Levofloxacino-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOfLOXACINO-DARNITSA (LEVOFLOXACIN-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: levofloxacino;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di levofloxacina emiidrato, calcolato come levofloxacina;

eccipienti: cloruro di sodio, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido giallo trasparente con sfumatura verdeggia, praticamente privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni. Fluorochinoloni. Levofloxacino. Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacino – un agente antibatterico sintetico del gruppo dei fluorochinoloni, enantiomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina. Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, il levofloxacino agisce sul complesso DNA/DNA-girasi e topoisomerasi IV. Il meccanismo principale di resistenza è conseguenza di mutazioni nei geni gyr-A.

In vitro si osserva resistenza crociata tra levofloxacino e altri fluorochinoloni.

Valori di soglia.

I valori di soglia raccomandati dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la concentrazione inibitoria minima (MIC) del levofloxacino, che distinguono i microrganismi sensibili dai moderatamente resistenti e i moderatamente resistenti dai resistenti, sono riportati nella tabella 1 dei test MIC (mg/l).

Valori di soglia clinici MIC EUCAST per il levofloxacino:

Tabella 1

Patogeni	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae 1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae 2, 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Moraxella catarrhalis 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Valori limite non specie-specifici 4	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l

1 I valori limite per la levofloxacina si riferiscono alla terapia con dosi elevate.

2 Può verificarsi un basso livello di resistenza ai fluorochinoloni (MIC della ciprofloxacina 0,12−0,5 mg/l), ma non esistono evidenze che tale resistenza abbia rilevanza clinica nelle infezioni respiratorie causate da Haemophilus influenzae.

3 I ceppi con valori MIC superiori al valore limite tra ceppi sensibili e quelli moderatamente resistenti sono molto rari o non ancora segnalati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su qualsiasi di questi isolati devono essere ripetuti e, qualora il risultato fosse confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio autorizzato. Finché non ci sono dati che indicano una risposta clinica per gli isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore limite di resistenza, questi devono essere segnalati come resistenti.

4 I valori limite per le dosi orali e intravenose vanno da 500 mg singola dose a 500 mg due volte al giorno.

Spettro antibatterico.

La prevalenza della resistenza per singole specie può variare geograficamente e nel tempo. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi.

Specie generalmente sensibili.

Batteri aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci gruppi C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi: Peptostreptococcus.

Altri: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie per le quali la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*, Staphylococcus coagulase spp.

Batteri aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis.

Ceppi naturalmente resistenti.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

* Gli S. aureus resistenti alla meticillina possono presentare resistenza ai fluorochinoloni, in particolare alla levofloxacina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La levofloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita; la Cmax viene raggiunta entro 1–2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99–100%. Il cibo influenza in modo trascurabile l'assorbimento della levofloxacina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg 1–2 volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30–40% della levofloxacina si lega alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione della levofloxacina è di circa 100 l dopo una dose singola e dosi ripetute da 500 mg, indicando una diffusione ampia nei tessuti dell'organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei

La levofloxacina ha dimostrato di penetrare nella mucosa bronchiale, nel secreto bronchiale, nei tessuti polmonari, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella cute (liquido delle vescicole), nel tessuto prostatico e nell'urina. Tuttavia, la levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

La levofloxacina è sottoposta a un modesto metabolismo, con metaboliti rappresentati dalla desmetil-levofloxacina e dall'ossido N della levofloxacina. Questi metaboliti costituiscono meno del 5% della quantità del farmaco escreta con le urine. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della configurazione chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e intravenosa, la levofloxacina viene eliminata lentamente dal plasma (emivita di eliminazione di 6–8 ore). Viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata).

La clearance totale media della levofloxacina dopo somministrazione di una dose singola da 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min.

Non vi è differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione intravenosa e orale, indicando che questi due percorsi di somministrazione sono intercambiabili.

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influisce sulla farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, l'eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre i tempi di emivita aumentano, come mostrato nella tabella 2.

Tabella 2

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20–49	50–80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti di età avanzata

Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti di età avanzata, eccetto quelle correlate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata dei gruppi di pazienti di sesso femminile e maschile ha dimostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non vi sono evidenze che tali differenze di genere nella farmacocinetica siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Levofloxacino-Darnytsia è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili alla levofloxacina:

− polmonite non ospedaliera*;

− infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;

− pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;

− prostatite batterica cronica;

− forma polmonare del carbonchio: profilassi post-esposizione e trattamento radicale.

*Per quanto riguarda le infezioni sopra indicate, la levofloxacina deve essere utilizzata solo in caso di insufficiente efficacia di altri antibiotici generalmente impiegati come terapia iniziale per tali infezioni.

