Levaret Mini

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVARET MINI (LEVERETT MINI)

Composizione:

sostanze attive: levonorgestrel, etinilestradiolo;

1 compressa contiene 0,1 mg di levonorgestrel e 0,02 mg di etinilestradiolo;

sostanze eccipienti: lattosio anidro, povidone K-30, magnesio stearato;

il rivestimento filmogeno contiene: alcool polivinilico, talco (E 553b), biossido di titanio (E 171), macrogol/PEG 3350, colorante rosso alluminio (E 129), lecitina (E 322), ossido di ferro rosso (E 172), colorante blu alluminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, con rivestimento filmogeno di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico.

Codice ATC G03A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'effetto contraccettivo di un contraccettivo orale combinato (COC) si basa sull'interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e il cambiamento del muco cervicale.

Farmacocinetica.

Ethinilestradiolo

Assorbimento. L'etinilestradiolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito; la concentrazione massima nel siero (Cmax) viene raggiunta dopo 1,5 ore. Dopo la coniugazione presistemica e il primo metabolismo, la biodisponibilità assoluta è del 60%. L'area sotto la curva (AUC) e la Cmax possono aumentare leggermente nel tempo.

Distribuzione. L'etinilestradiolo è legato per il 98% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo. L'etinilestradiolo viene metabolizzato attraverso la coniugazione presistemica. Attraversa la parete intestinale (prima fase del metabolismo) e raggiunge il fegato, dove avviene la coniugazione (seconda fase del metabolismo). I principali metaboliti della prima fase sono il 2-OH-etinilestradiolo e il 2-metossietinilestradiolo. Sia l'etinilestradiolo che i metaboliti della prima fase vengono escreti sotto forma di coniugati (solfati e glucuronidi) nella bile, entrando così nel circolo epatointestinale.

Eliminazione. L'etinilestradiolo viene eliminato dal plasma con un'emivita media di 29 ore (26-33 ore); la clearance plasmatica varia tra 10 e 30 l/ora. L'eliminazione dei coniugati dell'etinilestradiolo e dei suoi metaboliti avviene attraverso urina e feci in rapporto 1:1.

Levonorgestrel

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il levonorgestrel viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità è quasi del 100% a causa dell'assenza di metabolismo di primo passaggio.

Distribuzione. La maggior parte del levonorgestrel è legata alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e al globulina legante gli ormoni sessuali.

Metabolismo. Il metabolismo principale consiste nella rimozione del gruppo δ4-3-oxo e nell'idrossilazione nelle posizioni 2α, 1β e 16β, seguita da coniugazione. La maggior parte dei metaboliti circolanti nel sangue sono solfati del 3α,5β-tetraidrolevonorgestrel. L'escrezione del farmaco avviene principalmente sotto forma di glucuronidi. Una certa quantità di levonorgestrel iniziale circola anche come 17β-solfato. Il clearance metabolico mostra una variabilità individuale, che può in parte spiegare le significative differenze nelle concentrazioni di levonorgestrel osservate tra le pazienti.

Eliminazione. L'emivita del levonorgestrel mostra una variabilità individuale e corrisponde approssimativamente a 36 ore in condizioni di concentrazione plasmatica allo stato stazionario. Il levonorgestrel viene escreto nelle urine (40-68%) e nelle feci (16-48%) sotto forma di metaboliti (coniugati solfati e glucuronidi).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Controindicazioni.

