioattività viene ritrovato nelle urine e il 58% nelle feci.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente eliminato dai reni. Durante il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma per almeno 24 ore, il periodo di emivita è variato da 5,6 a 14,8 ore. Non meno del 61% della dose assunta viene eliminato in forma invariata entro 24 ore.

Caratteristiche nei pazienti

Losartan-idroclorotiazide

Le concentrazioni di losartan e del suo metabolita attivo nel plasma, nonché l'assorbimento di idroclorotiazide nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa, non differiscono statisticamente in modo significativo rispetto ai pazienti giovani con ipertensione arteriosa.

Losartan

Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica lieve o moderata, le concentrazioni di losartan e del suo metabolita attivo nel plasma dopo somministrazione orale erano rispettivamente 5 e 1,7 volte superiori rispetto a quelle osservate in volontari sani giovani di sesso maschile. Né il losartan né il suo metabolita attivo vengono eliminati con l'emodialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti nei quali la monoterapia con losartan o idroclorotiazide non consente un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al losartan o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Ipersensibilità ai derivati sulfanilammidici (come l'idroclorotiazide).

Ipopotassiemia o ipercalcemia resistenti al trattamento.

Anuria.

Grave compromissione della funzione epatica: colestasi e disturbi associati a ostruzione delle vie biliari.

Iponatriemia refrattaria.

Iperuricemia sintomatica/ gotta.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

L’associazione del medicinale Lozap® Plus con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzione renale (FGR [velocità di filtrazione glomerulare] <60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Losartan

È stato riportato che rifampicina e fluconazolo riducono i livelli del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state studiate.

L’associazione del losartan, come di altri agenti che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene, amiloride), integratori contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio, può determinare un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. L’uso concomitante di tali agenti non è raccomandato. Come per altri medicinali che riducono l’escrezione di sodio, questo medicinale può ridurre l’escrezione di litio. Pertanto, se si prevede l’uso concomitante di sali di litio e antagonisti del recettore dell’angiotensina II, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

L’uso concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (ad esempio, inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e FANS non selettivi) può determinare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II o di diuretici con FANS può portare a un aumento del rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento della concentrazione di potassio nel plasma, soprattutto nei pazienti con compromissione preesistente della funzione renale. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. Il paziente deve ricevere un’adeguata idratazione e si deve considerare la possibilità di monitorare la funzione renale subito dopo l’inizio del trattamento concomitante e periodicamente in seguito.

In alcuni pazienti con compromissione della funzione renale trattati con FANS (inclusi inibitori selettivi della COX-2), la terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II può causare un ulteriore peggioramento della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Altre sostanze che causano ipotensione arteriosa (antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina) possono aumentare il rischio di ipotensione arteriosa quando usate contemporaneamente a questi agenti che riducono la pressione arteriosa per effetto terapeutico o effetti collaterali.

La doppia bloccata (ad esempio, l’uso di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitata a casi specificamente definiti, con un attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzione renale e dei livelli di elettroliti. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che nei pazienti con aterosclerosi, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio danneggiati, la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è associata a una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa, iperpotassiemia e deterioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso»).

Non si deve usare aliskiren contemporaneamente al medicinale Lozap® Plus nei pazienti con diabete mellito. Si deve evitare l’uso di aliskiren con il medicinale nei pazienti con insufficienza renale (FGR <60 ml/min).

Idroclorotiazide

Quando gli diuretici tiazidici sono usati in associazione con:

alcol, barbiturici, agenti narcotici e antidepressivi può aumentare il rischio di ipotensione ortostatica;

agenti antidiabetici (orali e insulina) l’uso di tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose degli agenti antidiabetici. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da insufficienza renale funzionale che può verificarsi sotto l’effetto dell’idroclorotiazide;

altri agenti antipertensivi – effetto additivo;

resine a scambio anionico (colestiramina e colestipolo) – in presenza di resine a scambio anionico, l’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto. Dosi singole di colestiramina e colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nell’apparato gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%;

corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH) – marcata riduzione dei livelli di elettroliti, in particolare ipopotassiemia;

ammine pressorie (ad esempio, adrenalina) – possibile riduzione dell’effetto delle ammine pressorie, ma non sufficiente da escluderne l’uso;

relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina) – possibile potenziamento dell’effetto del relassante mus

Caratteristiche particolari di impiego.

