Levofloxacino

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale LEFLOCIN® (LEFLOCIN)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacino;

1 ml di soluzione contiene levofloxacino emiidrato, calcolato come sostanza al 100%, 5 mg;

Eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico concentrato*, sodio idrossido*, acqua per preparazioni iniettabili.

* Per l'aggiustamento del pH del preparato ai valori previsti.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida gialla o giallo-verdognola.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni. Levofloxacino. Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacino è un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, corrispondente all'isomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Meccanismo d'azione

Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, il levofloxacino agisce sul complesso DNA-DNA girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Il grado di attività antibatterica del levofloxacino dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione minima inibitoria (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza al levofloxacino si sviluppa attraverso un processo graduale di mutazione del sito bersaglio in entrambi i tipi di topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come la barriera di penetrazione (comune in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono inoltre influenzare la sensibilità al levofloxacino.

È stata osservata resistenza crociata tra levofloxacino e altri fluorochinoloni.

Grazie al suo meccanismo d'azione, di solito non esiste resistenza crociata tra levofloxacino e altri classi di agenti antibatterici.

Valori di soglia

I valori di soglia raccomandati dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la MIC del levofloxacino, che distinguono i microrganismi sensibili dagli organismi intermedio-sensibili (moderatamente resistenti) e gli organismi intermedio-sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella tabella 1 dei test di MIC (mg/l).

Valori di soglia clinici MIC EUCAST per levofloxacino (versione 10.0 del 01.01.2020): Tabella 1

L'incidenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza dei microrganismi, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Si dovrebbe consultare uno specialista, qualora l'incidenza locale della resistenza fosse tale per cui il beneficio del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, fosse dubbio.

* Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, molto probabilmente, può presentare resistenza crociata ai fluorochinoloni, incluso levofloxacino.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Levofloxacino, somministrato per via orale, viene rapidamente e quasi completamente assorbito; la Cmax viene raggiunta entro 1-2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99-100%. Il cibo influenza in modo trascurabile l'assorbimento di levofloxacino. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg da 1 a 2 volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30-40% di levofloxacino è legato alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione di levofloxacino è di circa 100 l dopo una dose singola e dosi ripetute di 500 mg, indicando una vasta distribuzione nei tessuti dell'organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei

Levofloxacino ha dimostrato di penetrare nella mucosa bronchiale, nel secreto bronchiale, nel tessuto polmonare, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido delle vescicole), nel tessuto prostatico e nell'urina. Tuttavia, levofloxacino penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

Levofloxacino è metabolizzato in misura molto ridotta; i metaboliti sono desmetil-levofloxacino e levofloxacino N-ossido. Questi metaboliti costituiscono meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. Levofloxacino è stereochemicalmente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e endovenosa, levofloxacino viene eliminato dal plasma sanguigno in modo relativamente lento (la semivita di eliminazione è di 6-8 ore). Viene eliminato principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata). La clearance totale media di levofloxacino dopo somministrazione di una dose da 500 mg è di 175±29,2 ml/min.

Non vi è una differenza significativa nella farmacocinetica di levofloxacino dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando che questi due percorsi (orale ed endovenoso) sono intercambiabili.

Linearità

Levofloxacino presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica di levofloxacino. Con il ridursi della funzionalità renale, diminuiscono l'eliminazione renale e la clearance, mentre aumenta il tempo di dimezzamento (vedere Tabella 2).

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo una dose singola di levofloxacino 500 mg

Tabella 2

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del levofloxacino nei pazienti giovani rispetto a quelli anziani, eccetto per le differenze legate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha dimostrato lievi differenze nella farmacocinetica del levofloxacino in base al sesso. Non esistono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Levofloxacino è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Proprietà farmacologiche»):

• polmonite acquisita in comunità;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;

(per le infezioni sopra menzionate, il medicinale deve essere utilizzato solo quando l'uso di altri agenti antibatterici, solitamente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni, non è appropriato o non è possibile);

• pielonefrite acuta e infezioni complicate del tratto urinario (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»);
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi dopo contatto e trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Si devono seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al levofloxacino o ad altri chinoloni, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• epilessia;
• reazioni avverse ai tendini verificatesi in seguito a precedente trattamento con chinoloni;
• bambini e adolescenti;
• gravidanza;
• allattamento al seno.