• Presenza o anamnesi di trombosi venosa (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• Presenza o anamnesi di trombosi arteriosa (ad esempio, infarto miocardico) o stato prodromico (ad esempio, angina pectoris o attacco ischemico transitorio);
• Ictus acuto attuale o in anamnesi;
• Predisposizione ereditaria o acquisita allo sviluppo di trombosi venosa o arteriosa, ad esempio resistenza alla proteina C attivata, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocisteinemia, presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant);
• Presenza di fattori di rischio gravi e multipli per trombosi arteriosa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»);
• Patologia delle valvole cardiache, alterazioni del ritmo cardiaco trombogeniche;
• Diabete mellito con manifestazioni di micro- o macroangiopatia;
• Ipertensione arteriosa grave;
• Dislipoproteinemia grave;
• Emicrania in anamnesi con sintomatologia neurologica focale;
• Pancreatite attuale o in anamnesi, associata a grave ipertrigliceridemia;
• Malattie epatiche in forma grave, attuali o in anamnesi, finché i parametri di funzionalità epatica non rientrano nei limiti normali;
• Presenza o anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni);
• Neoplasie ormono-dipendenti diagnosticate o sospette (ad esempio, degli organi riproduttivi);
• Cancro al seno attuale o in anamnesi, potenzialmente sensibile agli ormoni (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», sottosezione «Neoplasie maligne»);
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta;
• Ipersensibilità ai principi attivi (levonorgestrel, etinilestradiolo) o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• Controindicato l'uso concomitante di Levaret Mini e medicinali contenenti iperico (Hypericum perforatum) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale Levaret Mini è controindicato in caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir o con medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario consultare le informazioni relative al medicinale concomitante per identificare eventuali interazioni potenziali.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per l’infezione da virus dell’epatite C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, in particolare contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento delle ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, alle donne che assumono Levaret Mini si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, contraccettivi contenenti solo progestinici o metodi non ormonali) prima dell’inizio della terapia con le suddette combinazioni di medicinali. La ripresa del trattamento con Levaret Mini può avvenire due settimane dopo la fine della terapia con tali combinazioni.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Levaret Mini

È possibile un’interazione con medicinali che inducono enzimi microsomiali, con conseguente aumento della clearance degli ormoni sessuali, che a sua volta può causare alterazioni del sanguinamento mestruale e/o perdita dell’efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di trattamento. L’induzione massima si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l’interruzione del farmaco, l’induzione enzimatica può persistere fino a 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo aggiuntivo rispetto al COC. Se la terapia con il farmaco induttore inizia durante l’assunzione delle ultime compresse del COC nel blister corrente, si deve iniziare immediatamente con le compresse attive del blister successivo, saltando le compresse placebo.

Trattamento a lungo termine

Alle donne in trattamento a lungo termine con sostanze attive induttrici degli enzimi epatici si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale.

Le seguenti interazioni sono state documentate sulla base di dati pubblicati.

Sostanze attive che aumentano la clearance del COC (riduzione dell’efficacia del COC per induzione enzimatica), ad esempio barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e medicinali utilizzati per il trattamento dell’HIV: ritonavir, nevirapina ed efavirenz; inoltre, possibilmente felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali contenenti estratto di iperico (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sulla clearance del COC

L’uso concomitante di COC con numerose combinazioni di inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi quelli utilizzati per il trattamento dell’HCV, può aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali variazioni può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare eventuali interazioni potenziali e ulteriori raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni relative all’uso medico del medicinale per il trattamento di HIV/HCV assunto contemporaneamente. In caso di dubbi, alle donne si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Effetto di Levaret Mini su altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di altri farmaci, modificando così la concentrazione delle sostanze attive nel plasma e nei tessuti, aumentandola (ad esempio, ciclosporina) o riducendola (ad esempio, lamotrigina).

Troleandomicina

Può aumentare il rischio di colestasi intraepatica in caso di somministrazione concomitante con COC.

Modafinil

Esiste il rischio di riduzione dell’effetto contraccettivo durante e nel ciclo successivo all’interruzione del modafinil, poiché questo è un induttore degli enzimi microsomiali epatici.

È necessario utilizzare contraccettivi orali tradizionali (non a basso dosaggio) o altri metodi contraccettivi.

Vemurafenib

Esiste il rischio di riduzione della concentrazione di estrogeno e progestinico, con conseguente possibile perdita di efficacia.

Perampanel

Quando si utilizza perampanel alla dose pari o superiore a 12 mg al giorno, esiste il rischio di riduzione dell’effetto contraccettivo. Si raccomanda di utilizzare altri metodi contraccettivi, preferibilmente barriera.

Rufinamide

Causa una riduzione moderata della concentrazione di etinilestradiolo. Si raccomanda di utilizzare altri metodi contraccettivi, preferibilmente barriera.

Etoricoxib

L’associazione con etoricoxib determina un aumento della concentrazione di etinilestradiolo.

