Lopridam

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LOPRIDAM (LOPRIDAM)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, indapamide, amlodipina;

1 compressa contiene 4 mg di perindopril erbumina, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, 1,25 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina sotto forma di amlodipina besilato 6,934 mg;

1 compressa contiene 8 mg di perindopril erbumina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina sotto forma di amlodipina besilato 6,934 mg;

1 compressa contiene 8 mg di perindopril erbumina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina sotto forma di amlodipina besilato 13,868 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina PH 112, fosfato diidrogeno di calcio anidro, ossido di ferro rosso (E 172), sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

per la dose (4 mg/1,25 mg/5 mg): compresse rotonde marmorizzate di colore rosa scuro, diametro 7 mm, con impresso «4 1.25 5» su un lato;

per la dose (8 mg/2,5 mg/5 mg): compresse rotonde marmorizzate di colore rosa, diametro 9,4 mm, con impresso «8 2.5 5» su un lato;

per la dose (8 mg/2,5 mg/10 mg): compresse rotonde marmorizzate di colore rosa scuro, diametro 9,4 mm, con impresso «8 2.5 10» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), combinazioni di inibitori dell'ACE, bloccanti dei canali del calcio e diuretici. Perindopril, amlodipina e indapamide.

Codice ATC C09B X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lopridam è una combinazione di tre componenti antipertensivi il cui meccanismo d'azione si integra reciprocamente per controllare la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa. Perindopril è un inibitore dell'ACE, indapamide è un diuretico sulfonammidico, amlodipina è un antagonista del calcio.

La combinazione di questi componenti esercita un effetto antipertensivo additivo, determinando una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all'uso di ciascun componente singolarmente.

Meccanismo d'azione

Perindopril

Perindopril è un inibitore dell'ACE che inibisce la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte del surrene e il catabolismo della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi.

L'inibizione dell'ACE determina:

• riduzione della secrezione di aldosterone;
• aumento dell'attività renina nel plasma, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi;
• riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto prevalente sui vasi muscolari e renali, senza ritenzione idrica e salina né tachicardia riflessa, anche con trattamento prolungato.

Perindopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco attraverso:

• effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente tramite modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) – riduzione del precarico cardiaco;
• riduzione della resistenza periferica totale – riduzione del postcarico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il trattamento con perindopril determina:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro;
• riduzione della resistenza periferica totale;
• aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco;
• aumento della circolazione regionale nei muscoli; inoltre, migliorano significativamente i risultati dei test con sforzo fisico.

Indapamide

Indapamide è un diuretico sulfonammidico con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi ed esercitando un effetto ipotensivo.

Amlodipina

Amlodipina è un antagonista del calcio appartenente alla classe delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti o antagonista del calcio) e inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce cardiache e vascolari.

Il meccanismo dell'effetto antipertensivo di amlodipina è dovuto all'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiarito, ma si sa che il farmaco contribuisce a ridurre l'ischemia globale da carico grazie alle seguenti azioni:

Amlodipina dilata le arteriole periferiche e, di conseguenza, riduce la resistenza periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco determina una minore richiesta energetica del miocardio e un minor consumo di ossigeno.

Il meccanismo d'azione di amlodipina comprende probabilmente anche la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle aree miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina di Prinzmetal.

Effetti farmacodinamici

Perindopril

Perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che in posizione eretta.

L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una dose singola e persiste per oltre 24 ore.

Perindopril determina un elevato grado di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è associata a effetto di rimbalzo.

Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nella resistenza arteriosa e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un sinergismo aggiuntivo.

La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con l'uso del diuretico come monoterapia.

Indapamide

L'effetto antipertensivo di indapamide come monoterapia dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo di indapamide è associato al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale.

Indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto terapeutico dei diuretici tiazidici e tiazidomimetici non aumenta, mentre il numero di reazioni avverse cresce. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non è raccomandato aumentare la dose.

Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che indapamide:

• non influenza il metabolismo lipidico (trigliceridi, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL));
• non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Perindopril/indapamide

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, indipendentemente dall'età, perindopril arginina/indapamide in dose di 5 mg/1,25 mg esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina ed eretta. Questo effetto ipotensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l'interruzione del trattamento non è associata a effetto di rimbalzo. Negli studi clinici, l'assunzione concomitante di perindopril e indapamide ha determinato un effetto ipotensivo di tipo sinergico rispetto a ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Amlodipina

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. A causa dell'inizio d'azione lento, l'ipotensione arteriosa acuta non è una caratteristica dell'assunzione di amlodipina.

Farmacocinetica.

L'uso di perindopril/indapamide e amlodipina in combinazione fissa non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto all'uso come monoterapia.

Assorbimento e biodisponibilità

Perindopril

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e la concentrazione massima (Cmax) nel plasma si raggiunge entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento plasmatico di perindopril è di 1 ora.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, perindopril deve essere assunto per via orale in una singola dose giornaliera al mattino prima dei pasti.

Indapamide

Indapamide viene assorbito rapidamente e completamente nel tratto gastrointestinale.

La Cmax viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale.

Amlodipina

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, il farmaco viene ben assorbito e la Cmax nel sangue si raggiunge tra 6 e 12 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 64-80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità di amlodipina.