Misure di sicurezza particolari.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma, per prevenire contaminazione batterica. Durante l'infusione non è necessaria protezione dalla luce. Il medicinale è destinato solo all'uso monouso.

Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida, libera da particelle.

Come per tutti gli altri medicinali, qualsiasi quantità non utilizzata deve essere smaltita in conformità con i requisiti locali.

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro;
• soluzione glucosata al 5 % per iniezione;
• soluzione glucosata al 2,5 % nella soluzione di Ringer;
• soluzioni combinate per nutrizione parenterale (amminoacidi, glucosio, elettroliti).

Le questioni relative all'incompatibilità sono trattate nella sezione «Incompatibilità».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Influenza di altri medicinali sul medicinale Levofloxacino

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili

Non è stata evidenziata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, è possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva con l'associazione contemporanea di chinoloni con teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei e altri agenti che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacino in presenza di fenbufene è risultata circa il 13 % più alta rispetto all'assunzione di solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione del levofloxacino. La clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24 % in presenza di cimetidina e del 34 % con probenecid. Ciò avviene poiché entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, alle dosi testate negli studi, è improbabile che differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Il levofloxacino deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni

Negli studi clinici di farmacologia è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di levofloxacino con i seguenti medicinali non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Influenza del medicinale Levofloxacino su altri medicinali

Ciclosporina

Il tempo di dimezzamento della ciclosporina aumenta del 33 % quando somministrata contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), sono stati segnalati aumenti dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio, antiaritmici delle classi IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici) [vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» (Prolungamento dell'intervallo QT)].

Altre informazioni

Il levofloxacino non influenza la farmacocinetica della teofillina, che è principalmente metabolizzata tramite CYP1A2; pertanto, si può ritenere che il levofloxacino non sia un inibitore del CYP1A2.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l'uso di levofloxacino nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse associate all'assunzione di medicinali contenenti chinoloni e fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con levofloxacino deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Rischio di resistenza

Per lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), esiste un'elevata probabilità di resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Per questo motivo, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni note o sospettate causate da MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina (e generalmente quando l'uso di antibiotici raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA è considerato inappropriato).

La resistenza di Escherichia coli, il microrganismo più comune responsabile delle infezioni del tratto urinario, ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi dell'Unione Europea. I medici devono considerare la diffusione locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni quando prescrivono levofloxacino.

Forma polmonare di carbonchio

L'esperienza clinica si basa su dati in vitro di sensibilità di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali ottenuti su animali e su dati limitati di studi nell'uomo. I medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono state riportate rare reazioni avverse gravi, prolungate (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso e psichico, organi di senso), in pazienti che assumevano chinoloni o fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio. Alla comparsa dei primi segni o sintomi di una qualsiasi reazione avversa grave, il trattamento con levofloxacino deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve consultare un medico.

Durata dell'infusione

La durata raccomandata dell'infusione è di almeno 60 minuti per la soluzione per infusione di 500 mg di Levofloxacino®. Con l'ofloxacina è noto che durante l'infusione possano verificarsi tachicardia e temporanea riduzione della pressione arteriosa. In rari casi, come conseguenza di un'improvvisa riduzione della pressione arteriosa, può verificarsi un collasso circolatorio. Se durante l'infusione di levofloxacino (l-isomero dell'ofloxacina) si osserva una marcata riduzione della pressione arteriosa, l'infusione deve essere immediatamente interrotta.

Tendinite e rottura del tendine

La tendinite e la rottura del tendine (soprattutto del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni, e talvolta anche mesi dopo l'interruzione del farmaco. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è aumentato nei pazienti che assumono levofloxacino a una dose giornaliera di 1000 mg, nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi e fluorochinoloni. Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso o infiammazione articolare), il trattamento con levofloxacino deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. L'arto interessato deve essere adeguatamente trattato (ad esempio, immobilizzato). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di segni di tendinopatia.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente nei casi gravi, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con Levofloxacino® (incluso nelle settimane successive al trattamento) può essere un sintomo di malattia causata da Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD varia da forme lievi a condizioni potenzialmente letali. La forma più grave di questa malattia è il colite pseudomembranosa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacino. Se sospettata colite pseudomembranosa, l'infusione di Levofloxacino® deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato immediatamente un trattamento appropriato. I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti alle convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni.

