Levopro®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Levopro® (LEVOPRO®)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacina;

100 ml di soluzione contengono levofloxacina emiidrato equivalente a 500 mg di levofloxacina;

Eccipienti: glucosio anidro, edetato disodico, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche:

All'atto della commercializzazione: soluzione limpida, leggermente gialla.

Per quanto riguarda la durata di conservazione: soluzione limpida, dal colore giallo chiaro al marrone chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01MA12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacina è un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, l’enantiomero S(-) della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Meccanismo d’azione. La levofloxacina, come agente antibatterico del gruppo dei fluorochinoloni, agisce sul complesso DNA girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza. Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A. In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Grazie al meccanismo d’azione, generalmente non si verifica resistenza crociata tra levofloxacina e altri classi di agenti antibatterici.

Punti di interruzione

I valori limite raccomandati dal Comitato europeo per la test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) per la MIC della levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli moderatamente sensibili (moderatamente resistenti) e quelli condizionalmente sensibili dai resistenti, sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Valori limite clinici della MIC della levofloxacina (versione 10.0, 01-01-2020)

Patogeno	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp. coagulasi-negativi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
S. pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
M. catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Valori soglia farmacocinetici/farmacodinamici (non legati alle specie)	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

1 Solo infezioni urinarie non complicate.

2 La sensibilità dipende dalla sensibilità alla ciprofloxacina.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale per cui il beneficio del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi:

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus meticillino-sensibile*, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci di gruppo C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi:

Peptostreptococcus.

Altri:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus meticillino-sensibile*, Staphylococcus spp. coagulasi-negativi.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi:

Bacteroides fragilis.

Stirpi naturalmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecium.

* Staphylococcus aureus meticillino-resistente è probabilmente resistente anche ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La levofloxacina, somministrata per via orale, viene rapidamente e quasi completamente assorbita, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99-100%.

Il cibo influenza in modo trascurabile l’assorbimento della levofloxacina.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg 1 o 2 volte al giorno.

Distribuzione.

Circa il 30-40% della levofloxacina si lega alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione medio della levofloxacina è di circa 100 l dopo somministrazione singola e ripetuta di 500 mg, indicando una diffusione ampia nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei.

La levofloxacina ha la capacità di penetrare nella mucosa bronchiale, nel fluido dell’epitelio alveolare, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (contenuto delle vescicole), nei tessuti della ghiandola prostatica e nell’urina. Tuttavia, la levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione.

La levofloxacina è metabolizzata in misura molto ridotta; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l’ossido N-levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità del farmaco escreto con le urine. La levofloxacina è chimicamente stereostabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale e intravenosa, la levofloxacina viene eliminata lentamente dal plasma (emivita di eliminazione di 6-8 ore). L’eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l’85% della dose somministrata). Il clearance totale della levofloxacina dopo una singola dose di 500 mg è stato di 175 ± 29,2 ml/min. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando l’intercambiabilità di queste due vie (orale e intravenosa).

Linearità.

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali.

Pazienti con insufficienza renale

L’alterazione della funzionalità renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con la riduzione della funzione renale, diminuiscono l’eliminazione renale e il clearance, mentre aumentano i tempi di emieliminazione, come mostrato nella tabella 2 riportata di seguito.

Tabella 2

Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo una singola dose orale di 500 mg

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20–49	50–80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti di età avanzata.

Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina nei pazienti giovani e nei pazienti di età avanzata, eccetto quelle relative alla clearance della creatinina.

Differenze di genere.

Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• polmonite non ospedaliera*;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;
• pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi dopo contatto e trattamento.

* Per queste infezioni, il levofloxacino deve essere prescritto solo quando l'uso di altri agenti antibatterici, normalmente raccomandati per il trattamento iniziale di tali infezioni, non è indicato o non è possibile.

