Levofloxacino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOFLOXACINA (LEVOFLOXACIN)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacina (levofloxacin);

1 compressa contiene levofloxacina emiidrato — 512,46 mg, equivalente a levofloxacina 500 mg;

Eccipienti: stearilfumarato sodico, crospovidone, ipromellosa, cellulosa microcristallina;

Film coating: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, lacca di alluminio del colorante giallo FCF (E 110), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, con superfici superiore e inferiore bombate, con una linea di divisione su un lato, rivestite con un film da giallo chiaro a colore arancione.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levofloxacino è un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, ed è l’enantiomero S della miscela racemica del principio attivo ofloxacino.

Meccanismo d’azione

Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, il levofloxacino agisce sul complesso DNA-DNA girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

L’entità dell’attività antibatterica del levofloxacino dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).
Meccanismo di sviluppo della resistenza

La resistenza al levofloxacino si sviluppa in modo graduale a causa di mutazioni nel sito bersaglio delle topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come barriere di penetrazione (tipiche di Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso, possono anch’essi influenzare la sensibilità al levofloxacino.

È osservabile una resistenza crociata tra levofloxacino e altri fluorochinoloni. A causa del meccanismo d’azione, generalmente non si verifica resistenza crociata tra levofloxacino e altre classi di agenti antibatterici.

Punti di cutoff

I punti di cutoff MIC raccomandati da EUCAST (Comitato Europeo per la prova della sensibilità antimicrobica) per il levofloxacino, utilizzati per distinguere i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e i microrganismi con sensibilità intermedia da quelli resistenti, sono riportati nella tabella 1 per il test MIC (mg/l).

Tabella 1

Valori soglia clinici EUCAST per MIC del levofloxacino (versione 10.0, 01/01/2020)

Agente patogeno	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Coagulasi-negativi stafilococchi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Valori soglia farmacocinetici-farmacodinamici (non legati alla specie)	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
1 Solo infezioni urinarie non complicate. 2 La sensibilità può essere determinata in base alla sensibilità alla ciprofloxacina.

La prevalenza della resistenza per singole specie può variare in base alla localizzazione geografica e nel tempo; pertanto, le informazioni locali sulla resistenza sono molto importanti, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe ricorrere a una consulenza specialistica quando la diffusione locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l'opportunità dell'uso del medicinale, almeno per quanto riguarda alcune tipologie di infezioni.

Specie solitamente sensibili Batteri aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina Staphylococcus saprophyticus Streptococchi, gruppo C e G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Batteri aerobi Gram-negativi: Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Batteri anaerobi: Peptostreptococcus Altri: Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamidia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Tipi per cui la resistenza acquisita (secondaria) può essere problematica Batteri Gram-positivi aerobi: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meticillino-resistente* Coagulasi-negativa Staphylococcus spp. Batteri Gram-negativi aerobi: Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis Stirpi naturalmente resistenti Batteri Gram-positivi aerobi: Enterococcus faecium

*Staphylococcus aureus* resistente alla meticillina è molto probabilmente resistente anche alle fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato particolari rischi per l'uomo (sulla base di studi standard di tossicità acuta, tossicità da somministrazione ripetuta, carcinogenicità, nonché tossicità per il sistema riproduttivo e lo sviluppo).

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva nei ratti, e l'unico effetto tossico osservato è stato un ritardo nella maturazione fetale.

La levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche in batteri o cellule di mammiferi, tuttavia in vitro ha causato aberrazioni cromosomiche nelle cellule polmonari di criceti cinesi, fenomeno correlato all'inibizione della topoisomerasi II. I test effettuati in vivo (test del micronucleo, test dello scambio delle cromatidi sorelle, test della sintesi del DNA non programmata, test dell'effetto letale dominante) non hanno evidenziato genotossicità.

Solo a dosi molto elevate la levofloxacina ha mostrato un potenziale fototossico nei topi. Nel test di fotomutagenesi non è stato rilevato alcun potenziale genotossico, e nello studio sulla fotocarcinogenesi la levofloxacina ha addirittura ridotto lo sviluppo di tumori.