Losartan

Edema angioneurotico

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico (gonfiore del volto, delle labbra, della gola e/o della lingua) devono essere costantemente monitorati (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipotensione arteriosa e ipovolemia intravascolare

Un’ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo l’assunzione della prima dose, può verificarsi in pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia causata da una terapia aggressiva con diuretici, restrizioni dietetiche del sale, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Lozap Plus (vedi sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni elettrolitiche

Le alterazioni elettrolitiche si osservano spesso nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, con o senza diabete mellito. È necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio e la clearance della creatinina, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min. Non è raccomandata l’associazione di losartan/idroclorotiazide con diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

I dati farmacocinetici indicano che nei pazienti con cirrosi epatica si verifica un aumento significativo della concentrazione plasmatica di losartan; pertanto Lozap Plus deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate in anamnesi. Non esiste esperienza terapeutica con losartan nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica. Pertanto Lozap Plus è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

Sono stati riportati casi di peggioramento della funzionalità renale, compresa l’insufficienza renale, dovuti all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), in particolare nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dal RAAS, come pazienti con grave insufficienza cardiaca o disfunzione renale preesistente. Come con altri farmaci che agiscono sul RAAS, sono stati riportati aumenti dei livelli di azotemia e della creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico. Questi cambiamenti della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Il losartan deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico.

Trapianto renale

Non esiste esperienza nell’uso del medicinale in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Generalmente nei pazienti con iperaldosteronismo primario non si osserva risposta alla terapia con farmaci antipertensivi il cui meccanismo d’azione consiste nell’inibire il sistema renina-angiotensina. Pertanto l’uso di Lozap Plus non è raccomandato in questi pazienti.

Malattia ischemica cardiaca e disturbi cerebrovascolari

Una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattie ischemiche cardiovascolari e disturbi cerebrovascolari può portare a infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza alterazioni della funzionalità renale, come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, esiste il rischio di ipotensione arteriosa grave e (spesso acuta) insufficienza renale.

Stenosi aortica e della valvola mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti affetti da stenosi aortica o della valvola mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Fattori di origine etnica

Come per tutti gli inibitori dell’ACE, il losartan e altri antagonisti dell’angiotensina sono meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che nella popolazione di pazienti di colore con ipertensione arteriosa prevale una forma ipertensiva a basso livello di renina.

Gravidanza

Non si devono utilizzare antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) come terapia iniziale durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con ARA II non è considerata assolutamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un farmaco antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza.

In caso di diagnosi di gravidanza, gli ARA II devono essere immediatamente sospesi e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o allattamento»).

Blocco doppio del RAAS

Esistono dati dimostrativi che indicano come l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del RAAS mediante l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se una terapia con tale doppio blocco è assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Idroclorotiazide

Ipotensione arteriosa e alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico

Come con qualsiasi altro agente antipertensivo, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica. I pazienti devono essere monitorati per rilevare tempestivamente segni clinici di alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, come disidratazione, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipokaliemia, che possono svilupparsi in caso di diarrea o vomito concomitanti. In tali pazienti è necessario monitorare i livelli sierici degli elettroliti. Nei pazienti con edema, in condizioni di caldo, può svilupparsi un’iponatriemia da diluizione.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. In alcuni casi può essere necessaria una correzione della dose di agenti ipoglicemizzanti, compresa l’insulina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Durante la terapia con tiazidi, il diabete mellito può passare da forma latente a forma manifesta.

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare episodi di lieve aumento del calcio sierico. Un’accentuata ipercalcemia può indicare un iperparatiroidismo occulto. L’assunzione di un diuretico tiazidico deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzionalità delle paratiroidi.

Anche l’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici.

