Levocarnitina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LEVOCARNITINA (LEVOCARNITINA)

Composizione:

Principio attivo: levocarnitina;

1 ampolla (5 ml) di soluzione contiene levocarnitina, calcolata come sostanza anidra – 1000 mg;

Eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico concentrato.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra, praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Aminoacidi e loro derivati. Levocarnitina.

Codice ATC A16A A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La levocarnitina è una sostanza di origine naturale necessaria per il metabolismo energetico dei mammiferi. È stato dimostrato che questa sostanza facilita l'ingresso degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri cellulari, fornendo così il substrato per l'ossidazione e la successiva produzione di energia. Gli acidi grassi vengono utilizzati come substrato energetico in tutti i tessuti, eccetto il cervello.

Nei muscoli scheletrici e cardiaci, gli acidi grassi rappresentano il principale substrato per la produzione di energia.

Il deficit sistemico primario di carnitina si caratterizza per una bassa concentrazione di levocarnitina nel plasma, nei globuli rossi e/o nei tessuti. Non è stato possibile stabilire quali sintomi siano correlati al deficit di carnitina e quali all'acidosi organica sottostante, poiché l'uso della levocarnitina può aggravare i sintomi di entrambe le patologie. Secondo la letteratura, la carnitina è in grado di stimolare l'eliminazione degli eccessi di acidi organici o grassi nei pazienti con alterazioni del metabolismo degli acidi grassi e/o con specifiche acidosi organiche che determinano l'accumulo di esteri acil-CoA.

Il deficit secondario di carnitina può derivare da alterazioni congenite del metabolismo o da fattori iatrogeni, come l'emodialisi. La levocarnitina può alleviare i disturbi metabolici nei pazienti con malformazioni congenite che portano all'accumulo di acidi organici tossici. Questo effetto è stato dimostrato in condizioni quali: acidosi glutarica di tipo II, acidosi metilmalonica, acidosi propionica e deficit della deidrogenasi degli acidi grassi a catena media acil-CoA. In questi pazienti si verifica un'autointossicazione dovuta all'accumulo di composti acil-CoA, che alterano il metabolismo intermedio. L'ulteriore idrolisi del composto acil-CoA al suo acido libero porta ad acidosi, potenzialmente letale. La levocarnitina elimina l'acil-CoA attraverso la formazione di acilcarnitina, che viene rapidamente escreta dall'organismo. Il deficit di carnitina è definito biochimicamente come un contenuto anormalmente basso di carnitina libera nel plasma inferiore a 20 µmol/l entro una settimana dalla nascita, e può essere associato a una sua bassa concentrazione nei tessuti e/o nelle urine. Inoltre, questo stato può essere associato a un aumento del rapporto acilcarnitina/levocarnitina nel plasma (superiore a 0,4) o a una concentrazione anormalmente elevata di acilcarnitina nelle urine. Nei neonati prematuri e nei neonati, il deficit secondario è definito da una concentrazione di levocarnitina nel plasma inferiore ai valori normali per età.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRT) sottoposti a emodialisi di mantenimento, può verificarsi una bassa concentrazione di carnitina nel plasma e un aumento del rapporto acilcarnitina/carnitina, dovuti alla ridotta assunzione di prodotti di origine animale (carne e latticini), al ridotto processo di sintesi renale e alla perdita di carnitina con il liquido dializzato. Alcuni sintomi clinici frequenti nei pazienti in emodialisi, come malessere, debolezza muscolare, cardiomiopatia e aritmie, possono essere correlati a un alterato metabolismo della carnitina.

Negli studi sull'uso della levocarnitina si è dimostrato che la sua somministrazione ai pazienti con IRT in emodialisi determina un aumento della concentrazione di levocarnitina nel plasma.

Farmacocinetica.

I profili di concentrazione della levocarnitina nel plasma dopo somministrazione endovenosa lenta in bolo della durata di 3 minuti alla dose di 20 mg/kg di levocarnitina sono stati descritti mediante un modello a due compartimenti. Dopo una singola somministrazione endovenosa, circa il 76% della dose di levocarnitina è stato eliminato dall'organismo attraverso le urine entro le 0-24 ore. Utilizzando le concentrazioni nel plasma non corrette per la levocarnitina endogena, la semivita media di distribuzione è risultata pari a 0,585 ore, mentre la semivita apparente finale media è stata di 17,4 ore.