Come altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha causato alterazioni nella cartilagine di ratti e cani (formazione di vesciche e cavità). Tali effetti sono risultati più marcati negli animali giovani.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Assunta per via orale, la levofloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita; la Cmax nel plasma si raggiunge entro 1–2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è del 99–100%. L'assunzione di cibo influenza leggermente l'assorbimento. Valori stabili vengono raggiunti entro 48 ore dall'assunzione del farmaco a una dose di 500 mg 1–2 volte al giorno.

Distribuzione. Circa il 30–40% della levofloxacina si lega alle proteine del siero. Il volume di distribuzione medio della levofloxacina è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta di 500 mg, indicando una diffusione ampia nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei. È stato dimostrato che la levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nel liquido dell'epitelio respiratorio, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella cute (contenuto delle vesciche), nei tessuti della prostata e nell'urina. Tuttavia, la penetrazione della levofloxacina nel liquido cerebrospinale è scarsa.

Metabolismo. La levofloxacina è metabolizzata in misura molto ridotta; i metaboliti sono la desmethyl-levofloxacina e l'ossido della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. La molecola della levofloxacina è stereochemicalmente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale e intravenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma in modo relativamente lento (emivita di eliminazione di 6–8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata). La clearance totale apparente media della levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175 ± 29,2 ml/min. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione intravenosa e orale, indicando l'intercambiabilità di queste vie.

Linearità. La levofloxacina segue una farmacocinetica lineare nell'intervallo da 50 mg a 1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale. L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale diminuisce l'eliminazione renale e la clearance della creatinina, mentre l'emivita di eliminazione aumenta (vedere tabella 2).

Tabella 2

Farmacocinetica nell'insufficienza renale

dopo una singola somministrazione orale di 500 mg

Clcr [ml/min]	< 20	20–40	50–80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [ore]	35	27	9

Pazienti anziani. Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica del levofloxacino nei pazienti giovani rispetto ai pazienti anziani, eccetto per le differenze legate alla clearance della creatinina.

Sesso. Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica del levofloxacino in base al sesso. Non ci sono evidenze che tali differenze siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Il medicinale Levofloxacino è indicato nel trattamento di seguenti infezioni negli adulti causate da microrganismi sensibili al levofloxacino (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali»):

• sinusite batterica acuta;
• riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite;
• polmonite acquisita in comunità;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• cistite non complicata (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Il medicinale deve essere utilizzato per il trattamento delle suddette infezioni solo quando non è possibile utilizzare altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento iniziale di tali infezioni.

• Infezioni complicate del tratto urinario e pielonefrite acuta (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare di carbonchio: profilassi post-esposizione e trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Il levofloxacino in questa forma farmaceutica (compresse rivestite con film) può essere utilizzato per completare il ciclo di trattamento nei pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante la terapia iniziale con levofloxacino in soluzione per infusione.

È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al levofloxacino, ad altri fluorochinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Epilessia.

Tendinopatia pregressa correlata all’uso di fluorochinoloni.

Età pediatrica.

Gravidanza e allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali sul levofloxacino

Salicati di ferro, salicati di zinco, antiacidi contenenti magnesio e alluminio, didanosina

L’assorbimento del levofloxacino è notevolmente ridotto quando salicati di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo per le formulazioni contenenti agenti tampone di alluminio o magnesio) vengono assunti contemporaneamente alle compresse di levofloxacino. L’uso concomitante di fluorochinoloni con multivitaminici contenenti zinco determina una riduzione dell’assorbimento orale. Non è raccomandato assumere medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come salicati di ferro, salicati di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (questo vale solo per le formulazioni di didanosina contenenti agenti tampone di alluminio o magnesio) entro 2 ore prima o dopo l’assunzione delle compresse di levofloxacino (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I salicati di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento del levofloxacino per via orale.