Si devono osservare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità alla levofloxacina, ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

− Reazioni avverse ai tendini verificatesi in seguito a precedente trattamento con chinoloni.

− Epilessia.

− Età pediatrica (minori di 18 anni).

− Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) simili.

È possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva con l'uso concomitante di chinoloni insieme a teofillina, FANS o altre sostanze che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacina in presenza di fenbufene è circa il 13% più alta rispetto all'assunzione di solo levofloxacina.

Probenecid e cimetidina.

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione della levofloxacina. Il clearance renale della levofloxacina è ridotto del 34% in presenza di probenecid e del 24% in presenza di cimetidina. Ciò avviene poiché entrambi i farmaci possono bloccare l'escrezione tubulare della levofloxacina. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di levofloxacina con medicinali che influenzano la secrezione tubulare renale (probenecid e cimetidina), specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Ciclosporina.

L'emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente alla levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K.

L'uso concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin) può aumentare i valori dei test di coagulazione (tempo di protrombina/RAP). Sono possibili emorragie significative. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT.

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono medicinali che prolungano l'intervallo QT (in particolare antiaritmici dei classi IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici).

Teofillina.

La levofloxacina non influenza la farmacocinetica della teofillina, che è principalmente metabolizzata tramite CYP1A2; pertanto si può ritenere che la levofloxacina non sia un inibitore di CYP1A2.

Glucocorticoidi.

L'uso concomitante con glucocorticoidi aumenta il rischio di rottura tendinea.

Altre informazioni.

Non si osserva alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della levofloxacina quando somministrata con i seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Non è raccomandato l'uso di alcol durante il trattamento con levofloxacina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che hanno avuto gravi reazioni avverse in precedenza con chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale, nonché con marcato aterosclerosi dei vasi cerebrali o disturbi della circolazione cerebrale, si deve prestare cautela nell'uso del medicinale.

Durante tutto il corso del trattamento deve essere controllata la funzionalità renale ed epatica.

Durante l'uso del medicinale si deve astenersi dal consumo di alcol.

In caso di polmonite molto grave causata da pneumococchi, la levofloxacina potrebbe non garantire un effetto terapeutico ottimale.

Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

Meticillino-resistente Staphylococcus aureus (MRSA).

È probabile che il Staphylococcus aureus meticillino-resistente presenti resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina.

Resistenza di E. coli.

La resistenza di E. coli, il microrganismo più comune nelle infezioni del tratto urinario, ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi dell'Unione Europea. I medici devono tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni quando prescrivono levofloxacina.

Forma polmonare di carbonchio.

L'esperienza clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali ottenuti su animali e su dati limitati di studi nell'uomo. I medici devono seguire le linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili.

Nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi dell'organismo (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave; ai pazienti si deve raccomandare di consultare immediatamente il medico.

Durata dell'infusione.

La durata raccomandata dell'infusione è di almeno 60 minuti per la soluzione da 500 mg del medicinale. Con ofloxacina è noto che durante l'infusione possano verificarsi tachicardia e un aumento transitorio della pressione arteriosa. In rari casi è possibile un brusco calo della pressione arteriosa e collasso circolatorio. Se durante l'infusione di levofloxacina si verifica un marcato calo della pressione arteriosa, l'infusione deve essere immediatamente interrotta.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare.

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitralica dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con aneurisma o malformazioni valvolari cardiache in anamnesi familiare, nei pazienti con diagnosi di aneurisma o dissecazione dell'aorta o con malattia valvolare cardiaca, o in presenza di altri fattori di rischio, ossia:

• fattori di rischio per lo sviluppo sia di aneurisma e dissecazione dell'aorta che di rigurgito/insufficienza valvolare: malattie del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;

− fattori di rischio per lo sviluppo di aneurisma e dissecazione dell'aorta: malattie vascolari, come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;

− fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito/insufficienza valvolare: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, si deve raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuova palpitazione o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori.

Tendinite e rottura dei tendini.

In singoli casi, nei pazienti può insorgere tendinite. Lo sviluppo di tendinite e rottura dei tendini (in particolare, ma non limitatamente al tendine d'Achille), talvolta bilaterale, può verificarsi già entro le prime 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni o fluorochinoloni, e sono stati riportati casi anche mesi dopo l'interruzione del medicinale. Il rischio di tendinite e rottura tendinea è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali, nei pazienti che ricevono una dose giornaliera di 1000 mg di levofloxacina e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione) si deve interrompere immediatamente la levofloxacina e considerare alternative terapeutiche. Gli arti interessati devono essere trattati adeguatamente (ad esempio immobilizzando il tendine). L'uso di corticosteroidi non è raccomandato in caso di segni di tendinopatia.