Analisi di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, nonché i livelli di proteine plasmatiche trasportatrici, come il globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche; i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni si verificano generalmente entro i limiti normali dei valori di laboratorio.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze particolari

In presenza di qualsiasi patologia o fattori di rischio indicati di seguito, si deve valutare il rapporto tra i benefici e i rischi dell'uso dei contraccettivi orali combinati (COC) per la singola donna e discutere con lei i relativi benefici e rischi prima che decida di assumere questi farmaci. In caso di comparsa, peggioramento o acutizzazione di una qualsiasi di queste patologie o fattori di rischio, la donna deve consultare il medico. Il medico dovrà decidere se interrompere l'assunzione dei COC.

Disturbi circolatori

L'uso di tutti i contraccettivi orali combinati aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche venose (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nelle donne rispetto a quelle che non li usano. Il rischio di queste patologie è massimo durante il primo anno di assunzione dei COC. Nelle donne che assumono contraccettivi orali con basso contenuto di estrogeni (<0,05 mg di etinilestradiolo) e che non presentano fattori di rischio noti per tromboembolia venosa, l'incidenza delle complicanze tromboemboliche venose è di circa 20 casi ogni 100.000 anni-donna (nelle donne che assumono un COC contenente levonorgestrel) e di 40 casi ogni 100.000 anni-donna (nelle donne che assumono un COC contenente desogestrel o gestodene). Nelle donne che non assumono COC, questo rischio è di 5-10 casi ogni 100.000 anni-donna e di 60 casi ogni 100.000 gravidanze. La tromboembolia venosa è letale nell'1-2% dei casi.

Nell'1-2% dei casi la tromboembolia venosa può portare a esito letale.

Alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un legame tra l'uso dei COC e un aumento del rischio di patologie tromboemboliche arteriose (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).

Molto raramente sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali, vene della retina e arterie, in donne che assumevano contraccettivi orali. Non esiste un consenso univoco sul fatto che questi eventi siano correlati all'uso di contraccettivi ormonali.

I sintomi di eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di ictus possono includere:

• dolore insolito alla gamba e/o gonfiore di una gamba;
• dolore improvviso e intenso al torace, che si irradia o meno al braccio sinistro;
• dispnea improvvisa;
• qualsiasi cefalea insolita, grave e persistente;
• perdita improvvisa parziale o totale della vista;
• visione doppia;
• disturbo del linguaggio o afasia;
• vertigini;
• perdita di coscienza con o senza crisi epilettica focale;
• debolezza o intorpidimento intenso che colpisce improvvisamente un lato o una parte del corpo;
• disturbi motori;
• "addome acuto".

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC aumenta:

• con l'età;
• in caso di anamnesi familiare (tromboembolia venosa in fratelli, sorelle o uno dei genitori in età relativamente giovane); se si sospetta una predisposizione ereditaria, è necessario consultare uno specialista prima di assumere qualsiasi COC;
• in caso di immobilizzazione prolungata, intervento chirurgico grave, qualsiasi intervento chirurgico alle gambe o trauma grave; in queste situazioni si raccomanda di interrompere l'uso dei COC (almeno 4 settimane prima di un intervento programmato) e di non riprendere l'assunzione prima di 2 settimane dopo un completo recupero;
• in caso di obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
• non esiste un consenso univoco sul possibile ruolo delle varici e della tromboflebite superficiale nello sviluppo o progressione della trombosi venosa.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o ictus nelle donne che assumono COC aumenta:

• con l'età;
• nel fumatore (alle donne di età superiore a 35 anni si raccomanda vivamente di non fumare se desiderano assumere COC);
• in caso di dislipoproteinemia;
• in caso di ipertensione arteriosa;
• in caso di emicrania;
• in caso di obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
• in caso di tromboembolia arteriosa in famiglia (tromboembolia arteriosa in fratelli, sorelle o uno dei genitori in età relativamente giovane); se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima di assumere un contraccettivo orale;
• in caso di malattie delle valvole cardiache;
• in caso di aritmia fibrillante (fibrillazione atriale).

La presenza di un singolo fattore di rischio grave o di numerosi fattori di rischio per tromboembolia venosa o arteriosa può rappresentare una controindicazione. Si deve anche considerare la possibile necessità di terapia anticoagulante. Le donne che assumono COC devono rivolgersi al medico in caso di comparsa di sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o confermata, l'assunzione di COC deve essere interrotta. Si deve anche iniziare un'adeguata contraccezione alternativa, considerando la teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarine).