Sucralfato

La biodisponibilità delle compresse di levofloxacino è notevolmente ridotta quando il medicinale viene assunto contemporaneamente al sucralfato. Se un paziente deve assumere sia sucralfato che levofloxacino, è preferibile assumere il sucralfato 2 ore dopo l’assunzione delle compresse di levofloxacino (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) simili

Non è stata osservata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, può verificarsi una significativa riduzione della soglia convulsiva con l’uso concomitante di chinoloni insieme a teofillina, FANS e altri agenti che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacino in concomitanza con fenbufene è risultata circa il 13% superiore rispetto all’assunzione di levofloxacino da solo.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione del levofloxacino. Il clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid. Questo effetto è spiegato dal fatto che entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, alle dosi utilizzate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. È necessario prescrivere levofloxacino con cautela in concomitanza con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altri medicinali

È noto che l’assunzione concomitante di levofloxacino con carbonato di calcio, digossina, glibenclamide o ranitidina non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino.

Effetto del levofloxacino su altri medicinali

Ciclosporina

Il tempo di dimezzamento della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), sono stati riportati aumenti nei test di coagulazione (tempo di protrombina [TP]/rapporto normalizzato internazionale [INR]) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici) (vedere la sezione «Avvertenze speciali. Prolungamento dell’intervallo QT»).

Altre informazioni importanti

Non è stato osservato alcun effetto del levofloxacino sulla farmacocinetica della teofillina (substrato marcatore per l’enzima CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione

Corticosteroidi

Il rischio di tendinite e rottura del tendine aumenta nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi e levofloxacino. Pertanto, deve essere evitata la somministrazione concomitante di corticosteroidi con levofloxacino.

Assunzione di cibo

Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con il cibo; pertanto, le compresse del medicinale Levofloxacino possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Caratteristiche di impiego.

È necessario evitare l'uso di Levofloxacino nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di questi pazienti con Levofloxacino deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere sezione «Controindicazioni»).

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina

Per lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) esiste un'elevatissima probabilità di resistenza crociata ai fluorochinoloni, in particolare al Levofloxacino. Pertanto, Levofloxacino non è raccomandato per il trattamento di infezioni causate o sospettate di essere causate da MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo al Levofloxacino (e se si ritiene impossibile utilizzare gli agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA).

Levofloxacino può essere utilizzato per il trattamento della sinusite batterica acuta e dell'esacerbazione della bronchite cronica, se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

La resistenza di E. coli (il microrganismo più comune nelle infezioni del tratto urinario) ai fluorochinoloni varia in diversi paesi. Nella prescrizione dei fluorochinoloni, occorre tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Nel caso della forma polmonare di carbonchio, l'uso del medicinale si basa su dati di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, su dati sperimentali sugli animali e su dati limitati nell'uomo. I medici devono considerare le linee guida nazionali e/o internazionali per il trattamento del carbonchio.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Nei pazienti che hanno assunto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati osservati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno (sistema muscoloscheletrico, sistema nervoso, psiche, organi di senso). L'uso di Levofloxacino deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille, ma non limitata a questo), talvolta bilaterale, possono verificarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni; sono stati riportati casi anche mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti che ricevono 1000 mg di Levofloxacino al giorno, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare la terapia concomitante con corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), è necessario interrompere il trattamento con Levofloxacino e considerare la possibilità di un trattamento alternativo. È necessario garantire un trattamento adeguato della/e estremità interessata/e (ad esempio immobilizzazione). Non si devono utilizzare corticosteroidi in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

La dose giornaliera deve essere aggiustata nei pazienti anziani, in base al clearance della creatinina. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti anziani trattati con Levofloxacino.