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al levofloxacino, ad altri fluorochinoloni o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• epilessia;
• lesioni tendinee associate a precedente trattamento con fluorochinoloni;
• gravidanza o allattamento al seno;
• età pediatrica (sotto i 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Influenza di altri medicinali sul levofloxacino.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili

Non è stata evidenziata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, l'associazione contemporanea di chinoloni con teofillina e farmaci antiinfiammatori non steroidei o altre sostanze che riducono la soglia convulsiva può determinare una significativa riduzione della soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacino aumenta di circa il 13% quando somministrato con fenbufene rispetto all'assunzione di solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione del levofloxacino. La clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid. Ciò avviene poiché entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, alle dosi testate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Si deve prestare cautela nell'assunzione contemporanea di levofloxacino con farmaci che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni.

I seguenti farmaci non esercitano alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino quando somministrati contemporaneamente: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Influenza del levofloxacino su altri medicinali.

Ciclosporina.

L'emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando assunta contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K.

Durante l'associazione con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), sono stati riportati aumenti dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Speciali avvertenze per l'uso»).

Farmaci che prolungano l'intervallo Q\T.

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo Q\T (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici) (vedi sezione «Speciali avvertenze per l'uso» (Prolungamento dell'intervallo Q\T)).

Glucocorticosteroidi. L'associazione con glucocorticosteroidi aumenta il rischio di rottura tendinea.

Altre informazioni rilevanti.

Non si osserva alcun effetto del levofloxacino sulla farmacocinetica della teofillina (substrato dell'enzima CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2.

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di levofloxacino con alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

An aortica e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca.

I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di sviluppo di aneurisma o dissecazione dell'aorta, in particolare nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni.

Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni valvolari congenite, nei pazienti con diagnosi confermata di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta o con malattia valvolare cardiaca, nonché in presenza di altri fattori di rischio, ad esempio:

• fattori di rischio sia per aneurisma e dissecazione dell'aorta che per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca: alterazioni del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione dell'aorta: malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta e della sua rottura aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale acuto, dolore toracico o dorsale, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un servizio medico di emergenza.

Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni nuove o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Rischi di resistenza

Il Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è spesso resistente anche ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni in cui il patogeno noto o sospettato è MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio confermino la sensibilità del patogeno alla levofloxacina.

La resistenza ai fluorochinoloni da parte di Escherichia coli (il patogeno più comune nelle infezioni delle vie urinarie) varia in base al paese. Quando si prescrivono fluorochinoloni, occorre tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Forma polmonare di carbonchio

La pratica clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali ottenuti su animali e su dati limitati di studi nell'uomo. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali concordati riguardo al trattamento del carbonchio.

Durata dell'infusione

La durata raccomandata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di 60 minuti per 500 mg di soluzione per infusione di levofloxacina. È noto che durante l'infusione di ofloxacina possono svilupparsi tachicardia e un temporaneo abbassamento della pressione arteriosa. Raramente, un forte abbassamento della pressione arteriosa può portare a insufficienza cardiovascolare. Se si verifica un abbassamento significativo della pressione arteriosa durante l'infusione di levofloxacina (isomero L dell'ofloxacina), la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Tendinite e rottura dei tendini.

In singoli casi, nei pazienti può svilupparsi tendinite. La comparsa di tendinite e rottura dei tendini (in particolare, ma non limitatamente al tendine d'Achille), talvolta bilaterale, può verificarsi già entro le prime 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni o fluorochinoloni, e sono stati riportati casi anche mesi dopo l'interruzione del farmaco. Il rischio di tendinite e rottura dei tendini è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali, nei pazienti che ricevono una dose giornaliera di 1000 mg di levofloxacina e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche. Le estremità interessate devono essere trattate in modo adeguato (ad esempio immobilizzazione). In caso di sintomi di tendinopatia, non è raccomandato l'uso di corticosteroidi.

Miomiosi

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti che assumevano levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla prima comparsa di segni di mioclonus e deve essere iniziato un trattamento specifico.

Malattie causate da Clostridium difficile.

La diarrea, specialmente se grave, persistente o con sangue, durante o dopo il trattamento (incluso alcune settimane dopo il trattamento) con levofloxacina, può essere un sintomo di malattia causata da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. La forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere iniziato immediatamente un trattamento sintomatico e specifico (ad esempio vancomicina). In questa situazione, sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni.