Mioclonia.

Sono stati riportati casi di mioclonia in pazienti trattati con levofloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse»). Il rischio di mioclonia aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla prima comparsa di mioclonia e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Malattie causate da Clostridium difficile.

La diarrea, specialmente se grave, persistente o con sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina, può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere immediatamente iniziato un trattamento sintomatico e specifico (ad esempio vancomicina). Sono controindicati i medicinali che inibiscono la peristalsi intestinale.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni.

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia.

Come per altri chinoloni, il medicinale deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni, ad esempio pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale, in terapia concomitante con fenbufene o medicinali analoghi, o con farmaci che aumentano la predisposizione alle convulsioni (riducendo la soglia convulsiva), come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Nei pazienti con carenza latente o conclamata di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l'uso di agenti antibatterici appartenenti al gruppo dei chinoloni può indurre reazioni emolitiche; pertanto, la levofloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti, con monitoraggio dello stato clinico per eventuali segni di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale.

La levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni; pertanto, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità.

La levofloxacina può occasionalmente indurre gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (incluso angioedema, shock anafilattico), anche dopo la prima somministrazione. In caso di reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere l'assunzione di levofloxacina, consultare il medico e iniziare un trattamento appropriato.

Reazioni bollose gravi.

Durante l'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, si deve interrompere immediatamente la levofloxacina e considerare un trattamento alternativo. È controindicato il ripetuto uso di levofloxacina in pazienti con anamnesi di reazioni gravi come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome DRESS in seguito all'uso di levofloxacina.

Variazione del livello di glucosio nel sangue.

Durante l'uso di chinoloni, specialmente in pazienti con diabete mellito che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (incluso glibenclamide) o insulina, sono stati riportati alterazioni del livello di glucosio nel sangue (iperglicemia e ipoglicemia). Sono stati osservati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito è necessario monitorare il livello di zucchero nel sangue.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilità.

Sono state riportate reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con levofloxacina. Per prevenire tali reazioni, i pazienti che assumono levofloxacina devono evitare l'esposizione diretta al sole e ai raggi UV (lampade UV artificiali, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K, si devono monitorare i parametri di coagulazione in caso di assunzione concomitante di levofloxacina e antagonisti della vitamina K (warfarin), a causa del potenziale rischio di aumento dei parametri di coagulazione [tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (INR)] e/o di emorragie.

Reazioni psicotiche.

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti trattati con chinoloni, inclusa la levofloxacina. Molto raramente, queste reazioni hanno portato a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta anche dopo una singola dose di levofloxacina. Se tali reazioni si manifestano, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela in pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT.

Sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT con l'uso di fluorochinoloni. Si deve prestare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT:

• sindrome del QT lungo congenito o acquisito;
• uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT (tra cui antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico (in particolare ipokaliemia, ipomagnesemia);
• malattie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne sono più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, l'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in questi pazienti deve essere effettuato con cautela.

Neuropatia periferica.

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria, che ha causato parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza, in pazienti trattati con fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. L'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, come dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile.

Peggioramento della miastenia grave.

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, bloccano la trasmissione neuromuscolare e possono indurre debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante l'uso post-marketing di fluorochinoloni sono state riportate gravi reazioni avverse, incluse forme letali e necessità di supporto respiratorio in pazienti con miastenia gravis. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia gravis.

Disturbi visivi.

In caso di disturbi della vista o altri effetti sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo.

Superinfezione.

L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al medicinale. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, devono essere adottate misure appropriate.

Effetto sugli esami di laboratorio.

Nei pazienti trattati con levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto è possibile un falso negativo nell'esame batteriologico in pazienti con tubercolosi.

Disturbi epatobiliari.

Durante l'uso di levofloxacina sono stati riportati casi di epatite necrotizzante, fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come sepsi (vedi sezione «Reazioni avverse»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di manifestazioni di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Informazioni importanti sulle eccipienti.

Questo medicinale contiene 860 mg/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta controllata nel contenuto di sodio.

Disturbi emopoietici.

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di sospetto di una di queste condizioni, si devono monitorare i risultati degli esami ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa della mancanza di studi e del possibile danno del cartilagine articolare in crescita da parte dei chinoloni, il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, si deve informare il medico.

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante l'uso del medicinale si deve astenersi dalla guida di veicoli e da attività potenzialmente pericolose che richiedono particolare attenzione e rapidità di reazione, a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema nervoso (capogiri, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, disturbi della vista e dell'udito, alterazioni motorie, anche durante la deambulazione).