La clearance totale della levocarnitina (dose/area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC), inclusa la concentrazione endogena di base) è risultata mediamente pari a 4,00 l/ora.

La levocarnitina non si è legata alle proteine plasmatiche o all'albumina in studi effettuati a qualsiasi concentrazione e in qualsiasi organismo, compreso l'uomo.

Nonostante sia stata dimostrata l'efficacia del medicinale nell'aumentare la concentrazione di carnitina nei pazienti con IRT in dialisi, l'impatto della supplementazione di carnitina sui segni e sintomi del deficit di carnitina e sugli esiti clinici in questa popolazione non è stato determinato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento urgente e a lungo termine di pazienti con disturbi metabolici congeniti che determinano una carenza secondaria di carnitina.

Per la prevenzione e il trattamento della carenza di carnitina in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata verso qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’uso concomitante di glucocorticoidi determina un accumulo di levocarnitina nei tessuti corporei (escluso il fegato). Altri agenti anabolizzanti potenziano l’effetto del medicinale.

In pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti cumarinici (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati») sono stati osservati casi molto rari di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’INR o un altro test di coagulazione appropriato devono essere controllati settimanalmente fino a quando i valori non diventano stabili e successivamente mensilmente nei pazienti che assumono tali anticoagulanti in associazione con levocarnitina.

Caratteristiche particolari dell'uso.

La sicurezza e l'efficacia dell'assunzione orale di levocarnitina sono state valutate in pazienti con insufficienza renale. L'assunzione prolungata per via orale di alte dosi di levocarnitina in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale o in pazienti con trattamento di emodialisi può portare all'accumulo di metaboliti potenzialmente tossici, come la trimetilammina (TMA) e l'ossido di trimetilammina-N (TMAO), poiché questi metaboliti vengono normalmente eliminati dall'organismo attraverso l'urina.

La levocarnitina migliora l'assimilazione del glucosio; pertanto, l'uso del medicinale in pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti può portare a ipoglicemia. In tali casi, è necessario monitorare regolarmente i livelli di glucosio nel plasma ematico per consentire una tempestiva correzione della terapia.

Sono stati osservati casi molto rari di aumento del tempo di protrombina (INR) in pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti di tipo cumarinico (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi sulla funzione riproduttiva condotti su ratti e conigli, con somministrazione di dosi del farmaco fino a 3,8 volte superiori alla dose umana basata sulla superficie corporea, non hanno evidenziato segni di alterazione della fertilità né danni fetali dovuti all'assunzione di levocarnitina.

Poiché gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non sempre prevedono la risposta nell'uomo, il farmaco può essere utilizzato solo in caso di stretta necessità. Tuttavia, non esistono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza.

Periodo di allattamento

L'assunzione di levocarnitina durante l'allattamento non è stata specificamente studiata. La levocarnitina è un componente normale del latte materno.

Considerando le gravi conseguenze della carenza di carnitina per la donna in gravidanza, si ritiene che il rischio di interrompere il trattamento con levocarnitina per la madre sia maggiore del rischio teorico per il feto nel caso in cui il trattamento venga proseguito.

Capacità di influenzare la velocità delle reazioni nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Sconosciuta.

Modalità e posologia.

La levocarnitina viene somministrata per via endovenosa lentamente nell'arco di 2-3 minuti.

Disturbi metabolici

La dose raccomandata è di 50 mg/kg sotto forma di iniezione bolus lenta nell'arco di 2-3 minuti o per infusione. Spesso ai pazienti con crisi metabolica grave viene somministrata una dose di carico, seguita da una dose equivalente nelle successive 24 ore. Il farmaco deve essere somministrato per infusione o iniezione endovenosa ogni 3 o 4 ore e in nessun caso con intervalli inferiori a 6 ore. Si raccomanda che tutte le successive dosi giornaliere siano comprese nell'intervallo di 50 mg/kg oppure in base alle necessità terapeutiche. La dose massima tollerabile è di 300 mg/kg.