Distribuzione

Perindopril

Il volume di distribuzione di perindopril libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame di perindopril alle proteine plasmatiche è del 20%, in particolare all'ACE, ma dipende dalla concentrazione.

Indapamide

Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Amlodipina

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro indicano che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

Perindopril

Perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assorbita viene convertito nel metabolita attivo perindoprilato. Inoltre, si formano altri cinque metaboliti inattivi. La Cmax di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Perindoprilato viene escreto nelle urine e il tempo di dimezzamento della frazione non legata è di circa 17 ore, determinando uno stato stazionario entro 4 giorni.

Indapamide

Il tempo di dimezzamento varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore). L'assunzione ripetuta non determina cumulo. Indapamide viene eliminato principalmente nelle urine (70% della dose) e nelle feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Amlodipina

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose assunta viene escreto nelle urine, di cui il 10% in forma inalterata.

Il tempo di dimezzamento plasmatico di una dose giornaliera singola varia da 35 a 50 ore.

Linearità/non linearità

Perindopril

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Perindopril

Negli individui anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale, l'eliminazione di perindoprilato è ridotta.

Amlodipina

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che determina un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e una maggiore durata del tempo di dimezzamento. L'aumento dell'AUC e la durata del tempo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondono alle previsioni per questa fascia d'età.

Pazienti con compromissione renale

Perindopril

Nella compromissione della funzione renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione (clearance della creatinina). La clearance di perindoprilato è di 70 ml/min.

Indapamide

Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Pazienti con compromissione epatica

Perindopril

Nella cirrosi epatica, la cinetica di perindopril è alterata: la clearance epatica della molecola iniziale è ridotta della metà, ma la quantità di perindoprilato formato non cambia; pertanto, in questa patologia, la dose del medicinale può rimanere invariata (vedi sezioni «Indicazioni» e «Particolari avvertenze»).

Amlodipina

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di amlodipina nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance di amlodipina è ridotta, determinando un prolungamento del tempo di dimezzamento e un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa controllata con perindopril, indapamide e amlodipina alle dosi presenti nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ad altri sulfonamidi, ai derivati della diidropiridina, ad un altro inibitore dell'ACE o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
  • Associazione contemporanea con terapia a base di sacubitril/valsartan. Il medicinale non deve essere utilizzato prima di 36 ore dal termine dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
  • Angioedema ereditario o idiopatico.
  • Donne in stato di gravidanza o che intendono intraprendere una gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).
  • L’associazione contemporanea del medicinale Lopridam con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGC < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
  • Metodi extracorporei di trattamento che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
  • Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
  • Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
  • Insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) durante l’assunzione del medicinale Lopridam contenente la combinazione delle sostanze attive alle dosi di 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg.
  • Encefalopatia epatica.
  • Grave compromissione della funzionalità epatica.
  • Ipotensione.
  • Associazione contemporanea con farmaci antiaritmici che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Uso in pazienti sottoposti a emodialisi.
  • Uso in pazienti con scompenso cardiaco decompensato non trattato.
  • Grave ipotensione arteriosa.
  • Shock (incluso lo shock cardiogeno).
  • Ostacolo al flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave).
  • Scompenso cardiaco con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), associato all’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, determina un aumento della frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul sistema RAAS (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che possono causare iperkaliemia

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia.

L’associazione contemporanea è controindicata

Componente del medicinale	Componente con cui avviene l'interazione	Descrizione dell'interazione
Perindopril	Aliskiren	Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, alterazione della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.
	Sacubitril/valsartan	L'associazione contemporanea di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni»).
	Metodi terapeutici extracorporei	I metodi terapeutici extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio, membrane in poliacrilato) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se necessario, durante tale trattamento, si deve prendere in considerazione l'utilizzo di una membrana dialitica di tipo diverso o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'uso concomitante non è raccomandato

Componente del medicinale	Componente con cui avviene l'interazione	Descrizione dell'interazione
Perindopril	Aliskiren	Nei pazienti non affetti da diabete mellito o nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il rischio di insorgenza di iperkaliemia, alterazione della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
	Assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina	I dati degli studi clinici indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema RAAS. La doppia inibizione (ad esempio, combinando un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitata a casi specifici, attentamente selezionati, con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
	Estromustina	Aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema.
	Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio	Sebbene il potassio nel siero di solito rimanga entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi iperkaliemia, soprattutto in caso di compromissione della funzionalità renale (effetto additivo). I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sali contenenti potassio possono causare un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. Pertanto, questi farmaci non sono raccomandati per l’uso concomitante con perindopril. Tuttavia, se l’uso concomitante di questi medicinali è necessario, devono essere utilizzati con cautela e con un controllo frequente dei livelli plasmatici di potassio. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere «Associazioni che richiedono particolare attenzione».
Perindopril/indapamide	Litio	Sono stati segnalati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un incremento della sua tossicità con l’assunzione concomitante di litio e inibitori dell’ACE. L’assunzione concomitante di perindopril con indapamide e farmaci a base di litio non è raccomandata. Tuttavia, se si dimostra necessaria tale combinazione, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Amlodipina	Dantrolene (infusione)	In studi su animali di laboratorio, dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene, sono state osservate fibrillazione ventricolare e insufficienza cardiovascolare con esito fatale, a causa dello sviluppo di iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna, nonché durante la terapia per l’ipertermia maligna, si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come l’amlodipina.