In alcuni pazienti, la terapia con tiazidi può accelerare lo sviluppo di iperuricemia e/o gotta. Poiché il losartan riduce i livelli di acido urico, la combinazione di losartan con idroclorotiazide riduce le manifestazioni di iperuricemia indotte dai diuretici.

Alterazioni della funzionalità epatica

Le tiazidi devono essere somministrate con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o con malattia epatica in fase avanzata, poiché possono causare colestasi intraepatica, e lievi alterazioni dell’equilibrio idrico ed elettrolitico possono accelerare l’insorgenza di coma epatico.

Lozap Plus è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni»).

Carcinoma non melanoma della cute

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale del Cancro Danese, è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della cute (CNMC) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ). Un possibile meccanismo di sviluppo del CNMC potrebbe essere l’effetto fotosensibilizzante di HCTZ.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di CNMC e devono essere consigliati a controllare regolarmente la cute per la comparsa di nuove lesioni, segnalando immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per ridurre il rischio di cancro della cute, i pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come limitare l’esposizione ai raggi solari e ultravioletti e garantire un’adeguata protezione della cute in caso di esposizione. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate il più rapidamente possibile, compresa l’esecuzione di biopsia con esame istologico. L’uso di HCTZ può richiedere una rivalutazione nei pazienti con pregresso CNMC (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e/o glaucoma angolare chiuso secondario acuto

L’idroclorotiazide è un sulfonamide. I farmaci che sono sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare reazioni idiosincrasiche che possono portare a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. La sintomatologia è caratterizzata da insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e di solito si sviluppa entro alcune ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Le misure terapeutiche primarie prevedono l’interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario considerare l’opportunità di un intervento farmacologico o chirurgico immediato. Tra i fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso vi possono essere allergia pregressa alle sulfonamidi o alla penicillina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, compreso il sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare di solito si sviluppa entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, alterazioni della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Esami di laboratorio

Il medicinale può ridurre il livello di iodio nel plasma. Il trattamento deve essere interrotto prima di eseguire esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi. Questo medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Altri effetti

Nei pazienti che assumono diuretici tiazidici, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità anche in assenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi. Sono stati riportati casi di esacerbazione o progressione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene il colorante Ponceau 4R, che può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente «senza sodio».

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Periodo di allattamento

Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA II)

Non esiste informazione sull’uso di Lozap Plus durante l’allattamento; pertanto, non è raccomandato l’uso del medicinale in questo periodo. È preferibile scegliere un farmaco alternativo con un profilo di sicurezza più consolidato per l’uso durante l’allattamento, specialmente nei neonati e nei bambini prematuri.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. Le tiazidi in dosi elevate, aumentando la diuresi, possono inibire la secrezione del latte materno. L’uso di Lozap Plus durante l’allattamento non è raccomandato. Se Lozap Plus viene comunque utilizzato in questo periodo, la dose deve essere la più bassa possibile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che devono guidare veicoli o lavorare con macchinari devono essere consapevoli che, durante la terapia antipertensiva, possono occasionalmente verificarsi capogiri o sonnolenza, specialmente all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose.

Modalità e posologia di somministrazione.

Lozap Plus può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. La compressa deve essere deglutita intera, insieme a un bicchiere d’acqua.

Ipertensione arteriosa

La combinazione di losartan e idroclorotiazide non è indicata per l’inizio della terapia. È indicata solo per i pazienti in cui la pressione arteriosa non può essere adeguatamente controllata con la monoterapia di losartan potassico o con la monoterapia di idroclorotiazide. Si raccomanda di effettuare la titolazione della dose per ciascun componente separatamente (per losartan e idroclorotiazide). In casi clinicamente appropriati, si può prendere in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa in pazienti in cui non si riesce a controllare adeguatamente il livello di pressione arteriosa.

Dose abituale di mantenimento: 1 compressa una volta al giorno. Nei pazienti che non rispondono adeguatamente al trattamento, la dose può essere aumentata fino a 2 compresse una volta al giorno.

Dose massima: 2 compresse una volta al giorno. L’effetto antipertensivo stabile si raggiunge generalmente entro 3-4 settimane dall’inizio del trattamento.