Miomielo

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti trattati con Levofloxacino (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di Levofloxacino non è stata adeguatamente aggiustata in base al clearance della creatinina. Alla prima comparsa di mioclonus, l'uso di Levofloxacino deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, in particolare grave, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con Levofloxacino (anche per diverse settimane dopo il trattamento) può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile. La malattia causata da Clostridium difficile può variare nella gravità da lieve a potenzialmente letale; la forma più grave è il colite pseudomembranosa (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È pertanto importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con Levofloxacino. In caso di sospetto o conferma di malattia associata a Clostridium difficile, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e iniziare immediatamente un trattamento adeguato. I farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti a convulsioni

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e provocare l'insorgenza di convulsioni. Levofloxacino è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere sezione «Controindicazioni»). Come per altri chinoloni, il medicinale Levofloxacino deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti a convulsioni e in caso di somministrazione concomitante di farmaci che abbassano la soglia convulsiva, come la teofillina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di crisi convulsiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»), l'uso di Levofloxacino deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza latente o conclamata di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici appartenenti al gruppo dei chinoloni; pertanto, Levofloxacino deve essere somministrato con cautela e con monitoraggio per la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché Levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, i pazienti con compromissione della funzionalità renale (insufficienza renale) richiedono un aggiustamento della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità (ipersensibilità)

Levofloxacino può causare gravi reazioni di ipersensibilità, potenzialmente letali (ad esempio angioedema e shock anafilattico), talvolta già dopo la prima dose (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e rivolgersi al proprio medico o richiedere assistenza medica urgente.

Reazioni cutanee gravi

Durante l'uso di Levofloxacino sono state riportate gravi reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste gravi reazioni cutanee e deve essere istituito un attento monitoraggio. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di Levofloxacino deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una grave reazione come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o sindrome DRESS durante il trattamento con Levofloxacino, è controindicato riprendere il trattamento con Levofloxacino in questo paziente.

Variazione del livello di glucosio nel sangue

Durante l'uso di chinoloni, in particolare in pazienti con diabete mellito e pazienti anziani che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (incluso il glibenclamide) o insulina, sono state riportate alterazioni del livello di glucosio nel sangue (sia iperglicemia che ipoglicemia) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati registrati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito è necessario monitorare il livello di zucchero nel sangue. In caso di variazione del livello di glucosio nel sangue, il trattamento con Levofloxacino deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata la possibilità di un trattamento alternativo con antibiotici non appartenenti al gruppo dei fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Durante il trattamento con Levofloxacino sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire il suo sviluppo, si raccomanda ai pazienti di evitare esposizioni intense alla luce solare o a radiazioni ultraviolette artificiali (ad esempio lampade UV artificiali, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la sua interruzione.

Pazienti che assumono antagonisti della vitamina K

A causa della possibile alterazione dei parametri dei test di coagulazione (INR/RAP) e/o di emorragie nei pazienti che assumono Levofloxacino in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarina), è necessario monitorare i parametri di coagulazione quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusi Levofloxacino. In casi molto rari, queste sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta già dopo una singola dose di Levofloxacino (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, l'uso di Levofloxacino deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi e i pazienti devono essere consigliati di consultare il medico che ha prescritto il farmaco. Si deve considerare la possibilità di prescrivere un antibiotico alternativo non appartenente ai fluorochinoloni e adottare le misure appropriate. Si raccomanda di usare con cautela il medicinale Levofloxacino nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie mentali.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusi Levofloxacino, devono essere usati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne giovani possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QTc; pertanto, è necessario usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusi Levofloxacino, in queste categorie di pazienti (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia. Pazienti anziani», «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Neuropatia periferica

Nei pazienti che assumono chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale e/o motoria che causano parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile, i pazienti che assumono Levofloxacino devono informare il medico in caso di comparsa di sintomi neuropatici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatobiliari

Durante l'assunzione di Levofloxacino (soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, ad esempio sepsi) sono stati osservati casi di necrosi epatica fino all'insufficienza epatica con esito letale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere raccomandato di interrompere il trattamento e di rivolgersi al medico in caso di comparsa di sintomi e segni di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Disturbi ematici

Durante il trattamento con Levofloxacino può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, in particolare leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Se si sospetta uno qualsiasi di questi disturbi, è necessario monitorare i parametri ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con Levofloxacino.