Associazione da utilizzare con particolare attenzione

Componente del medicinale	Componente con cui si verifica l'interazione	Descrizione dell'interazione
Perindopril	Agenti antidiabetici (insulina, agenti orali ipoglicemizzanti)	Gli studi epidemiologici permettono di supporre che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di agenti antidiabetici (insulina, agenti orali ipoglicemizzanti) possa portare ad un potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di sviluppare ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e in caso di insufficienza renale.
	Diuretici non risparmiatori di potassio	Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con inibitori dell'ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo si riduce interrompendo il diuretico, aumentando il volume circolante (VCC), assumendo sale prima dell'inizio della terapia con perindopril, che deve essere iniziata con dosi basse e aumentata gradualmente. In caso di ipertensione arteriosa, quando precedentemente era stato prescritto un diuretico che potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, è necessario sospenderlo prima di iniziare la terapia con inibitori dell'ACE (in tali casi l'assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure prescrivere l'inibitore dell'ACE in dosi basse con aumento graduale della dose. In caso di insufficienza cardiaca congestizia, in presenza di terapia con diuretico, la somministrazione dell'inibitore dell'ACE deve essere iniziata con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico non risparmiatore di potassio. In ogni caso è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di terapia con inibitori dell'ACE.
	Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)	L'uso concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con dosi basse di inibitori dell'ACE: in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell'ACE e diuretici dell'ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, è necessario accertarsi dell'assenza di iperkaliemia e insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.
	Racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus)	Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus), aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
	Trimetoprim, cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)	Bisogna prestare cautela nell'uso concomitante di perindopril con altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero, come il trimetoprim e il cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
	Ciclosporina	L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con ciclosporina aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero ematico.
	Eparina	L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con eparina aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero ematico.
Indapamide	Medicinali che possono indurre torsades de pointes (tachicardia ventricolare parossistica di tipo "pirouette")	A causa del rischio di ipokaliemia, l'indapamide deve essere prescritto con cautela in combinazione con medicinali che possono indurre lo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo "pirouette" (torsades de pointes): antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, bretilio); alcuni neurolettici (clorpromazina, tiacemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride), butirofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide); altri farmaci come bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, alofantrina, mizolastina, pentamidina, moxifloxacina, sparfloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. È necessario prevenire l'abbassamento del livello di potassio nel plasma ematico e, se necessario, correggerlo, nonché monitorare l'intervallo QT.
	Medicinali che riducono il livello di potassio	Amfotericina B (endovenosa), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi aumentano il rischio di riduzione del potassio nel siero ematico (effetto additivo). È necessario monitorare il contenuto di potassio nel plasma ematico e correggerlo se necessario, in particolare in caso di uso concomitante con glicosidi cardiaci. Si raccomanda l'uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.
	Glicosidi cardiaci	L'ipokaliemia e/o l'ipomagnesemia potenziano gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci; pertanto è necessario effettuare il monitoraggio del livello di potassio/magnesio nel plasma ematico e il controllo dell'ECG, nonché, se necessario, rivedere la terapia.
	Allopurinolo	L'uso concomitante con indapamide può portare ad un aumento della frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
Perindopril/indapamide	Baclofen	Potenzia l'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e, se necessario, correggere la dose.
	FANS, compresa l'acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g al giorno	Quando gli inibitori dell'ACE vengono somministrati contemporaneamente a FANS, come l'acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e FANS non selettivi, è possibile un indebolimento dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e FANS aumenta il rischio di alterazione della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale acuta, e l'aumento del livello di potassio nel sangue, specialmente nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale. Pertanto tali farmaci devono essere prescritti con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi. Inoltre, dopo l'inizio della terapia combinata e successivamente a intervalli regolari, è necessario monitorare la funzionalità renale nei pazienti.
Amlodipina	Inibitori del CYP3A4	L'effetto dell'amlodipina può aumentare significativamente quando somministrata contemporaneamente a inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori delle proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem), il che può portare anche ad un aumento del rischio di ipotensione arteriosa. Le manifestazioni cliniche di tali modifiche farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani. In tal caso si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e, se necessario, una correzione della dose.
	Tacrolimus	Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato contemporaneamente ad amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus, durante l'uso concomitante con amlodipina è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, una correzione della dose.
	Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin)	Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'amlodipina può aumentare l'effetto degli inibitori mTOR quando somministrati contemporaneamente.