Uso nei pazienti con compromissione renale e nei pazienti in emodialisi

Nei pazienti con compromissione renale moderata (cioè quando il clearance della creatinina è compreso tra 30-50 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Non è raccomandato l’uso di compresse contenenti losartan e idroclorotiazide nei pazienti in emodialisi. Lozap Plus non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione renale (cioè quando il clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti con ipovolemia intravascolare

Prima di iniziare il trattamento con Lozap Plus, è necessario correggere l’ipovolemia intravascolare e/o l’iponatriemia.

Uso nei pazienti con compromissione epatica

Lozap Plus è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti anziani

Nell’uso del medicinale nei pazienti anziani, di solito non è necessaria alcuna modifica della dose.

Uso nei bambini

Non esistono dati sull’uso del medicinale nei bambini e negli adolescenti; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti.

Bambini.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti; pertanto, Lozap Plus non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Non ci sono dati riguardo a un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e deve essere istituito un monitoraggio del paziente. Se il medicinale è stato recentemente assunto, è necessario indurre il vomito e adottare misure per prevenire disidratazione, squilibri elettrolitici, coma epatico e ipotensione arteriosa. Il trattamento è sintomatico e di supporto.

Losartan

I dati riguardo al sovradosaggio in esseri umani sono limitati. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono ipotensione arteriosa e tachicardia; la bradicardia può verificarsi come conseguenza di stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotensione arteriosa sintomatica, è indicata una terapia di supporto. Il losartan e il suo metabolita attivo non vengono rimossi mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

I sintomi più comuni da sovradosaggio sono conseguenti a carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovute a diuresi eccessiva (poliuria, oliguria), oppure anuria, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuta a insufficienza renale). Se assunti contemporaneamente a glicosidi cardiaci, l’ipokaliemia può indurre un’accentuazione delle aritmie, tachicardia, ipotensione arteriosa, shock; possono inoltre verificarsi debolezza, nausea, vomito, sete, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesie, affaticamento, alterazioni della coscienza. L’idroclorotiazide viene eliminata mediante emodialisi, ma il grado di eliminazione non è noto.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati per Sistema-Organo-Classe e frequenza di comparsa, determinata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Negli studi clinici con il sale potassico del losartan e l'idroclorotiazide non sono stati osservati effetti indesiderati specifici della combinazione di queste sostanze attive. Gli effetti indesiderati riscontrati erano limitati a quelli precedentemente riportati con l'uso di losartan e/o idroclorotiazide somministrati singolarmente.

Negli studi clinici controllati nell'ipertensione arteriosa primaria, la vertigine è stata l'unico effetto indesiderato correlato all'assunzione del farmaco la cui frequenza ha superato quella del placebo di almeno l'1% nei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.

Durante l'uso post-marketing del medicinale sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati con losartan potassio/idroclorotiazide.

Dal sistema nervoso:

frequenza non nota – disgeusia.

Dal sistema cardiaco e vascolare:

frequenza non nota – effetti ortostatici dipendenti dalla dose.

Dal sistema epatobiliare:

raro – epatite.

Da cute e sistema immunitario:

frequenza non nota – lupus eritematoso cutaneo.

Risultati degli esami:

raro – iperkaliemia, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT).

Ulteriori effetti indesiderati osservati con una delle sostanze attive del medicinale somministrata singolarmente e che potenzialmente possono verificarsi con la combinazione losartan/idroclorotiazide includono:

Effetti indesiderati associati al losartan

Negli studi clinici e durante l'uso post-marketing del losartan sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Dal sangue e sistema linfatico: non comune – anemia, porpora di Schönlein-Henoch, ecchimosi, emolisi; frequenza non nota – trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità (compresi reazioni anafilattiche, angioedema, edema della laringe e delle corde vocali con ostruzione delle vie respiratorie e/o edema del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua). In alcuni di questi pazienti, in passato, è stato riportato angioedema in relazione all'uso di altri medicinali, compresi gli inibitori dell'ACE.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – perdita di appetito, gotta.