La soluzione per infusione Levofloxacino® è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere la sezione «Controindicazioni»). Come per gli altri chinoloni, deve essere usata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni e nei pazienti in trattamento concomitante con sostanze che riducono la soglia convulsiva, ad esempio la teofillina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), il trattamento con levofloxacino deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latenti o conclamati dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici; pertanto, la levofloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti e si deve monitorare costantemente il rischio di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessaria una correzione della dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta (insufficienza renale) (vedere la sezione «Modalità e via di somministrazione»).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (ad esempio angioedema fino allo shock anafilattico), talvolta dopo la prima dose (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto, il paziente deve consultare un medico e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Gravi reazioni cutanee indesiderate

Sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate potenzialmente letali, inclusa la necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in pazienti trattati con levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione di levofloxacina, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio. Alla comparsa dei primi segni o sintomi suggerenti queste reazioni, il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione grave, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la sindrome DRESS durante il trattamento con levofloxacina, il trattamento con levofloxacina non deve mai essere ripreso in questo paziente.

Variazioni della glicemia

Come con altri chinoloni, sono state riportate variazioni della glicemia, inclusi episodi di iperglicemia e ipoglicemia, più frequentemente negli anziani, specialmente nei pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio, glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un rigoroso monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Se un paziente riferisce variazioni della glicemia, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo con un antibiotico non appartenente alla classe dei fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire la fotosensibilizzazione, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione non necessaria a forti raggi solari o a radiazioni UV artificiali (ad esempio lampade solari, lettini abbronzanti) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa della possibile aumentata attività dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o di emorragie in pazienti che assumono Levofloxacino® in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio, warfarin), si raccomanda un monitoraggio dei test di coagulazione quando questi medicinali sono usati concomitantemente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. In rari casi, queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo una singola dose di levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa tali reazioni, il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi, e il paziente deve essere istruito a consultare il medico curante. Si deve considerare un trattamento alternativo con un antibiotico non appartenente alla classe dei fluorochinoloni e si devono adottare le misure appropriate. Si raccomanda cautela nell'uso di levofloxacina in pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere usati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio, ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Per questo motivo, i fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere usati con cautela in questi gruppi di pazienti [vedere le sezioni «Modalità e via di somministrazione» (Pazienti anziani), «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Sovradosaggio», «Effetti indesiderati»].

Neuropatia periferica

Sono stati riportati casi di polineuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria in pazienti che assumevano chinoloni o fluorochinoloni, con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono informare il medico prima di proseguire il trattamento se compaiono sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento e/o debolezza, per prevenire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatobiliari

Sono stati riportati casi di epatite necrotizzante, fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale, con l'uso di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come il sepsi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti di interrompere il trattamento e di consultare un medico se compaiono sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno un effetto di blocco neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Nel periodo post-marketing, l'uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia grave è stato associato a gravi reazioni avverse, inclusi casi letali e condizioni che hanno richiesto supporto respiratorio. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi visivi

Se durante l'assunzione di levofloxacina si verificano disturbi della vista o reazioni avverse agli organi della vista, si deve immediatamente consultare un oftalmologo (vedere le sezioni «Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare e usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Superinfezione

L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco. Se si verifica una superinfezione durante la terapia, si devono adottare le misure appropriate.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Può essere necessario confermare i risultati positivi ottenuti con il test di screening mediante metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, può portare a risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Aneurisma aortico e dissecazione (separazione della parete) aortica e rigurgito/insufficienza valvolare

Studi epidemiologici indicano un aumentato rischio di sviluppare aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, specialmente nei pazienti anziani, nonché rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare positivo (presenza di aneurisma o malformazione congenita delle valvole cardiache), nei pazienti con aneurisma aortico diagnosticato e/o dissecazione della parete aortica, o con malattia valvolare cardiaca, o con altri fattori di rischio, come:

• fattori di rischio per lo sviluppo sia di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica che di rigurgito/insufficienza valvolare: malattie del tessuto connettivo, come la sindrome di Marfan o la sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per lo sviluppo di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica: malattie vascolari come l'arterite di Takayasu o l'arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito/insufficienza valvolare: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma aortico, dissecazione della parete aortica e loro rottura è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale improvviso, dolore toracico o dorsale, i pazienti devono immediatamente consultare un medico al pronto soccorso.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea, palpitazioni o gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta

La pancreatite acuta può verificarsi in pazienti che assumono levofloxacina. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. Devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito. Se sospettata pancreatite acuta, il farmaco deve essere interrotto. Se la diagnosi è confermata, la levofloxacina non deve essere riutilizzata. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 358 mg di sodio per flacone da 100 ml e 537 mg di sodio per flacone da 150 ml, corrispondenti rispettivamente al 18% e al 27% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per il consumo di sodio in un adulto (2 g).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sugli studi sull'uso di levofloxacina durante la gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'uomo e sulla base di dati sperimentali che indicano il rischio di danno alla cartilagine articolare in organismi in crescita da parte dei fluorochinoloni, la levofloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

La levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano al seno. Non ci sono dati sufficienti sull'escrezione della levofloxacina nel latte materno, anche se altri fluorochinoloni passano nel latte materno. A causa della mancanza di studi sull'uomo e sulla base di dati sperimentali che indicano il rischio di danno alla cartilagine articolare in organismi in crescita da parte dei fluorochinoloni, la levofloxacina non deve essere somministrata alle donne che allattano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

La levofloxacina non causa alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare e usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini/vertigine, sonnolenza, disturbi visivi) possono compromettere la capacità del paziente di concentrazione e la rapidità delle reazioni, aumentando così il rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa lentamente 1–2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'agente patogeno potenzialmente coinvolto. Il trattamento con levofloxacino, dopo un'iniziale somministrazione della forma endovenosa, può essere completato con la forma orale, qualora tale terapia sia ritenuta appropriata per il singolo paziente. Tenendo conto dell'equivalenza biologica tra le forme orale e parenterale, il dosaggio può essere identico.

Dosi

Pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

Tabella 3

1 La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e l'assunzione orale del medicinale. A seconda delle condizioni del paziente, dopo alcuni giorni (di solito dopo 2-4 giorni) è possibile passare dalla somministrazione endovenosa iniziale all'assunzione orale nella stessa dose.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min)

Tabella 4

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesta alcuna correzione della dose, poiché il levofloxacino è minimamente metabolizzato nel fegato ed escreto principalmente attraverso i reni.

Anziani

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Modalità di somministrazione

La soluzione per infusione endovenosa di Levofloxacino deve essere somministrata lentamente per via endovenosa mediante infusione in goccia. La durata dell'infusione di un flacone di Levofloxacino (100 ml di soluzione per infusione contenente 500 mg di levofloxacino) deve essere di almeno 60 minuti.

L'incompatibilità con altri soluzioni per infusione è descritta nella sezione «Incompatibilità», mentre per quanto riguarda la compatibilità si rimanda alla sezione «Precauzioni particolari».

Pediatria

L'uso del medicinale Levofloxacino è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché non può essere escluso il rischio di danni alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio

Sulla base degli studi di tossicità sugli animali e degli studi clinici di farmacologia effettuati con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più gravi che si possono verificare dopo un sovradosaggio acuto di levofloxacino in soluzione per infusione sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come confusione mentale, capogiri, alterazioni della coscienza e crisi convulsive, nonché allungamento dell'intervallo QT.

Durante le segnalazioni post-marketing sono stati osservati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale come confusione mentale, convulsioni, allucinazioni e tremori.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento sintomatico. È necessario effettuare un monitoraggio dell'ECG, poiché esiste il rischio di allungamento dell'intervallo QT. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la CAPD, non è efficace per l'eliminazione del levofloxacino dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi organici e frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Non comune: infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida; resistenza dei microrganismi patogeni.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia, eosinofilia.