Associazione da utilizzare con cautela

Componente del medicinale	Componente con cui avviene l'interazione	Descrizione dell'interazione
Perindopril	Agenti antipertensivi e vasodilatatori	L'uso di altri farmaci antipertensivi può aumentare l'effetto ipotensivo del perindopril. L'associazione con nitroglicerina e altri nitrati o altri agenti vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
	Allopurinolo, citostatici, agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide	L'uso concomitante con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di leucopenia (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
	Agenti per anestesia	Gli inibitori dell'ACE possono potenziare l'effetto ipotensivo di alcuni agenti anestetici (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
	Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)	Nei pazienti trattati con una combinazione di gliptina e inibitore dell'ACE, aumenta il rischio di angioedema poiché la gliptina riduce l'attività della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV).
	Simpatomimetici	I simpatomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.
	Preparati a base di oro	L'uso concomitante di inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, e preparati iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) può raramente causare reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione arteriosa).
Indapamide	Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)	Se indicata, la combinazione con questi farmaci non esclude la possibilità di ipokaliemia (soprattutto nei pazienti con diabete o insufficienza renale) o iperkaliemia. È necessario monitorare il livello di potassio nel plasma e l'ECG; se necessario, rivedere la terapia.
	Metformina	La metformina può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale indotta dai diuretici, specialmente quelli dell'ansa. La metformina non deve essere somministrata se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.
	Agenti iodati di contrasto	In caso di disidratazione indotta dai diuretici, il rischio di insufficienza renale acuta aumenta, specialmente con alte dosi di agenti iodati di contrasto. Prima della somministrazione di questi ultimi, è necessario ripristinare l'equilibrio idrico.
	Calcio (sali)	Esiste il rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione urinaria di calcio.
	Ciclosporina, tacrolimus	Esiste il rischio di aumento della concentrazione di creatinina senza effetto sul livello di ciclosporina circolante, anche in assenza di deficit di acqua e sodio.
	Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico)	Diminuzione dell'effetto antipertensivo (a causa della ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).
Perindopril/ indapamide	Antidepressivi triciclici (tipo imipramina), neurolettici	Aumentano l'effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Amlodipina	Induttori del CYP3A4	L'assunzione concomitante con induttori del CYP3A4 può causare variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo il trattamento concomitante di amlodipina e induttori del CYP3A4 (soprattutto potenti, come la rifampicina e l'iperico comune) è necessario un attento monitoraggio del paziente e un'eventuale aggiustamento della dose. Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti ciò può aumentare la biodisponibilità del farmaco, manifestandosi con un potenziamento dell'effetto ipotensivo.
	Altri agenti antipertensivi	L'effetto ipotensivo dell'amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.
	Ciclosporina	Non sono stati condotti studi sulle interazioni tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi, tranne che in pazienti con trapianto renale, nei quali si è osservato un aumento variabile della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti con trapianto renale che assumono amlodipina, si deve considerare la possibilità di monitorare le concentrazioni di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose.
	Simvastatina	L'assunzione concomitante di dosi ripetute di amlodipina (10 mg) e simvastatina (80 mg) determina un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all'assunzione della sola simvastatina. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.
	Atorvastatina, digossina, warfarin	Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Caratteristiche d'uso.

Tutte le avvertenze seguenti relative ai singoli componenti si applicano anche al medicinale Lopridam nel suo complesso.

Avvertenze particolari

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS con l'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una terapia con duplice blocco del RAAS è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un esperto e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Litio

L'associazione di litio con la combinazione di perindopril/indapamide non è generalmente raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Neutropenia è rara nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collageneopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in associazione di questi fattori, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificati gravi episodi infettivi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. In caso di somministrazione di perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono inoltre essere informati di riferire qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare

L'uso di inibitori dell'ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con soli lievi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/angioedema

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il perindopril deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema interessa solo il volto e le labbra, di solito lo stato del paziente migliora senza trattamento, ma l'uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'angioedema con edema della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con rischio di ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che gli inibitori dell'ACE causano angioedema più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di sviluppare angioedema può aumentare con l'uso concomitante di altri farmaci che possono causare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato entro 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessaria cautela nell'iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ACE.

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Tali pazienti hanno manifestato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. Dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema si sono risolti. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione

Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante la terapia di desensibilizzazione con agenti contenenti veleno di api o vespe. Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela in pazienti con allergia dopo desensibilizzazione e devono essere evitati durante la terapia immunologica con medicinali contenenti sostanze tossiche di origine animale. Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell'ACE che terapia di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi con LDL aferesi

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante plasmaferesi con LDL aferesi utilizzando dextran solfato, sono state osservate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente il trattamento con inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane ad alta permeabilità in poliacrilato (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si raccomanda di utilizzare un diverso tipo di membrane dialitiche o di assumere un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con altoaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il RAAS. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Gravidanza

Gli inibitori dell'ACE sono controindicati in gravidanza. Se il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere continuato e la paziente prevede una gravidanza, si devono usare farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza noto in gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con inibitori dell'ACE, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, il medicinale deve essere sostituito con un altro.

Encefalopatia epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, l'uso di diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolare secondario

I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di miopia o dolore oculare e si manifestano solitamente da alcune ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Un episodio non trattato di glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare non è controllabile, potrebbe essere necessario un trattamento terapeutico o chirurgico immediato. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di fotosensibilità durante l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Nel caso di ripresa del diuretico, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta alla luce solare e alle radiazioni UV artificiali.

Atleti

Gli atleti devono considerare che il medicinale contiene una sostanza attiva (indapamide) che può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Avvertenze per l'uso

Funzionalità renale

• Il trattamento con perindopril/indapamide è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

In caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è controindicato l'uso del medicinale Lopridam contenente 8 mg/2,5 mg di perindopril/indapamide (cioè alle dosi 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg).

Se nei pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di compromissione della funzionalità renale si manifestano segni di laboratorio di insufficienza renale, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno dei componenti.

Tali pazienti devono essere sottoposti a un controllo frequente di potassio e creatinina: a due settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con scompenso cardiaco grave o con compromissione della funzionalità renale, inclusa la stenosi dell'arteria renale.

