Levocarnitina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVOCARNITINA (LEVOCARNITINE)

Composición:

Principio activo: levocarnitina;

1 ampolla (5 ml) de solución contiene levocarnitina, en cálculo sobre sustancia anhidra — 1000 mg;

Excipientes: agua para inyección, ácido clorhídrico concentrado.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora o ligeramente amarillenta, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Aminoácidos y sus derivados. Levocarnitina.

Código ATC A16AA01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La levocarnitina es una sustancia de origen natural necesaria para el metabolismo energético de los mamíferos. Se ha demostrado que esta sustancia facilita la entrada de ácidos grasos de cadena larga en las mitocondrias celulares, proporcionando así sustrato para su oxidación y posterior producción de energía. Los ácidos grasos se utilizan como sustrato energético en todos los tejidos, excepto en el cerebro.

En los músculos esqueléticos y cardíaco, los ácidos grasos son el sustrato principal para la producción de energía.

El déficit sistémico primario de carnitina se caracteriza por una baja concentración de levocarnitina en el plasma sanguíneo, en eritrocitos y/o en tejidos. No ha sido posible determinar cuáles síntomas están relacionados con el déficit de carnitina y cuáles con la acidemia orgánica subyacente, ya que la administración de levocarnitina puede agravar los síntomas de ambas patologías. Según datos de la literatura, la carnitina puede estimular la eliminación de exceso de ácidos orgánicos o grasos en pacientes con trastornos del metabolismo de ácidos grasos y/o con acidopatías orgánicas específicas que bioacumulan ésteres acil-CoA.

El déficit secundario de carnitina puede ser consecuencia de alteraciones congénitas del metabolismo o de factores iatrogénicos, como la hemodiálisis. La levocarnitina puede aliviar los trastornos metabólicos en pacientes con defectos congénitos que provocan la acumulación de ácidos orgánicos tóxicos. Este efecto ha sido demostrado en condiciones como la aciduria glutárica tipo II, la aciduria metilmalónica, la acidemia propiónica y el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media. En estos pacientes se produce una autointoxicación por la acumulación de compuestos acil-CoA que alteran el metabolismo intermedio. La posterior hidrólisis del compuesto acil-CoA hasta su ácido libre conduce a un estado de acidosis que puede poner en peligro la vida. La levocarnitina elimina el acil-CoA mediante la formación de acilcarnitina, que se excreta rápidamente del organismo. El déficit de carnitina se define bioquímicamente como una concentración anormalmente baja de carnitina libre en plasma sanguíneo inferior a 20 µmol/l una semana después del parto, y puede estar asociado con su baja concentración en tejidos y/o orina. Además, este estado puede asociarse con un aumento de la relación acilcarnitina/levocarnitina en plasma sanguíneo (superior a 0,4) o con una concentración anormalmente elevada de acilcarnitina en orina. En recién nacidos prematuros y neonatos, el déficit secundario se define por una concentración de levocarnitina en plasma sanguíneo inferior a los valores normales para la edad.

En pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) sometidos a hemodiálisis de mantenimiento, puede haber una baja concentración de carnitina en plasma sanguíneo y un aumento de la relación acilcarnitina/carnitina debido a la reducción en el consumo de productos cárnicos y lácteos, la disminución de la síntesis en los riñones y la pérdida en el líquido dializado. Algunos síntomas clínicos frecuentes en pacientes sometidos a hemodiálisis, como malestar general, debilidad muscular, cardiomiopatía y alteraciones del ritmo cardíaco, podrían estar relacionados con alteraciones en el metabolismo de la carnitina.

En estudios con levocarnitina se ha demostrado que su administración a pacientes con IRT en hemodiálisis provoca un aumento de la concentración de levocarnitina en plasma sanguíneo.

Farmacocinética.

Los perfiles de concentración de levocarnitina en plasma sanguíneo tras la administración intravenosa lenta en bolo durante 3 minutos de una dosis de 20 mg/kg de levocarnitina se describen mediante un modelo de dos compartimentos. Tras una administración intravenosa única, aproximadamente el 76 % de la dosis de levocarnitina se excretó por orina entre las 0 y las 24 horas. Utilizando concentraciones en plasma sanguíneo no corregidas por la levocarnitina endógena, el periodo medio de distribución fue de 0,585 horas, y el periodo medio de eliminación aparente final fue de 17,4 horas.