Modalità e posologia.

Prima dell'uso è necessario eseguire un test di sensibilità.

La soluzione deve essere utilizzata entro 3 ore dalla perforazione del flacone.

Il medicinale viene somministrato per via endovenosa 1–2 volte al giorno.

La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione. Per quanto riguarda il dosaggio, si devono seguire le seguenti raccomandazioni per i pazienti con funzionalità renale normale (vedi tabella 3), nei quali la clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min.

Tabella 3

Indicazioni	Dosaggio giornaliero (mg)	Numero di somministrazioni al giorno	Durata complessiva del trattamento1
Pneumonia non ospedaliera	500	1−2 volte	7–14 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500	1 volta	7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500	1 volta	7–10 giorni
Prostatite batterica cronica	500	1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	500	1−2 volte	7–14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500	1 volta	8 settimane

1 La durata del trattamento comprende sia la terapia endovenosa che quella orale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa iniziale di levofloxacina all’assunzione orale alla stessa dose dipende dalle condizioni del paziente, ma in genere può avvenire dopo 2-4 giorni dall’inizio del trattamento.

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, nei pazienti con funzionalità renale compromessa la dose deve essere ridotta.

Dosaggio per i pazienti con funzionalità renale compromessa (vedi tabella 4), nei quali il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min.

Tabella 4

Clearance della creatinina, (ml/min)	Regime di dosaggio (in base alla gravità dell'infezione e alla forma nosologica)
	250 mg/24 ore	500 mg / 24 ore	500 mg / 12 ore
	prima dose: 250 mg	prima dose: 500 mg	prima dose: 500 mg
50−20	successive: 125 mg/24 ore	successive: 250 mg / 24 ore	successive: 250 mg / 12 ore
19−10	successive: 125 mg /48 ore	successive: 125 mg / 24 ore	successive: 125 mg / 12 ore
< 10 (nonché in emodialisi e PDN1)	successive: 125 mg / 48 ore	successive: 125 mg / 24 ore	successive: 125 mg / 24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosi per pazienti con compromissione epatica. Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina è metabolizzata in misura trascurabile nel fegato.

Dosi per pazienti anziani. Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica.

Il medicinale deve essere somministrato lentamente per via endovenosa mediante infusione gocciolata. La durata dell’infusione deve essere di almeno 30 minuti per una dose di 250 mg e di almeno 60 minuti per una dose di 500 mg.

In base alle condizioni del paziente, dopo alcuni giorni è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale della levofloxacina, mantenendo la stessa dose.

La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia. Come per altri agenti antibatterici, si raccomanda di continuare il trattamento con levofloxacina per almeno 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell’eradicazione del microrganismo responsabile.

Miscelazione con soluzioni per infusione.

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

soluzione 0,9 % di cloruro di sodio, soluzione 5 % di glucosio monoidrato, soluzione di destrosio 2,5 % nella soluzione di Ringer, soluzioni multicomponente per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).

Modalità di somministrazione

Non inserire l’ago(i) in aree del flacone in polimero non previste allo scopo, ma solo nei porti sterili!

Per effettuare il trattamento per infusione, seguire il seguente algoritmo:

1. Rimuovere il tappo plastico protettivo con sistema di controllo della prima apertura (se presente).
2. Rimuovere il(i) tappo(i) protettivo(i) n. 1, come mostrato nelle figure 1 e 2 (il produttore può utilizzare diversi tipi e materiali per i tappi protettivi).
3. Rimuovere il cappuccio dall’ago e inserirlo in uno qualsiasi dei porti speciali n. 2 del flacone contenente il medicinale per infusione (vedi figure 1 e 2).
4. L’altro porto sterile può essere utilizzato per l’aggiunta di altri medicinali nel flacone per infusione (n. 4, vedi figura 3), oppure, in caso di flusso insufficiente, per un ago di ventilazione (n. 4, vedi figura 3).
5. Appendere il flacone con la soluzione utilizzando l’anello speciale n. 3 situato alla base del flacone (vedi figura 3).

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini poiché non può essere escluso il rischio di danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Sintomi: capogiri, alterazione/confusione dello stato di coscienza, crisi convulsive, mioclonus, allucinazioni, tremore, allungamento dell’intervallo QT o un aumento della gravità di altre reazioni avverse.

Trattamento: terapia sintomatica in base alle manifestazioni cliniche. In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare un monitoraggio accurato del paziente, compresa l’ECG. L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale o il CAPD, non è efficace per rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1 000 – < 1/100), rari (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato visivo*: raro – alterazioni della vista, come visione offuscata; frequenza non nota – perdita temporanea della vista, uveite.