Questa combinazione non deve essere usata in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

• I diuretici tiazidici e tiazidici-simili mostrano la massima efficacia in assenza di compromissione della funzionalità renale o con compromissione lieve (livello di creatinina inferiore a circa 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti).

Negli anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere correlato all'età, al peso corporeo e al sesso secondo la formula di Cockcroft:

clcr = (140 − età) x peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma,

dove: età espressa in anni,

peso corporeo espresso in kg,

livello di creatinina nel plasma espresso in µmol/l.

Questa formula è adatta per uomini anziani e può essere adattata per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio all'inizio del trattamento con diuretici porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze in pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare un'insufficienza renale preesistente.

• Nei pazienti con insufficienza renale, l'amlodipino può essere usato alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipino non dipendono dal grado di insufficienza renale.

L'amlodipino non viene eliminato con l'emodialisi.

Ipotensione, deficit di acqua e sodio

• I pazienti in trattamento con perindopril/indapamide sono a rischio di ipotensione arteriosa improvvisa in caso di preesistente deficit di sodio (in particolare in soggetti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto, è necessario controllare sistematicamente lo stato dei pazienti per sintomi di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di vomito o diarrea. In tali pazienti, è necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di elettroliti.

In caso di ipotensione arteriosa marcata, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica.

Un'ipotensione transitoria non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose inferiore o con uno dei componenti del medicinale.

• Una marcata stimolazione del RAAS si osserva in caso di marcato deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, scompenso cardiaco congestizio o cirrosi epatica con edema e ascite.

Il blocco di questo sistema con un inibitore dell'ACE, specialmente alla prima assunzione e durante le prime due settimane di trattamento, può causare un'improvvisa riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina plasmatica, indicando un'insufficienza renale funzionale. A volte ciò può avere un esordio acuto e verificarsi in qualsiasi momento. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentandola gradualmente.

• Il livello di sodio deve essere verificato prima dell'inizio del trattamento con indapamide e successivamente a intervalli regolari. Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio può essere asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio di laboratorio regolare di questo parametro. Un controllo più frequente è necessario negli anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi diuretico può causare iponatriemia, a volte con conseguenze gravi. L'iponatriemia con ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica.

La perdita concomitante di ioni cloruro può causare un alcalosi metabolica secondaria compensatoria (frequenza e gravità di questo fenomeno sono basse).

Livello di potassio

• Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipino non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo associato a diuretici, è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio nel plasma.
• Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Negli pazienti con funzionalità renale normale, l'effetto è di solito modesto. Tuttavia, i pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell'aldosterone o antagonisti dei recettori dell'angiotensina, hanno un rischio di sviluppare iperkaliemia. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si raccomanda cautela nell'uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti dei recettori dell'angiotensina, nonché il monitoraggio del potassio e della funzionalità renale nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Un aumento del livello di potassio nel siero è stato osservato in alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio; assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (ad esempio eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina, acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello plasmatico di potassio. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, essi devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• La riduzione del livello di potassio nel plasma e l'ipokaliemia sono il principale rischio con l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili.

È necessario prevenire l'insorgenza di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) nei pazienti a rischio (anziani e/o malnutriti, pazienti che assumono molti farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e pazienti con scompenso cardiaco).

In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie.

I pazienti con prolungamento dell'intervallo QT di origine congenita o iatrogena appartengono anche al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, può causare gravi aritmie, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale.

In tutti questi casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel plasma. Il primo dosaggio deve essere effettuato entro la prima settimana di trattamento.

In caso di basso livello di potassio, è necessaria una correzione. L'ipokaliemia associata a bassi livelli di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio nel siero.

Magnesio nel plasma

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Rischio di rabdomiolisi

È noto che l'indapamide può causare ipokaliemia e iponatriemia, che a loro volta possono portare a disturbi muscolari/rabdomiolisi, specialmente in presenza di ulteriori fattori di rischio (trauma, lesione muscolare, uso concomitante di farmaci che possono causare ipokaliemia o iponatriemia).

Livello di calcio

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Un aumento marcato del calcio può essere dovuto a iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. Il trattamento deve essere interrotto fino a quando non viene effettuato un esame della funzionalità delle paratiroidi.

Livello di acido urico

Nei pazienti con livelli elevati di acido urico può esserci una tendenza ad aumentare la frequenza degli attacchi di gotta durante il trattamento con indapamide.

Ipertensione renovascolare

Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, per i pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o nei quali un intervento non è possibile, gli inibitori dell'ACE possono essere utili.

Se il medicinale Lopridam viene prescritto a pazienti con stenosi diagnosticata dell'arteria renale o sospetta, la terapia deve essere iniziata in regime ospedaliero con dosi basse, controllando il livello di potassio. In alcuni pazienti si è osservato lo sviluppo di insufficienza renale funzionale, che era reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Aterosclerosi

Il rischio di ipotensione arteriosa è presente in tutti i pazienti, ma particolare cautela deve essere usata nel prescrivere perindopril a pazienti con CAD o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

• Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a un quadro che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è noto. Ai pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell'ACE, si deve interrompere l'inibitore dell'ACE e si deve effettuare un'adeguata valutazione medica e terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
• Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungato emivita di eliminazione dell'amlodipino e un elevato valore di AUC; non ci sono raccomandazioni di dosaggio. Il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all'inizio della terapia e durante l'aumento del dosaggio. Ai pazienti con compromissione epatica grave potrebbero essere necessari un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio attento.