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedi sezione «Controindicazioni»). Come per gli altri chinoloni, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni, ad esempio con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale, durante terapia concomitante con fenbufene e analoghi farmaci antiinfiammatori non steroidei o con farmaci che aumentano la suscettibilità alle convulsioni (riducono la soglia convulsiva), come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la levofloxacina deve essere sospesa.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

I pazienti con deficit latente o manifesto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici. Per questo motivo, in caso di necessità di trattamento con levofloxacina, si raccomanda un monitoraggio per la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale.

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con funzione renale compromessa (insufficienza renale) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità (ipersensibilità).

La levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (ad esempio da edema angioneurotico a shock anafilattico), talvolta già dopo la prima dose del farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto, il paziente deve consultare un medico e deve essere iniziato un trattamento specifico.

Gravi reazioni cutanee indesiderate.

Durante l'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusa la necrolisi epidermica tossica (TEN, nota anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson (SSD) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee che possono manifestarsi dopo l'assunzione del medicinale e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche.

Se un paziente sviluppa una grave reazione dopo l'uso di levofloxacina, come SSD, TEN o sindrome DRESS, il trattamento con levofloxacina non deve mai essere ripetuto in questo paziente.

Disglicemia.

Come per tutti i chinoloni, sono stati riportati casi di alterazioni del livello di glucosio nel sangue, inclusi episodi di ipoglicemia e iperglicemia, osservati principalmente in pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il medicinale contiene 5 mg di glucosio per dose (flacone da 100 ml); pertanto, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con diabete mellito.

Se un paziente riferisce alterazioni del livello di glucosio nel sangue, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche antibiotiche che non contengano fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione.

Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire la fotosensibilizzazione, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione non necessaria a forti raggi solari o a fonti artificiali di radiazione UV (ad esempio lampade solari, lettini abbronzanti) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Pazienti che assumono antagonisti della vitamina K.

A causa della possibile aumentata attività della coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o aumento della frequenza di complicanze emorragiche nei pazienti che assumono levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), durante l'uso concomitante di questi farmaci è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche.

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina. Molto raramente queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente manifesta tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure appropriate. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT.

Si deve usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita o acquisita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali che possono prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia (Pazienti anziani)», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, è necessario usare con cautela i fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in questi gruppi di pazienti.

Neuropatia periferica.

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria, che ha portato a parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza, in pazienti che assumevano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. L'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, come dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato irreversibile.

Disturbi epatobiliari.

Durante l'uso di levofloxacina (principalmente in pazienti con gravi malattie di base, ad esempio sepsi) sono stati riportati casi di necrosi epatica fino all'insufficienza epatica con esito letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere raccomandato di interrompere il trattamento e di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Pancreatite acuta.

Nei pazienti che assumono levofloxacina può svilupparsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che sviluppano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono essere immediatamente esaminati da un medico. Se si sospetta pancreatite acuta, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto e, in caso di conferma, non deve essere ripreso. È necessario usare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di pancreatite (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi del sistema ematico.

Durante il trattamento con levofloxacina può verificarsi coinvolgimento del midollo osseo, inclusi leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sospetto di una di queste malattie ematiche, si devono monitorare i parametri ematici. In caso di deviazioni dalla norma, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con levofloxacina.

Peggioramento della myasthenia gravis.

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno effetto di blocco neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare in pazienti con myasthenia gravis. Nel periodo post-marketing, nei pazienti con myasthenia gravis trattati con fluorochinoloni sono state riportate gravi reazioni avverse, inclusi casi letali e condizioni che hanno richiesto misure di supporto respiratorio. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di myasthenia gravis.

Disturbi della vista.

In caso di comparsa di qualsiasi disturbo della vista o reazioni avverse agli occhi durante l'assunzione di levofloxacina, si deve consultare immediatamente un oculista (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari»).

Superinfezione.

L'uso di levofloxacina, specialmente prolungato, può portare a crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al farmaco. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, devono essere adottate le misure appropriate.

Influenza sui risultati degli esami di laboratorio.

Nei pazienti che hanno assunto levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi ottenuti con test di screening mediante metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, portare a risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Gravi effetti indesiderati prolungati, invalidanti e potenzialmente irreversibili.

In rari casi, in pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati riportati effetti indesiderati prolungati (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, singolarmente o contemporaneamente (ad esempio sistema muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e organi di senso). L'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi grave effetto indesiderato e si deve consultare un medico.