Nel periodo post-parto si deve considerare il rischio aumentato di tromboembolia venosa (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Altre patologie associate ad effetti indesiderati sul sistema circolatorio includono: diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.

L'aumento di frequenza o gravità dell'emicrania durante l'assunzione di COC (che potrebbe essere un fenomeno prodromico o cerebrovascolare) può rappresentare un motivo per interrompere immediatamente l'uso di COC.

Tumori

Alcuni studi epidemiologici hanno riportato un aumento del rischio di cancro della cervice uterina nelle donne che hanno assunto COC per un periodo prolungato (> 5 anni), ma questa affermazione rimane controversa poiché non è ancora chiaro in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e l'infezione da papillomavirus umano (HPV).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce progressivamente entro 10 anni dall'interruzione dell'uso di COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. Negli studi non è stata dimostrata una relazione causale.

L'aumento del rischio potrebbe essere legato alla diagnosi precoce del cancro al seno nelle donne che assumono COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di entrambi questi fattori.

Nelle donne che assumono contraccettivi orali, il cancro al seno viene diagnosticato in una fase leggermente più precoce rispetto alle donne che non hanno assunto COC.

In rari casi, nelle donne che hanno assunto COC, sono stati osservati tumori benigni (adenoma, iperplasia nodulare focale) e ancor più raramente tumori maligni del fegato. In singoli casi, questi tumori possono causare emorragie intra-addominali potenzialmente letali. Si deve considerare la possibilità di un tumore epatico nel processo diagnostico differenziale quando donne che assumono COC sviluppano un forte dolore nell'area superiore dell'addome, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intra-addominale.

Neoplasie maligne (avvertenze pubblicate dal Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci (CDER) della FDA).

Cancro al seno

Il medicinale Levaret Mini è controindicato nelle donne che attualmente soffrono o hanno avuto in passato cancro al seno, poiché il cancro al seno può essere sensibile agli ormoni (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gli studi epidemiologici non hanno evidenziato un legame costante tra l'uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano alcun legame tra l'uso attuale o passato di COC e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi riportano un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra coloro che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC (meno di 6 mesi dall'ultima assunzione), nonché tra coloro che attualmente assumono COC (vedi sezione «Effetti indesiderati», sottosezione «Dati post-marketing»).

Altri stati

Ipertrigliceridemia

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di questa condizione sono a rischio aumentato di pancreatite durante l'uso di COC.

Ipertensione arteriosa

È stato riportato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che hanno assunto COC, ma aumenti clinicamente significativi sono stati rari. Solo in questi rari casi l'interruzione immediata dell'uso di COC è stata giustificata. Se durante l'uso di COC si verifica un aumento persistente della pressione arteriosa in presenza di ipertensione o un aumento significativo della pressione arteriosa che non risponde adeguatamente al trattamento, l'uso di COC deve essere interrotto. In alcuni casi, l'uso di COC può essere ripreso se valori normali della pressione arteriosa possono essere raggiunti con terapia ipotensiva.

Angioedema

Negli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema in donne con angioedema ereditario.

Malattie epatiche

In caso di disturbi epatici acuti o cronici, si può dover considerare l'interruzione dell'assunzione di COC fino al ritorno dei parametri di funzionalità epatica alla normalità.

Tolleranza al glucosio/diabete mellito

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico per donne diabetiche che assumono COC a basso dosaggio (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne affette da diabete mellito devono essere sottoposte a un monitoraggio medico rigoroso durante tutto il periodo di assunzione di COC.

Altri stati

La depressione e l'umore depressivo sono effetti indesiderati comuni nell'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono essere informate della necessità di consultare il medico in caso di alterazioni dell'umore e sintomi depressivi, anche se compaiono poco dopo l'inizio del trattamento.

In caso di recidiva di ittide colostatica, insorta per la prima volta durante la gravidanza o un precedente uso di ormoni steroidei sessuali, l'uso di COC deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di sviluppo o acutizzazione delle seguenti condizioni durante la gravidanza e l'uso di COC (il legame con l'uso di COC non è stato chiarito): ittide e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli nella colecisti; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Durante l'uso di COC è stata osservata una peggiorazione della depressione endogena, epilessia, malattia di Crohn e colite ulcerosa.