Dal sistema psichico: comune – insonnia; non comune – ansia, disturbo d'ansia, disturbo di panico, confusione mentale, depressione, sogni insoliti, disturbi del sonno, sonnolenza, disturbi della memoria.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea, vertigini; non comune – irrequietezza, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope; frequenza non nota – disgeusia.

Da organi della vista: non comune – vista offuscata, sensazione di bruciore o formicolio agli occhi, congiuntivite, riduzione dell'acuità visiva.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio: non comune – vertigini, sensazione di rumore/ronzio nelle orecchie.

Dal cuore: non comune – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di II grado, disturbi cerebrovascolari, infarto miocardico, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare).

Dal sistema vascolare: non comune – vasculite; frequenza non nota – effetti ortostatici dipendenti dalla dose.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, sinusite, disturbi dei seni paranasali; non comune – sensazione di disagio in gola, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione delle vie respiratorie e dei polmoni; molto raro – sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Dal tratto gastrointestinale: comune – dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia; non comune – stitichezza, dolore dentale, bocca secca, meteorismo, gastrite, vomito, ostruzione intestinale; frequenza non nota – pancreatite.

Dal sistema epatobiliare: frequenza non nota – alterazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Da cute e tessuto sottocutaneo: non comune – alopecia, dermatite, secchezza cutanea, eritema, arrossamento cutaneo, fotosensibilità, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, iperidrosi.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia; non comune – dolore alle mani, gonfiore articolare, dolore al ginocchio, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, sensazione di rigidità, artralgia, artrite, dolore all'anca, fibromialgia, debolezza muscolare; frequenza non nota – rabdomiolisi.

Da reni e vie urinarie: comune – alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale; non comune – nicturia, minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: non comune – riduzione del desiderio sessuale, disfunzione erettile/impotenza.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – astenia, affaticamento, dolore toracico; non comune – edema del viso, edema, aumento della temperatura corporea; frequenza non nota – sintomi simil-influenzali, malessere generale.

Risultati degli esami: comune – iperkaliemia, lieve riduzione dell'ematocrito e dell'emoglobina, ipoglicemia; non comune – lieve aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero; molto raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina; frequenza non nota – iponatriemia.

Effetti indesiderati associati all'idroclorotiazide

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi): frequenza non nota – cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Dal sangue e sistema linfatico: non comune – agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Dal metabolismo e nutrizione: non comune – perdita di appetito, anoressia, iperglicemia, depressione del midollo osseo, iperuricemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipercalcemia; con dosi elevate è possibile un aumento dei livelli lipidici ematici.

Dal sistema psichico: non comune – insonnia.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea.

Da organi della vista: non comune – offuscamento visivo transitorio, xantopsia; frequenza non nota – miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario, versamento coroideale.

Dal sistema vascolare: non comune – angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: non comune – distress respiratorio, incluso pneumonite e edema polmonare.

Dal tratto gastrointestinale: non comune – sialoadenite, bocca secca, crampi, irritazione della mucosa gastrica, nausea, vomito, diarrea, stitichezza.

Dal sistema epatobiliare: non comune – ittero (colestasi intraepatica), colecistite, pancreatite, alcalosi ipocloremica che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico.

Da cute e tessuto sottocutaneo: non comune – fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson; frequenza non nota – lupus eritematoso cutaneo.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – crampi muscolari, spasmi.

Da reni e vie urinarie: non comune – glucosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale, ridotta tolleranza al glucosio.

Dal sistema riproduttivo: disfunzione erettile/impotenza.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – aumento della temperatura corporea, calore, vertigini.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, esiste una relazione cumulativa e dose-dipendente tra HCTZ e CNP (vedi anche le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 30 °C.

Incompatibilità. Non nota.

Confezione. N. 10, N. 30 (10x3), N. 30 (15x2), N. 90 (10x9), N. 90 (15x6):

10 compresse in blister; 1, 3 o 9 blister in una confezione di cartone;

15 compresse in blister; 2 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Zentiva».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

U Kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Dolni Měcholupy, Repubblica Ceca.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata «Sanofi-Aventis Ucraina».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01033, Kiev, via Zhilyanska, 48-50A.