La depuración total de levocarnitina (dosis/área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC), incluyendo concentraciones endógenas basales) fue en promedio de 4,00 l/hora.

La levocarnitina no se une a las proteínas plasmáticas ni a la albúmina en estudios realizados a cualquier concentración y en cualquier organismo, incluido el humano.

A pesar de que se ha demostrado la eficacia del medicamento para aumentar la concentración de carnitina en pacientes con IRT sometidos a diálisis, el impacto de la administración adicional de carnitina sobre los signos y síntomas del déficit de carnitina y sobre los resultados clínicos en esta población no ha sido determinado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de urgencia y de mantenimiento en pacientes con trastorno metabólico congénito que conduce a un déficit secundario de carnitina.

Prevención y tratamiento del déficit de carnitina en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a diálisis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de glucocorticoides provoca la acumulación de levocarnitina en los tejidos corporales (excepto el hígado). Otros agentes anabólicos potencian el efecto del medicamento.

En pacientes que recibieron concomitantemente levocarnitina y anticoagulantes cumarínicos (ver secciones «Precauciones en el uso» y «Reacciones adversas»), se han observado casos muy raros de aumento de la relación internacional normalizada (INR). Se debe realizar semanalmente el INR u otra prueba de coagulación adecuada hasta que los valores se estabilicen, y posteriormente mensualmente en pacientes que toman estos anticoagulantes junto con levocarnitina.

Características de uso.

La seguridad y eficacia del levocarnitina por vía oral han sido evaluadas en pacientes con insuficiencia renal. La administración prolongada de dosis orales altas de levocarnitina a pacientes con alteraciones graves de la función renal o a pacientes con diálisis por insuficiencia renal terminal puede provocar la acumulación de metabolitos potencialmente tóxicos, como el trimetilamina (TMA) y el óxido de trimetilamina-N (TMAO), ya que estos metabolitos normalmente se eliminan del organismo por la orina.

La levocarnitina mejora la captación de glucosa, por lo que su uso en pacientes con diabetes mellitus que reciben tratamiento con medicamentos hipoglucemiantes puede provocar hipoglucemia. En tales casos, se debe controlar regularmente el nivel de glucosa en plasma para poder ajustar oportunamente la terapia.

Se han observado casos muy raros de aumento del tiempo de protrombina (TP) en pacientes que tomaban simultáneamente levocarnitina y anticoagulantes cumarínicos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos con dosis del fármaco que excedieron en 3,8 veces la dosis humana, basándose en el área de superficie corporal, y no se observaron signos de alteración de la fertilidad ni daño fetal debido a la administración de levocarnitina.

Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, el uso solo debe considerarse si es estrictamente necesario. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Lactancia

El uso de levocarnitina durante la lactancia no ha sido estudiado específicamente. La levocarnitina es un componente habitual de la leche materna.

Considerando las graves consecuencias de la deficiencia de carnitina para la mujer embarazada, se considera que el riesgo de interrumpir el tratamiento con levocarnitina para la madre es mayor que el riesgo teórico para el feto en caso de continuar el tratamiento.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Desconocida.

Vía de administración y dosis.

La levocarnitina se administra por vía intravenosa lentamente durante 2-3 minutos.

Trastornos metabólicos

La dosis recomendada es de 50 mg/kg en forma de inyección intravenosa lenta en bolo durante 2-3 minutos o por infusión. A menudo, a los pacientes con crisis metabólicas graves se les administra una dosis de carga, tras la cual se requiere una dosis equivalente durante las siguientes 24 horas. El medicamento debe administrarse mediante infusión o inyección intravenosa cada 3 o 4 horas, y en ningún caso con intervalos inferiores a 6 horas. Se recomienda que todas las dosis diarias subsiguientes se mantengan en torno a 50 mg/kg, o según la necesidad terapéutica. La dosis máxima permitida es de 300 mg/kg.