Sodio.

Questo medicinale contiene 39,1 mmol (900 mg) di sodio per 100 ml di soluzione. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta con controllo del contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa della mancanza di studi e del possibile danno del tessuto cartilagineo articolare in sviluppo da parte dei chinoloni, il farmaco è controindicato durante la gravidanza e nell'allattamento. Se durante il trattamento viene diagnosticata una gravidanza, ciò deve essere comunicato al medico.

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Il medicinale ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e la rapidità delle sue reazioni e, di conseguenza, aumentare il rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari).

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, 1 o 2 volte al giorno. La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'antibiotico del probabile agente patogeno. Il trattamento con il medicinale, dopo un'iniziale somministrazione della forma endovenosa, può essere completato con la forma orale, qualora tale terapia sia appropriata per il singolo paziente. Considerando la bioequivalenza delle forme parenterali e orali, è possibile utilizzare la stessa dose.

La durata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di almeno 60 minuti per 500 mg di soluzione (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Dosaggio per pazienti con normale funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min

Tabella 3

Indicazioni	Dosaggio, mg	Numero di somministrazioni al giorno	Durata del trattamento1
Pneumonie non ospedaliere	500	1–2 volte	7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500	1 volta	7–10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500	1 volta	7–14 giorni
Prostatite batterica cronica	500	1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500	1–2 volte	7–14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500	1 volta	8 settimane

1 La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e orale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione orale dipende dal quadro clinico, ma in genere avviene tra il 2° e il 4° giorno.

Dosaggio per pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min

Tabella 4

Clearance della creatinina	Regime di dosaggio (a seconda della gravità dell'infezione e della forma nosologica)
	250 mg / 24 h	500 mg / 24 h	500 mg / 12 h
50–20 ml/min	prima dose — 250 mg, successive — 125 mg/24 h	prima dose — 500 mg, successive — 250 mg/24 h	prima dose — 500 mg, successive — 250 mg/12 h
19—10 ml/min	prima dose — 250 mg, successive — 125 mg/48 h	prima dose — 500 mg, successive — 125 mg/24 h	prima dose — 500 mg, successive — 125 mg/12 h
<10 ml/min (nonché durante emodialisi e DPAC1)	prima dose — 250 mg, successive — 125 mg/48 h	prima dose — 500 mg, successive — 125 mg/24 h	prima dose — 500 mg, successive — 125 mg/24 h

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Non è necessaria alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio nei pazienti anziani. Se la funzionalità renale non è compromessa, non è necessaria alcuna correzione posologica.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma per prevenire contaminazioni batteriche. Durante l'infusione non è richiesta alcuna protezione dalla luce. Il medicinale è destinato all'uso monouso.

Prima dell'uso, ispezionare la soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle.

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità con le normative vigenti.

Miscelazione con altre soluzioni per infusione

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• Soluzione fisiologica allo 0,9 %;
• Soluzione glucosata al 5 % per iniezione;
• Soluzione glucosata al 2,5 % nella soluzione di Ringer;
• Soluzioni combinate per nutrizione parenterale (aminoacidi, glucosio, elettroliti).

Per informazioni sulla incompatibilità, vedere la sezione «Incompatibilità».

Popolazione pediatrica.

La levofloxacina è controindicata nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) poiché non può essere escluso il rischio di danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