Peggioramento della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusi Levofloxacino, bloccano la trasmissione neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare nei pazienti con miastenia grave. Nel periodo post-marketing sono stati riportati gravi effetti indesiderati, inclusi casi letali e necessità di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia grave che assumevano fluorochinoloni. Levofloxacino non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi visivi

In caso di disturbi della vista o di altri effetti sugli organi visivi, è necessario rivolgersi immediatamente a un oftalmologo (vedere sezioni «Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Superinfezione

Durante l'uso di Levofloxacino, in particolare se prolungato, è possibile una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al farmaco. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, è necessario adottare le misure appropriate.

Aneurisma e dissecazione (sflottamento) dell'aorta, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o con malformazione cardiaca congenita, o nei pazienti con aneurisma e/o dissecazione dell'aorta già diagnosticati, o con malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni favorenti:

• sia per aneurisma e dissecazione dell'aorta che per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide), oppure in aggiunta,
• per aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio disturbi vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi diagnosticata o sindrome di Sjögren), oppure in aggiunta,
• per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta e della loro rottura può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di dolore improvviso all'addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o sviluppo di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono Levofloxacino può svilupparsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta, come nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico. In caso di sospetto di pancreatite acuta, l'assunzione di Levofloxacino deve essere interrotta. Se la diagnosi è confermata, il medicinale non deve essere riassunto. È necessario usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto sugli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono Levofloxacino, il test per gli oppiacei nell'urina può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

Levofloxacino inibisce la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto è possibile un falso negativo nell'esame batteriologico nei pazienti con tubercolosi.

Sostanze ausiliarie

Il contenuto di sodio in una compressa di questo medicinale è inferiore a 1 mmol (23 mg), cioè è praticamente privo di sodio.

Il medicinale contiene inoltre il colorante giallo FCF lacca alluminio (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di Levofloxacino in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti legati alla tossicità riproduttiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

A causa della mancanza di studi nell'uomo e del possibile danno ai cartilagini articolari in crescita causato dai chinoloni, Levofloxacino è controindicato in donne in gravidanza e in quelle che allattano (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»). Se la gravidanza insorge durante il trattamento, si deve informare il medico.

Periodo di allattamento. Levofloxacino è controindicato durante l'allattamento. Non vi sono dati sufficienti sull'escrezione di Levofloxacino nel latte materno, anche se altri fluorochinoloni sono escreti nel latte. A causa della mancanza di studi nell'uomo e del possibile danno ai cartilagini articolari in crescita causato dai fluorochinoloni, il medicinale Levofloxacino non deve essere somministrato alle donne che allattano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. Levofloxacino non ha causato alterazioni della fertilità e della funzione riproduttiva nei ratti.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire, aumentando il rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio durante la guida di veicoli o il lavoro con macchinari).

Modalità e dosaggio.

I compresse di Levofloxacino vanno assunte 1 o 2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell'infezione e dalla sensibilità del microrganismo presumibilmente coinvolto.

Il Levofloxacino in questa forma farmaceutica (compresse rivestite con film) può essere utilizzato per completare il ciclo di trattamento nei pazienti che hanno mostrato miglioramento durante la terapia iniziale con Levofloxacino in soluzione per infusione, utilizzando lo stesso dosaggio, considerata l'equivalenza farmacocinetica tra le forme parenterale e orale del medicinale.

Le compresse di Levofloxacino devono essere deglutite intere, senza masticarle, accompagnandole con un'adeguata quantità di liquidi. Per facilitare l'assunzione, la compressa può essere divisa lungo il solco di divisione. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Il medicinale deve essere somministrato almeno 2 ore prima o dopo l'assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina (solo per le formulazioni contenenti alluminio o magnesio negli agenti tampone) e sucralfato (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

Dosaggio raccomandato per adulti con funzionalità renale normale

(clearance della creatinina >50 ml/min)