Talvolta può svilupparsi cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte al cloasma devono evitare l'esposizione diretta al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l'uso di COC.

Particolare attenzione deve essere prestata alle pazienti con iperprolattinemia.

Esame medico/consulto

Prima di iniziare o riprendere l'uso del medicinale Levaret Mini, è necessario esaminare attentamente l'anamnesi della paziente, compresa quella familiare, ed escludere la gravidanza. Si deve anche misurare la pressione arteriosa e effettuare un esame generale, tenendo conto delle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e delle avvertenze particolari (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). È necessario leggere attentamente il foglietto illustrativo e seguire le raccomandazioni indicate. La frequenza e la natura degli esami devono basarsi sulle norme vigenti della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Si deve inoltre informare la paziente che i contraccettivi orali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può ridursi, ad esempio in caso di dimenticanza delle compresse (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), vomito, diarrea (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o in caso di assunzione concomitante di altri farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Riduzione del controllo del ciclo

Come per tutti i COC, possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o sanguinamenti breakthrough), specialmente nei primi mesi di assunzione del farmaco; pertanto, la valutazione di qualsiasi sanguinamento irregolare deve essere effettuata solo dopo il completamento del periodo di adattamento all'organismo, che dura circa tre cicli.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si verificano dopo diversi cicli regolari, si devono considerare cause non ormonali e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche per escludere neoplasie maligne o gravidanza. Queste indagini possono includere il curettage.

In alcune donne può non verificarsi la mestruazione durante l'intervallo abituale di sospensione dei COC. Se i COC sono stati assunti secondo le istruzioni della sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se le istruzioni della sezione «Modalità di somministrazione e posologia» prima della prima assenza di sanguinamento non sono state seguite o se la mestruazione è assente per due cicli consecutivi, si deve escludere la gravidanza prima di continuare l'assunzione di COC.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Sostanze eccipienti

Il medicinale Levaret Mini contiene lattosio anidro. Le donne con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale Levaret Mini è controindicato durante la gravidanza.

Se una donna rimane incinta durante l'assunzione delle compresse, l'uso deve essere immediatamente interrotto.

I risultati di un gran numero di studi epidemiologici non hanno evidenziato né un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da donne che avevano assunto COC prima della gravidanza, né un effetto teratogeno in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali nei primi stadi della gravidanza.

Periodo di allattamento. I contraccettivi ormonali orali possono influenzare l'allattamento, poiché possono ridurre la quantità e alterare la composizione del latte materno. Per questo motivo, l'uso di COC non è raccomandato fino alla cessazione dell'allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno. Queste quantità possono influenzare il bambino. Se la donna desidera allattare al seno, si devono suggerire altri metodi contraccettivi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri mezzi meccanici.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto dell'uso di COC sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Non sono stati osservati effetti sull'abilità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari nelle donne che hanno assunto COC.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione. Assumere per via orale seguendo l'ordine indicato sulla confezione, più o meno alla stessa ora ogni giorno, una compressa al giorno, accompagnata da una piccola quantità di liquido.

Se la donna nel ciclo precedente non ha utilizzato un metodo contraccettivo, si inizia assumendo la prima compressa il primo giorno delle mestruazioni e si prosegue assumendo 1 compressa al giorno per 21 giorni (preferibilmente alla stessa ora). È possibile iniziare l'assunzione anche dal 2° al 7° giorno, ma durante il primo ciclo si raccomanda l'uso aggiuntivo di un metodo contraccettivo non ormonale (ad esempio preservativi o metodi spermicidi) nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Al termine del ciclo di 21 giorni di trattamento, si effettua una pausa di 7 giorni, durante la quale solitamente si verifica un sanguinamento di tipo mestruale (di solito al 2° o 3° giorno). L'assunzione delle compresse dalla confezione successiva deve essere ripresa dopo la pausa di 7 giorni, anche se il sanguinamento non si è ancora interrotto.

Questo schema di somministrazione può essere continuato finché si desidera prevenire la gravidanza. Se Levaret Mini viene assunto regolarmente, l'effetto contraccettivo persiste anche durante la pausa di 7 giorni.