Scompenso cardiaco/scompenso cardiaco grave

• Il trattamento di pazienti con scompenso cardiaco richiede particolare attenzione. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con scompenso cardiaco grave (classe NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipino è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Gli inibitori dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela in pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari future e mortalità.
• Nei pazienti con scompenso cardiaco grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti in pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l'inibitore dell'ACE viene aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

È necessario usare cautela nel prescrivere inibitori dell'ACE a pazienti con ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro.

Crisi ipertensiva

L'efficacia e la sicurezza dell'amlodipino in pazienti con grave ipertensione arteriosa non sono state stabilite.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (a causa della tendenza a un aumento spontaneo del potassio) il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio del glucosio, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») o durante il trattamento con indapamide, specialmente se il livello di potassio è basso.

Differenze etniche

Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni con bassi livelli di renina nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa.

Intervento chirurgico/anestesia

Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici che riducono la pressione arteriosa.

Pertanto, nel trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione come il perindopril, si raccomanda, se possibile, di interrompere il farmaco un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Tosse

È stato riportato il verificarsi di tosse secca durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. In caso di questo sintomo, si deve considerare un'etiologia iatrogena. Se il trattamento con inibitore dell'ACE è desiderato, si può considerare la prosecuzione della terapia.

Pazienti anziani

Prima dell'inizio del trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

La dose di amlodipino deve essere aumentata con cautela negli anziani (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

L'efficacia e la tollerabilità del medicinale Lopridam nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Avvertenze relative agli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/compressa di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

L'uso del medicinale Lopridam è controindicato nelle donne in gravidanza e in quelle che prevedono una gravidanza.

L'uso del medicinale Lopridam è controindicato durante l'allattamento. Pertanto, si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'assunzione del medicinale Lopridam, tenendo conto del beneficio del trattamento per la madre.

Gravidanza

Avvertenze relative al perindopril

L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni associati all'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II nel primo trimestre di gravidanza non permettono conclusioni definitive, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Se il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere continuato e la paziente prevede una gravidanza, si devono usare farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza noto in gravidanza.

Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con inibitori dell'ACE, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato in gravidanza.

Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli inibitori dell'ACE hanno effetti tossici sul feto (inibizione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Se gli inibitori dell'ACE vengono assunti nel secondo o terzo trimestre di gravidanza, è necessario monitorare la funzionalità renale e il processo di ossificazione delle ossa craniche del feto con ecografia. I neonati di madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Avvertenze relative all'indapamide

I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il terzo trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico uteroplacentare, portando a ischemia fetoplacentare e ritardo dello sviluppo fetale.

Studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti o tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide in gravidanza.

Avvertenze relative all'amlodipino

La sicurezza dell'uso di amlodipino in gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva dopo somministrazione di alte dosi del farmaco.

Periodo di allattamento

L'uso del medicinale Lopridam è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Avvertenze relative al perindopril

A causa dei dati limitati, l'uso di perindopril durante l'allattamento è controindicato; in tal caso, si deve usare una terapia alternativa con un profilo di sicurezza migliore durante la lattazione, specialmente durante l'allattamento di neonati e neonati prematuri.

Avvertenze relative all'indapamide

I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati sulfonamidici e ipokaliemia. Non si può escludere il rischio di effetti del farmaco sul neonato/lattante.

L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione.

L'indapamide è controindicato durante l'allattamento.

Avvertenze relative all'amlodipino

L'amlodipino è escreto nel latte materno. L'intervallo interquartile della quantità di farmaco che raggiunge il neonato è del 3-7% della dose assunta dalla madre, con un massimo possibile del 15%. L'effetto dell'amlodipino sul neonato è sconosciuto.

Fertilità

Avvertenze relative al perindopril e all'indapamide

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato l'assenza di effetti sulla fertilità di maschi e femmine di ratti. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Avvertenze relative all'amlodipino

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con inibitori dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio sui ratti ha evidenziato un effetto avverso sulla fertilità maschile.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Il medicinale Lopridam ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli a motore e di utilizzare macchinari.

Se i pazienti che assumono il medicinale Lopridam soffrono di vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la capacità di reazione può essere compromessa. Si deve prestare cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il paziente deve assumere il dosaggio corrispondente al trattamento precedentemente prescritto.

Generalmente il medicinale Lopridam viene assunto con una compressa al giorno.

Pazienti anziani (vedere sezione «Avvertenze speciali»)

Occorre considerare che l’eliminazione del perindoprilato nei pazienti anziani è ridotta (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

La somministrazione del medicinale ai pazienti anziani può essere effettuata tenendo conto della pressione arteriosa e della funzionalità renale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere sezione «Avvertenze speciali»)

Avvertenze speciali per l’uso di perindopril/indapamide

La somministrazione del medicinale è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è controindicata la somministrazione del medicinale Lopridam nelle dosi di 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg.

Nei pazienti con clearance della creatinina pari o superiore a 60 ml/min non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Il monitoraggio medico abituale deve includere un attento controllo dei livelli di creatinina e potassio.