In base ai dati sugli studi di tossicità negli animali e ai dati clinici e farmacologici ottenuti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i sintomi più gravi che si possono verificare in seguito a un sovradosaggio acuto di levofloxacina in soluzione per infusione sono quelli a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come confusione mentale, capogiri, alterazioni della coscienza e crisi convulsive, nonché allungamento dell'intervallo QT.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati effetti indesiderati a carico del SNC come confusione mentale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, deve essere adottato un trattamento sintomatico. È necessario un monitoraggio ECG poiché esiste il rischio di allungamento dell'intervallo QT. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale cronica, non è efficace nell'eliminare la levofloxacina dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), non noti (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistemi corporei	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		Infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida. Resistenza dei microrganismi patogeni
Patologie del sistema emolinfopoietico		Leucopenia Eosinofilia	Trombocitopenia Neutropenia	Alterazione della funzione del midollo osseo (compresa anemia aplastica) Pancitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica
Patologie del sistema immunitario			Angioedema di Quincke Iper-sensibilità	Shock anafilattico1 Shock anafilattoide1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Ipo-glicemia, in particolare nei pazienti con diabete mellito	Iperglicemia Coma ipoglicemico
Patologie del sistema nervoso*	Insonnia	Ansia Confusione mentale Nervosismo	Reazioni psicotiche (ad esempio con allucinazioni, paranoia) Depressione Agitazione Disturbi del sonno Sogni terrificanti Delirio	Disturbi psicotici con comportamento pericoloso per il paziente, compresi pensieri o tentativi di suicidio, mania
Patologie del sistema nervoso*	Cefalea Vertigini	Sonnolenza Tremore Disgeusia	Convulsioni, parestesia	Neuropatia sensoriale periferica Neuropatia sensoriale e motoria periferica Parosmia, compresa anosmia Discinesia Disturbi extrapiramidali Ageusia Perdita di coscienza Ipertensione endocraniale benigna Mioclonus
Patologie dell'occhio*			Alterazioni della vista, come offuscamento della vista	Pérdita transitoria della vista
Patologie dell'orecchio e del labirinto*		Vertigine	Acufene	Pérdita dell'udito Peggioramento dell'udito
Patologie del sistema cardiaco**			Tachicardia Palpitazioni	Tachicardia ventricolare che può portare all'arresto cardiaco Aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare tipo "torsione di punta" (osservata principalmente in pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT), prolungamento dell'intervallo QT rilevato all'ECG
Patologie vascolari**	Si riferiscono solo alla forma del medicinale per somministrazione endovenosa: Flebite		Ipotensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Dispnea		Broncospasmo, pneumonite allergica
Patologie gastrointestinali	Diarrea Vomito Nausea	Dolore addominale Dispepsia Flatulenza Stitichezza		Diaria emorragica, raramente sintomo di enterocolite, compreso il colite pseudomembranoso Pancreatite
Patologie epatobiliari	Aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)	Aumento dei livelli ematici di bilirubina		Ictericia e gravi lesioni epatiche, compresi casi di insufficienza epatica acuta letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo2		Eruzione cutanea Prurito Orticaria Iperidrosi	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) Eruzioni medicamentose persistenti	Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Reazioni di fotosensibilizzazione Vasculite leucocitoclastica Stomatite Iperpigmentazione della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*		Artralgia Dolore muscolare	Lesioni tendinee, compresa tendinite (ad esempio del tendine d'Achille) Debolezza muscolare, che può essere rilevante nei pazienti con miastenia	Necrosi acuta del muscolo scheletrico Rottura del tendine (ad esempio del tendine d'Achille) Rottura dei legamenti Rottura dei muscoli Artrite
Patologie del sistema urinario		Aumento dei livelli ematici di creatinina	Insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale)
Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione*	Si riferiscono solo alla forma del medicinale per somministrazione endovenosa: Reazione in sede di infusione (dolore, arrossamento)	Astenia	Brividi	Dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, agli arti)
Patologie del sistema endocrino			Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

1 Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

2 Reazioni a carico delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

* In casi estremamente rari, in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, si sono verificate reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso (come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»); sono stati inoltre segnalati ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, nevralgia e disturbi di concentrazione, come potenziali aspetti di reazioni avverse prolungate e invalidanti indotte dai fluorochinoloni.

Tra gli altri effetti indesiderati associati all’uso dei fluorochinoloni vi sono le crisi di porfiria in pazienti affetti da porfiria.

** Tra i pazienti che assumevano fluorochinoloni si sono verificati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Periodo di validità.

2 anni.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione e iniezioni che presentano instabilità fisica e chimica a pH 3–4 (come bicarbonato di sodio, penicillina, eparina).

Non mescolare con altri medicinali nella stessa confezione, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità e posologia d’uso».

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Confezionamento. 100 ml o 150 ml in un contenitore; 1 contenitore in un sacchetto di polietilene in una scatola.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Società affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Sambirska, 85, città di Drohobych, regione di Lviv, 82111, Ucraina.