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (compresse, anello vaginale o cerotto transdermico). L'assunzione di Levaret Mini deve iniziare il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa del precedente metodo contraccettivo (rimozione dell'anello vaginale o del cerotto transdermico), comunque non oltre il giorno successivo alla pausa prevista per il precedente contraccettivo (compresse placebo, rimozione dell'anello vaginale o del cerotto transdermico).

Passaggio all'uso di Levaret Mini da un prodotto contenente solo progestinico (contraccettivo orale a basso dosaggio, iniezione, impianto o spirale intrauterina). Il passaggio da un contraccettivo orale a basso dosaggio può avvenire in qualsiasi giorno del ciclo mestruale (da un impianto o da una spirale intrauterina – nel giorno della loro rimozione, da un'iniezione – nel giorno in cui sarebbe prevista la successiva iniezione). In questo caso, si raccomanda l'uso aggiuntivo di un metodo contraccettivo barriera nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo un aborto nel I trimestre di gravidanza, l'assunzione del prodotto deve iniziare immediatamente nello stesso giorno dell'intervento. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo il parto o dopo un aborto nel II trimestre di gravidanza, l'assunzione del prodotto deve iniziare dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza, poiché esiste un rischio di sviluppare disturbi tromboembolici nel periodo post-parto. Se la donna inizia a prendere le compresse in ritardo, si raccomanda l'uso aggiuntivo di metodi contraccettivi barriera nei primi 7 giorni di trattamento. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l'assunzione di un contraccettivo combinato si deve escludere una possibile gravidanza o attendere la prima mestruazione.

Allattamento. Le informazioni sull'uso del prodotto durante l'allattamento sono riportate nella sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento».

Omissione dell'assunzione della compressa

Se dall'ora in cui la compressa avrebbe dovuto essere assunta sono trascorse meno di 12 ore, la protezione contraccettiva non è ridotta. La donna deve assumere immediatamente la compressa dimenticata non appena se ne ricorda e la compressa successiva deve essere assunta all'ora abituale.

Se dall'ora in cui la compressa avrebbe dovuto essere assunta sono trascorse più di 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta. In tal caso, si devono seguire due regole fondamentali:

1. L'interruzione dell'assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. Per ottenere un adeguato soppressione del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio, è necessario un uso continuo delle compresse per 7 giorni consecutivi.

In base a ciò, nella pratica quotidiana si devono seguire le raccomandazioni seguenti.

1^ settimana

L'ultima compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente non appena la donna se ne ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. L'assunzione delle compresse deve proseguire secondo il normale schema. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera (ad esempio preservativo). Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicino all'interruzione di 7 giorni è l'omissione, maggiore è il rischio di gravidanza.

2^ settimana

L'ultima compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente non appena la donna se ne ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. L'assunzione delle compresse deve proseguire secondo il normale schema. Se la donna ha assunto regolarmente le compresse nei 7 giorni precedenti all'omissione, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario, se sono state dimenticate più di una compressa, si raccomanda l'uso aggiuntivo di un metodo contraccettivo barriera per 7 giorni.

3^ settimana

Il rischio di una riduzione critica della protezione contraccettiva è inevitabile a causa della prossima pausa di 7 giorni. Tuttavia, seguendo uno degli schemi indicati di seguito, è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle opzioni indicate qui sotto e le compresse sono state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti l'omissione, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni indicate e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi nei successivi 7 giorni.

1. L'ultima compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente non appena la donna se ne ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. L'assunzione delle compresse deve proseguire secondo il normale schema. La paziente deve iniziare a prendere le compresse dalla confezione successiva il giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa della confezione in corso, cioè non deve esserci alcuna pausa tra l'assunzione delle compresse di confezioni diverse. È improbabile che la donna abbia un sanguinamento mestruale prima della fine delle compresse della seconda confezione, anche se potrebbero verificarsi spotting o sanguinamento intermestruale.
2. Alla donna può essere consigliato anche di interrompere l'assunzione delle compresse della confezione in corso. In questo caso, la paziente deve effettuare una pausa nell'assunzione del prodotto della durata massima di 7 giorni, inclusi i giorni in cui ha dimenticato di assumere le compresse, e poi iniziare l'assunzione delle compresse dalla confezione successiva.