Avvertenze speciali per l’uso di amlodipina

La concentrazione plasmatica di amlodipina non correla con il grado di alterazione della funzionalità renale; pertanto è raccomandato il dosaggio abituale. L’amlodipina non viene eliminata durante la dialisi (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

In caso di grave alterazione della funzionalità epatica, il trattamento con il medicinale è controindicato. Il medicinale Lopridam deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato, a causa della mancanza di raccomandazioni riguardo al dosaggio dell’amlodipina.

Modalità di somministrazione

È preferibile assumere il medicinale al mattino, prima dei pasti.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Lopridam nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite; pertanto non deve essere somministrato a pazienti di questa fascia d’età.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Lopridam.

Sintomi

Relativi all’uso di perindopril/indapamide

La reazione avversa più comune in caso di sovradosaggio è l’ipotensione arteriosa, talvolta accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio).

Relativi all’uso di amlodipina

L’esperienza umana riguardo al sovradosaggio intenzionale è limitata.

I dati disponibili indicano che un sovradosaggio significativo può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e, possibilmente, una tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa generalizzata grave e prolungata, fino allo shock, con esito fatale.

È stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con ritardo (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere supporto ventilatorio. Tra i fattori predisponenti allo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime misure di rianimazione (in particolare il sovraccarico di liquidi) per il mantenimento della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

Relativo all’uso di perindopril/indapamide

Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del medicinale dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero, finché i parametri non rientrano nei limiti normali.

In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa bassa. Se necessario, deve essere somministrato un liquido isotonico per via endovenosa o qualsiasi altro metodo utile al ripristino del volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Relativo all’uso di amlodipina

In caso di ipotensione arteriosa clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina, è necessario un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso il monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, il posizionamento del paziente in posizione orizzontale con gli arti inferiori leggermente sollevati, il controllo del volume ematico circolante e della diuresi.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere utile l’uso di agenti vasocostrittori, se non vi sono controindicazioni. Per il trattamento del blocco dei canali del calcio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

In singoli casi può essere necessaria la lavanda gastrica. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione di carbone attivo due ore dopo l’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento del farmaco.

Poiché l’amlodipina si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Relativi all’uso di perindopril/indapamide

Breve descrizione del profilo di sicurezza

L’uso del perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e riduce le perdite di potassio indotte dall’indapamide.

È stata osservata ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l) nel 4 % dei pazienti trattati con la combinazione perindopril/arginina/indapamide 5 mg/1,25 mg.

È stata osservata ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l) nel 6 % dei pazienti trattati con la combinazione perindopril/arginina/indapamide 10 mg/2,5 mg.

Indapamide 1,5 mg: potassio plasmatico < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 10 % dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4 % dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media del potassio plasmatico è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: potassio plasmatico < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 25 % dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10 % dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media del potassio plasmatico è stata di 0,41 mmol/l.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati:

• per il perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, peggioramento della vista, vertigini, acufene, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia;
• per l’indapamide: gli effetti indesiderati più comuni sono l’ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente a carico della cute, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche, nonché eruzioni maculopapulari.