Si raccomanda di determinare la concentrazione di carnitina nel plasma sanguigno prima dell'inizio di questa terapia parenterale. Si raccomanda inoltre un monitoraggio settimanale e mensile. Tale monitoraggio deve includere analisi biochimiche del sangue, parametri vitali,

i livelli di concentrazione di carnitina nel plasma sanguigno (la concentrazione di carnitina libera nel plasma sanguigno dovrebbe essere compresa tra 35 e 60 µmol/l) e lo stato clinico generale.

Pazienti con NTG in emodialisi

La dose iniziale raccomandata è di 10-20 mg/kg di peso corporeo sotto forma di iniezione bolus lenta nell'arco di 2-3 minuti nel circuito venoso dopo ogni seduta di dialisi. L'inizio della terapia può essere determinato da concentrazioni minime (pre-dialisi) di levocarnitina nel plasma sanguigno inferiori alla norma (40-50 µmol/l). È necessario correggere la dose in base ai livelli di concentrazione di levocarnitina (pre-dialisi), e una riduzione della dose (ad esempio a 5 mg/kg dopo la dialisi) può essere effettuata già alla terza o quarta settimana di terapia.

Terapia di mantenimento in emodialisi

Dopo un ciclo di carico con somministrazione endovenosa del farmaco, somministrare una dose di mantenimento di 1 g di levocarnitina al giorno per via orale. Nel giorno della dialisi, la levocarnitina deve essere somministrata per via endovenosa in dose di 1 g immediatamente dopo il completamento della seduta di dialisi.

La levocarnitina è compatibile e stabile quando miscelata con soluzioni per somministrazione parenterale allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione di Ringer lattato, in concentrazioni da 250 mg/500 ml (0,5 mg/ml) a 4200 mg/500 ml (8,0 mg/ml).

Bambini. Il medicinale può essere somministrato ai bambini fin dal primo giorno di vita.

Sovradosaggio.

Non ci sono dati confermati sulla tossicità della levocarnitina in caso di sovradosaggio. Grandi dosi del farmaco possono causare diarrea.

Trattamento. Adottare misure per rimuovere il farmaco dal tratto gastrointestinale in caso di assunzione per via orale. Effettuare una terapia sintomatica e di supporto. La levocarnitina viene facilmente eliminata dal plasma sanguigno mediante dialisi. Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con rischio per la vita.

Effetti indesiderati.

Tutte le seguenti reazioni avverse si sono verificate molto raramente.

Disturbi gastrointestinali

Sono stati osservati vari disturbi gastrointestinali di intensità moderata in seguito all'assunzione orale prolungata di levocarnitina, inclusi nausea e vomito transitori, dolore addominale e diarrea. Inoltre, nei pazienti è stato rilevato un odore corporeo caratteristico. La riduzione della dose spesso attenua o elimina i sintomi gastrointestinali e l'odore corporeo caratteristico.

Sistema ematico e linfatico

In casi molto rari sono stati osservati aumenti dell'INR nei pazienti (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l'uso»).

Reazioni neurologiche

Convulsioni sono state osservate in pazienti con o senza pregressa attività convulsiva durante la somministrazione di levocarnitina sia per via orale che endovenosa. Nei pazienti con pregressa attività convulsiva è stato registrato un aumento della frequenza e/o della gravità delle crisi.

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati riportati casi documentati di gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, edema della laringe e broncospasmo, dopo somministrazione di levocarnitina, principalmente in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico. Alcune reazioni si sono manifestate entro pochi minuti dalla somministrazione endovenosa di levocarnitina.

In caso di reazione di ipersensibilità grave, il trattamento con Levocarnitina deve essere interrotto e deve essere iniziata un'idonea terapia medica. Si devono valutare attentamente i rischi e i benefici della somministrazione ripetuta di Levocarnitina in singoli pazienti dopo una reazione grave. Se si decide di ripetere la somministrazione del medicinale, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di reazione di ipersensibilità nei pazienti.

È necessario monitorare attentamente la tollerabilità durante la prima settimana di trattamento e dopo ogni aumento della dose. La somministrazione endovenosa di levocarnitina è generalmente ben tollerata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i farmacisti, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Flaconi da 5 ml in vetro marrone, 5 fiale in blister di pellicola, 1 o 2 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. AТ «Lubnifarm».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività. Ucraina, 37500, Oblast’ di Poltava, città di Lubni, via Barvinkova, 16.