Se la donna ha dimenticato di assumere delle compresse e non ha avuto il sanguinamento mestruale durante la prima pausa abituale di sospensione del prodotto, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

Disturbi gastrointestinali

In caso di vomito o diarrea, l'efficacia del prodotto può ridursi a causa di un assorbimento incompleto dei principi attivi.

In caso di vomito verificatosi entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa, la donna deve seguire le raccomandazioni descritte nel paragrafo «Compresse dimenticate».

Se durante la diarrea la donna non desidera modificare il suo abituale schema di assunzione delle compresse, deve assumere una compressa aggiuntiva ogni giorno da un'altra confezione per tutti i giorni necessari.

Ritardo o anticipazione del ciclo mestruale

Per ritardare il sanguinamento mestruale, si deve iniziare l'assunzione delle compresse di Levaret Mini da una nuova confezione il giorno successivo alla fine della confezione in corso, senza alcuna pausa tra le confezioni. La durata del ritardo del sanguinamento mestruale dipende dal numero di compresse assunte dalla seconda confezione. Durante questo periodo, possono verificarsi sanguinamenti intermestruali o spotting. L'uso regolare di Levaret Mini può essere ripreso dopo la normale pausa di 7 giorni.

Per anticipare l'arrivo del sanguinamento mestruale, la pausa di 7 giorni nell'assunzione del prodotto può essere abbreviata del numero di giorni desiderato. Più breve è la pausa di assunzione, minore è la probabilità che si verifichi un sanguinamento mestruale, mentre è più probabile che si verifichino sanguinamenti intermestruali o spotting durante l'assunzione delle compresse della confezione successiva. È importante sottolineare che la pausa di assunzione del prodotto non può essere prolungata.

Uso nei bambini.

Il prodotto non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati sintomi da sovradosaggio di contraccettivi orali in adulti, adolescenti e bambini fino a 12 anni di età.

I sintomi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono: nausea, vomito, dolore mammario, vertigini, dolore addominale, sonnolenza/debolezza e sanguinamento vaginale in giovani ragazze.

Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati.

Sono state riportate reazioni avverse con l'uso concomitante di etinilestradiolo e levonorgestrel, elencate di seguito.

Le reazioni avverse più gravi, come tromboembolia venosa e arteriosa, cancro alla cervice uterina, cancro al seno e tumori epatici maligni, sono descritte nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Nelle donne che hanno assunto COC sono state registrate le seguenti reazioni avverse gravi, descritte nella sezione «Avvertenze speciali»:

• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboembolici arteriosi;
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici;
• morbo di Crohn, colite ulcerosa non specifica, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestazionale, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico.

La frequenza di diagnosi di cancro al seno nelle donne che assumono COC è leggermente aumentata. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che assumono attualmente o hanno recentemente assunto COC è irrilevante rispetto al livello di rischio generale di cancro al seno. La relazione con l'assunzione di COC non è nota. Per informazioni dettagliate, consultare le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali».

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema ereditario o acquisito.

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti da rottura e/o riduzione dell'effetto contraccettivo a causa dell'interazione di altri farmaci (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali.

Dati post-commercializzazione (avvertenze pubblicate dal Center for Drug Evaluation and Research (CDER) della FDA).

Cinque studi che hanno confrontato il rischio di sviluppo di cancro al seno tra chi aveva assunto in passato (attualmente o precedentemente) COC e chi non aveva mai assunto COC hanno riportato l'assenza di associazione tra qualsiasi uso di COC e il rischio di cancro al seno, con stime di effetto comprese tra 0,90 e 1,12.

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppo di cancro al seno tra chi assume attualmente COC, chi li ha assunti di recente (< 6 mesi dall'ultima assunzione) e chi non li ha mai assunti. Uno di questi studi ha riportato l'assenza di associazione tra il rischio di cancro al seno e l'assunzione di COC. Gli altri due studi hanno rilevato un aumento del rischio relativo compreso tra 1,19 e 1,33 con l'assunzione attuale o recente. Entrambi questi studi hanno evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno con un uso prolungato in corso, con un rischio relativo compreso tra 1,03 per un uso inferiore a un anno e circa 1,4 per un uso superiore agli 8-10 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio è molto importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio dei farmaci. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

21 compresse in un blister, 1, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorios Leon Farma, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

C/La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacambres, 24193 León, Spagna.