Tabella degli effetti indesiderati

Durante il trattamento con perindopril, indapamide o amlodipina sono stati osservati gli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati secondo la seguente frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Classificazione MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
		Perindopril	Indapamide
Infezioni e infestazioni	Rinite	Molto raro	-
Ematologico e sistema linfatico	Eosinofilia	Non comune	-
	Agranulocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro	Molto raro
	Anemia aplastica	-	Molto raro
	Pancitopenia	Molto raro
	Leucopenia	Molto raro	Molto raro
	Neutropenia (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro
	Anemia emolitica	Molto raro	Molto raro
	Trombocitopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro	Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, principalmente cutanee, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche:	-	Comune
Disturbi endocrini	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Raro	-
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipglicemia (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)	Non comune*	-
	Iperkaliemia, reversibile dopo l’interruzione del trattamento (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Non comune*	-
	Iponatriemia (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Non comune*	Non comune
	IpoCloruremia	-	Raro
	IpoMagnesiemia	-	Raro
	Ipercalcemia	-	Molto raro
	Ipopotassiemia (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	-	Comune
Psichiatrici	Alterazioni dell’umore	Non comune	-
	Disturbi del sonno	Non comune	-
	Depressione	Non comune	-
	Confusione	Molto raro	-
Del sistema nervoso	Vertigini	Comune	-
	Cefalea	Comune	Raro
	Parestesie	Comune	Raro
	Disgeusia	Comune	-
	Sonnolenza	Non comune*	-
	Svenimento	Non comune*	Frequenza sconosciuta
	Ictus, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro	-
	Insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»)	-	Frequenza sconosciuta
Disturbi della vista	Disturbi della vista	Comune	Frequenza sconosciuta
	Miopia (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	-	Frequenza sconosciuta
	Offuscamento della vista	-	Frequenza sconosciuta
	Effusione coroideale	-	Frequenza sconosciuta
	Glaucoma ad angolo chiuso	-	Frequenza sconosciuta
Dell’orecchio e del labirinto	Vertigini	Comune	Raro
	Acufene	Comune	-
Cardiaci	Palpitazioni	Non comune*	-
	Tachicardia	Non comune*	-
	Angina (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro	-
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	Molto raro	Molto raro
	Infarto miocardico, possibilmente dopo ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro	-
	Tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsione di punta» (potenzialmente letale) (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)	-	Frequenza sconosciuta
Vascolari	Ipotensione arteriosa (e manifestazioni correlate all’ipotensione) (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Comune	Molto raro
	Vasculite	Non comune*	-
	Ondate di calore	Raro
	Fenomeno di Raynaud	Frequenza sconosciuta	-
Respiratori, toracici e mediastinici	Tosse (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Comune	-
	Dispnea	Comune	-
	Broncospasmo	Non comune	-
	Pneumonia eosinofila	Molto raro	-
Gastrointestinali	Dolore addominale	Comune
	Stitichezza	Comune	Raro
	Diarrhea	Comune
	Disturbi digestivi	Comune
	Nausea	Comune	Raro
	Vomito	Comune	Non comune
	Secchezza orale	Non comune	Raro
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro
Epatobiliari	Epatite (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro	Frequenza sconosciuta
	Alterazioni della funzionalità epatica	-	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune	-
	Eruzione cutanea	Comune	-
	Maculopapulare		Comune
	Orticaria (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Non comune	Molto raro
	Angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Non comune	Molto raro
	Porpora	-	Non comune
	Iperidrosi	Non comune
	Reazione da fotosensibilità	Non comune*	Frequenza sconosciuta
	Pemfigoide	Non comune*	-
	Peggioramento dei sintomi del psoriasi	Raro*	-
	Eritema multiforme	Molto raro	-
	Necrolisi epidermica tossica	-	Molto raro
	Sindrome di Stevens-Johnson	-	Molto raro
Dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune	-
	Complicazioni in corso di lupus eritematoso sistemico acuto già esistente	-	Frequenza sconosciuta
	Artralgia	Non comune*	-
	Debolezza muscolare	-	Frequenza sconosciuta
	Rabdomiolisi	-	Frequenza sconosciuta
	Mialgia	Non comune*	Frequenza sconosciuta
Renali e delle vie urinarie	Pazienti con alterazioni della funzionalità renale	Non comune	-
	Anuria/Oliguria	Raro	-
	Insufficienza renale acuta	Raro	Molto raro
Dell’apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Disfunzione erettile	Non comune	Non comune
Generalità e condizioni in sede di somministrazione	Astenia	Comune	-
	Dolore al petto	Non comune*	-
	Malessere	Non comune*	-
	Edema periferico	Non comune*	-
	Ipertermia	Non comune*	-
	Stanchezza	-	Raro
Modificazioni dei risultati degli esami di laboratorio	Aumento dell’urea plasmatica	Non comune*	-
	Aumento della creatinina plasmatica	Non comune*	-
	Aumento della bilirubina plasmatica	Raro	-
	Aumento degli enzimi epatici	Raro	Frequenza sconosciuta
	Diminuzione dell’emoglobina e del numero di globuli rossi (vedi sezione «Avvertenze speciali»)	Molto raro	-
	Iperglicemia	-	Frequenza sconosciuta
	Aumento dell’acido urico ematico	-	Frequ游戏副本 sconosciuta
	Allungamento dell’intervallo QT nell’ECG (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)	-	Frequenza sconosciuta
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali	Cadute	Non comune*	-

*La frequenza delle reazioni avverse è calcolata sulla base di segnalazioni spontanee durante studi clinici.

Avvertenze relative all’amlodipina

Breve descrizione del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente durante il trattamento sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, iperemia, dolore addominale, nausea, dolore alla caviglia, edemi e affaticamento.

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante il trattamento con amlodipina, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

In ciascuna colonna, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia, trombocitopenia	Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni allergiche	Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Molto raro
Patologie del sistema nervoso	Depressione, alterazioni dell'umore (inclusa ansia), insonnia	Non comune
	Confusione mentale	Raro
Disturbi del sistema nervoso	Sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento)	Comune
	Tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, pararestesia	Non comune
	Iperstenia, neuropatia periferica	Molto raro
	Disturbi extrapiramidali	Frequenza sconosciuta
Patologie dell'occhio	Disturbi della vista (inclusa diplopia)	Comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Acufene	Non comune
Patologie cardiache	Tachicardia	Comune
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, aritmia fibrillare)	Non comune
	Infarto miocardico	Molto raro
Patologie vascolari	Emorragia	Comune
	Ipotensione arteriosa	Non comune
	Vasculite	Molto raro
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dispnea	Comune
	Tosse, rinite	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, nausea, dispepsia, disturbi intestinali (inclusi stitichezza e diarrea)	Comune
	Vomito, secchezza orale	Non comune
	Pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale	Molto raro
Patologie epatobiliari	Epatite, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici*	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, porpora, decolorazione della pelle, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria	Non comune
	Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità	Molto raro
	Necrolisi epidermica tossica	Frequenza sconosciuta
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Edema delle gambe, crampi muscolari	Comune
	Artalgia, mialgia, dolore alla schiena	Non comune
Patologie renali e urinarie	Disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria	Non comune
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Impotenza, ginecomastia	Non comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema	Molto comune
	Stanchezza, astenia	Comune
	Dolore toracico, dolore, malessere	Non comune
Dati di laboratorio e strumentali	Aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo	Non comune

*principalmente in presenza di colestasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall'umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 15 compresse in un blister. 2 o 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Zentiva, k.s.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

U Kabelovny 130, Dolni Měcholupy, Praga-Dolni Měcholupy, 102 00, Repubblica Ceca.