Apparato dell’udito e vestibolare*: non frequente – vertigini; raro – acufene; frequenza non nota – alterazioni dell’udito, perdita dell’udito.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non frequente – dispnea; frequenza non nota – broncospasmo, pneumonite allergica.

Apparato gastrointestinale: frequente – diarrea, vomito, nausea; non frequente – dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza; frequenza non nota – diarrea emorragica, che può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa; pancreatite.

Fegato e vie biliari: frequente – aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT) / aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, gamma-glutammiltransferasi (GGT)); non frequente – aumento della bilirubina nel sangue; frequenza non nota – ittero e gravi danni epatici, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, epatite.

Renali e sistema urinario: non frequente – aumento dei livelli di creatinina nel siero; raro – insufficienza renale acuta (ad esempio, a causa di nefrite interstiziale).

Sistema endocrino: raro – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Metabolismo e nutrizione: non frequente – anoressia; raro – ipoglicemia, specialmente in pazienti con diabete, coma ipoglicemico; frequenza non nota – iperglicemia. I segni di ipoglicemia possono includere aumento dell’appetito, agitazione, sudorazione eccessiva, tremori agli arti.

Sistema nervoso*: frequente – cefalea, capogiri; non frequente – sonnolenza, tremore, disgeusia; raro – convulsioni, parestesie; frequenza non nota – neuropatia sensoriale periferica o neuropatia sensorimotoria, alterazioni della sensibilità tattile, parosmia, inclusa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, altri disturbi della coordinazione motoria, in particolare durante la deambulazione, claudicatio, ageusia, perdita di coscienza, ipertensione intracranica benigna, mioclonus.

Psichiatrici*: frequente – insonnia; non frequente – ansia, confusione mentale, irritabilità, irrequietezza; raro – disturbi psicotici (inclusi allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni patologici, incubi notturni, stato di paura; frequenza non nota – disturbi psicotici con comportamento autodistruttivo, inclusi pensieri o comportamenti suicidari, mania (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sistema cardiocircolatorio**: frequente – flebite; raro – tachicardia, palpitazioni, ipotensione arteriosa; frequenza non nota – tachicardia ventricolare, che può portare all’arresto cardiaco; aritmia ventricolare e aritmia di tipo torsade de pointes (principalmente in pazienti con fattori di rischio di allungamento dell’intervallo QT), allungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma, collasso, vasculite.

Sangue e sistema linfatico: non frequente – leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, trombocitopenia, che può causare una maggiore tendenza a emorragie o sanguinamenti; frequenza non nota – insufficienza del midollo osseo, inclusa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, edema angioneurotico; frequenza non nota – shock anafilattico, shock anafilattoide. Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non frequente – eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi; raro – eruzioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzioni localizzate da farmaco; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme esudativo, fotosensibilità aumentata (reazioni di fotosensibilità) a luce solare e ultravioletta, vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperpigmentazione della pelle. Reazioni cutanee e mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

Infezioni e infestazioni: non frequente – infezioni fungine, inclusi funghi del genere Candida, proliferazione di altri microrganismi resistenti.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo*: non frequente – artralgia, mialgia; raro – lesioni tendinee (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), inclusa infiammazione tendinea (tendinite, ad esempio del tendine d’Achille), debolezza muscolare, che può assumere particolare rilevanza nei pazienti con miastenia grave; frequenza non nota – rabdomiolisi, rottura di tendini, legamenti e muscoli, artrite.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione*: frequente – reazione nel sito di somministrazione, inclusi arrossamento e dolore; non frequente – astenia, debolezza generale; raro – aumento della temperatura corporea; frequenza non nota – dolore (incluso dolore alla schiena, al torace e agli arti), come con altri fluorochinoloni, possibile insorgenza di crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

Tra gli altri effetti indesiderati associati all’uso di fluorochinoloni vi sono:

• sintomi extrapiramidali e altri disturbi della coordinazione motoria;
• vasculite ipersensitiva;
• crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

* In rari casi, in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono state osservate reazioni avverse gravi, potenzialmente irreversibili, invalidanti e prolungate (per mesi o anni), che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso (come tendinite, rottura tendinea, artralgia, dolore agli arti, alterazioni della deambulazione, neuropatia associata a parestesie, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, del sonno, dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto).

** In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 ºC. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La soluzione non deve essere mescolata con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio, bicarbonato di sodio), né con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezionamento.

100 ml in flacone; 1 flacone per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica farmacia «Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.