Indicazioni	Dosaggio giornaliero (in base alla gravità)	Numero di assunzioni al giorno	Durata del trattamento (in base alla gravità)
Sinusite batterica acuta	500 mg	1 volta	10–14 giorni
Esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica di origine batterica, inclusa bronchite	500 mg	1 volta	7–10 giorni
Pneumonia non ospedaliera	500 mg	1–2 volte	7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500 mg	1 volta	7–10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg	1 volta	7–14 giorni
Cistite non complicata	250 mg	1 volta	3 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg	1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	500 mg	1–2 volte	7–14 giorni
Forma polmonare dell’antrace	500 mg	1 volta	8 settimane

Popolazioni particolari

Tabella 4

Dosaggio per pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

	Posologia (in base alla gravità dell'infezione e alla forma nosologica)
	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
Clearance della creatinina	prima dose – 250 mg	prima dose – 500 mg	prima dose – 500 mg
50–20 ml/min	successive – 125 mg/24 ore	successive – 250 mg/24 ore	successive – 250 mg/12 ore
19–10 ml/min	successive – 125 mg/48 ore	successive – 125 mg/24 ore	successive – 125 mg/12 ore
< 10 ml/min (nonché durante emodialisi e DPAC1)	successive – 125 mg/48 ore	successive – 125 mg/24 ore	successive – 125 mg/24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Pazienti con compromissione epatica. Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché il levofloxacino è minimamente metabolizzato nel fegato ed è eliminato principalmente attraverso i reni.

Pazienti anziani. Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»: tendinite e rottura dei tendini, prolungamento dell'intervallo QT).

Popolazione pediatrica. L'uso di Levofloxacino è controindicato nei bambini poiché non può essere escluso il danno alla cartilagine articolare (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Sulla base dei dati degli studi tossicologici sugli animali e degli studi clinici di farmacologia effettuati con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più rilevanti che possono manifestarsi dopo un sovradosaggio acuto di levofloxacino sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione mentale, capogiri, alterazione della coscienza, convulsioni); prolungamento dell'intervallo QT; reazioni a carico del tratto gastrointestinale, come nausea ed erosione delle mucose.

Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati osservati casi di effetti sul sistema nervoso centrale, in particolare confusione mentale, convulsioni, mioclono, allucinazioni e tremore.

Trattamento. Il trattamento è sintomatico. È opportuno prevedere un monitoraggio dell'ECG, poiché può verificarsi un prolungamento dell'intervallo QT. Per proteggere la mucosa gastrica si possono utilizzare agenti antiacidi. L'emodialisi, compreso il dialisi peritoneale o il CAPD, non è efficace per l'eliminazione del levofloxacino dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è stata determinata in base ai seguenti criteri: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: non frequente — infezioni fungine, comprese quelle da Candida, resistenza microbica.

Sistema endocrino: raro — sindrome da inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Sistema emolinfopoietico: non frequente — leucopenia, eosinofilia; raro — trombocitopenia, neutropenia; frequenza non nota — insufficienza del midollo osseo, compresa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario: raro — angioedema, ipersensibilità (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»); frequenza non nota — shock anafilattico/anafilattoide (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Metabolismo e nutrizione: non frequente — anoressia; raro — ipoglicemia, soprattutto nei pazienti con diabete mellito, coma ipoglicemico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»); frequenza non nota — iperglicemia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sistema nervoso psichico*: frequente — insonnia; non frequente — ansia, confusione mentale, irrequietezza; raro — reazioni psicotiche (inclusi allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni insoliti, incubi notturni, delirio; frequenza non nota — mania, reazioni psicotiche con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri o comportamenti suicidari (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sistema nervoso*: frequente — cefalea, capogiri; non frequente — sonnolenza, tremore, disgeusia (alterazione soggettiva del gusto); raro — convulsioni (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), parestesia, disturbi della memoria; frequenza non nota — mioclonus, neuropatia sensoriale periferica o neuropatia sensorimotoria (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), alterazioni dell’olfatto (parosmia), inclusa anosmia (perdita dell’olfatto), discinesia (disturbo della coordinazione motoria), disturbi extrapiramidali, ageusia, sincope (perdita di coscienza), ipertensione endocranica benigna.

Organi della vista*: raro — disturbi visivi, come visione offuscata (