Se recomienda determinar la concentración de carnitina en plasma sanguíneo antes de iniciar esta terapia parenteral. También se recomienda un monitoreo semanal y mensual. Este monitoreo debe incluir análisis bioquímicos de sangre, parámetros de signos vitales, niveles de concentración de carnitina en plasma sanguíneo (la concentración de carnitina libre en plasma sanguíneo debe estar entre 35 y 60 µmol/l) y el estado clínico general del paciente.

Pacientes con NTT en hemodiálisis

La dosis inicial recomendada es de 10-20 mg/kg de peso corporal en forma de inyección intravenosa lenta en bolo durante 2-3 minutos en el circuito venoso sanguíneo tras cada sesión de diálisis. El inicio del tratamiento puede estar indicado por concentraciones mínimas (pre-diálisis) de levocarnitina en plasma sanguíneo por debajo del rango normal (40-50 µmol/l). Es necesario ajustar la dosis según los niveles de concentración de levocarnitina (pre-diálisis), y el ajuste de la dosis hacia abajo (por ejemplo, a 5 mg/kg tras la diálisis) puede realizarse ya en la tercera o cuarta semana de tratamiento.

Terapia de mantenimiento con hemodiálisis

Tras un curso de carga con administración intravenosa del medicamento, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 1 g de levocarnitina al día por vía oral. En el día de la diálisis, la levocarnitina debe administrarse por vía intravenosa en una dosis de 1 g inmediatamente después de finalizar la sesión correspondiente.

La levocarnitina es compatible y estable cuando se mezcla con soluciones para administración parenteral de cloruro de sodio al 0,9 % o lactato de Ringer, en concentraciones desde 250 mg/500 ml (0,5 mg/ml) hasta 4200 mg/500 ml (8,0 mg/ml).

Niños. El medicamento puede administrarse a niños desde el primer día de vida.

Sobredosis.

No existen datos confirmados sobre toxicidad de la levocarnitina en caso de sobredosis. Dosis elevadas del medicamento pueden provocar diarrea.

Tratamiento. Tomar medidas para eliminar el medicamento del tracto gastrointestinal en caso de ingestión oral. Realizar un tratamiento sintomático y de soporte. La levocarnitina se elimina fácilmente del plasma sanguíneo mediante diálisis. No se han notificado casos de sobredosis con riesgo vital.

Reacciones adversas.

Todos los efectos adversos mencionados a continuación ocurren muy raramente.

Del tracto gastrointestinal

Se han observado diversos trastornos gastrointestinales leves durante el tratamiento prolongado con levocarnitina por vía oral, incluyendo náuseas transitorias, vómitos, dolor abdominal y diarrea. También se ha descrito un olor corporal característico en algunos pacientes. La reducción de la dosis frecuentemente disminuye o elimina los síntomas gastrointestinales y el olor corporal característico.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático

En casos muy raros, se ha observado un aumento del tiempo de protrombina (TP) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Reacciones neurológicas

Se han descrito convulsiones en pacientes con o sin antecedentes de actividad convulsiva previa tras la administración de levocarnitina, tanto por vía oral como intravenosa. En pacientes con actividad convulsiva previa, se ha registrado un aumento en la frecuencia y/o severidad de los episodios.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han recibido notificaciones oficiales sobre reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, edema de glotis y broncoespasmo, tras la administración de levocarnitina, principalmente en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a diálisis. Algunas de estas reacciones se manifestaron en cuestión de minutos tras la administración intravenosa de levocarnitina.

Si se produce una reacción grave de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con levocarnitina y comenzar un tratamiento médico adecuado. Se deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de una nueva administración de levocarnitina en cada paciente tras una reacción grave. Si se decide reanudar el tratamiento, se debe vigilar estrechamente la aparición de signos y síntomas de reacción de hipersensibilidad.

Es necesario controlar cuidadosamente la tolerancia durante la primera semana de tratamiento y tras cualquier aumento de la dosis. La administración intravenosa de levocarnitina generalmente se tolera bien.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 5 ml en ampolla de vidrio ámbar, 5 ampollas por blíster de película, 1 o 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Lubnifarm».

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ucrania, 37500, región de Poltava, ciudad de Lubni, calle Barvinkova, 16.