Raro: trombocitopenia, neutropenia.

Frequenza non nota: pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: angioedema di Quincke, ipersensibilità (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: shock anafilattico\textsuperscript{1}, shock anafilattoide\textsupers游戏副本{1} (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi endocrini

Raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Raro: ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito; coma ipoglicemico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: iperglicemia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi psichici*

Comune: insonnia.

Non comune: ansia, confusione mentale, nervosismo.

Raro: reazioni psicotiche (ad esempio con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, disturbi del sonno, incubi notturni, delirio.

Frequenza non nota: disturbi psicotici con comportamento pericoloso per il paziente, compresi pensieri o tentativi di suicidio (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema nervoso*

Comune: cefalea, capogiri.

Non comune: sonnolenza, tremore, disgeusia.

Raro: convulsioni (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), parestesia, disturbi della memoria.

Frequenza non nota: neuropatia sensoriale periferica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); neuropatia sensorimotoria periferica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); parosmia, inclusa anosmia; discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, perdita di coscienza, ipertensione endocranica benigna.

Disturbi della vista*

Raro: disturbi visivi, come offuscamento della vista (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: perdita transitoria della vista (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), uveite.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto*

Non comune: vertigine.

Raro: tinnito.

Frequenza non nota: perdita dell’udito, peggioramento dell’udito.

Disturbi cardiaci**

Raro: tachicardia, palpitazioni.

Frequenza non nota: tachicardia ventricolare che può portare all’arresto cardiaco; aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (osservata principalmente in pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT); prolungamento dell’intervallo QT, rilevato all’ECG (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Sovradosaggio»).

Disturbi vascolari**

Comune: riguardano esclusivamente la forma per somministrazione endovenosa: flebite.

Raro: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non comune: dispnea.

Frequenza non nota: broncospasmo, pneumonite allergica.

Disturbi gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito, nausea.

Non comune: dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza.

Frequenza non nota: diarrea emorragica, che raramente può essere un segno di enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); pancreatite.

Disturbi epatobiliari

Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT).

Non comune: aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.

Frequenza non nota: ittero e gravi danni epatici, inclusi casi di insorgenza di insufficienza epatica acuta fatale, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); epatite.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo\textsuperscript{2}

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi.

Raro: reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), eruzione cutanea medicamentosa persistente.

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), vasculite leucocitoclastica, stomatite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*

Non comune: artralgia, mialgia.

Raro: lesioni tendinee (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Controindicazioni»), inclusa tendinite (ad esempio del tendine d’Achille); debolezza muscolare, che può essere rilevante nei pazienti con myasthenia gravis (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: necrosi acuta del muscolo scheletrico, rottura del tendine (ad esempio del tendine d’Achille) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Controindicazioni»), rottura dei legamenti, rottura muscolare, artrite.

Disturbi del sistema urinario

Non comune: aumento della creatinina nel sangue.

Raro: insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione*

Comune: riguardano esclusivamente la forma per somministrazione endovenosa: reazione in sede di infusione (dolore, arrossamento).

Non comune: astenia.

Raro: piressia.

Frequenza non nota: dolore (incluso dolore alla schiena, al torace e agli arti).

\textsuperscript{1} Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

\textsuperscript{2} Le reazioni delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.
* Sono stati segnalati alcuni casi molto rari, prolungati (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili di gravi effetti indesiderati, che interessano diversi sistemi organici (inclusi effetti come tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, del sonno, dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), associati all’uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

** Sono stati segnalati casi di sviluppo di aneurismi e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi esiti letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tra gli altri effetti indesiderati associati all’uso di fluorochinoloni vi sono le crisi di porfiria in pazienti affetti da porfiria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

La soluzione per infusione Levofloxacino 5 mg/ml non deve essere miscelata con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio bicarbonato di sodio), né con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Misure precauzionali particolari».

Confezione.

100 ml, 150 ml in flacone di vetro o flacone polimerico; 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOV «Yuriya-Farm», Ucraina.

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa.

Ucraina, 18030, oblast’ di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108.

Tel.: (044) 281-01-01.