Lavaxon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LAVAXON (LavaxonE)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flacone contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1,0 g oppure 2,0 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La ceftriaxone è un antibiotico cefalosporinico parenterale di III generazione ad azione prolungata.

Meccanismo d'azione.

L'attività battericida della ceftriaxone è dovuta all'inibizione della sintesi della parete cellulare. La ceftriaxone è attiva in vitro nei confronti di un ampio spettro di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. La ceftriaxone è caratterizzata da un'elevata stabilità nei confronti della maggior parte delle beta-lattamasi (sia penicillinasi che cefalosporinasi) dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi. La ceftriaxone è generalmente attiva in vitro e nelle infezioni cliniche contro i seguenti microrganismi (vedi sezione «Indicazioni»):

Microorganismi aerobi Gram-positivi.

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (beta-emolitico, gruppo A), Streptococcus agalactiae (beta-emolitico, gruppo B), streptococchi beta-emolitici (gruppi né A né B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Nota. Gli Staphylococcus spp. resistenti alla meticillina sono resistenti anche alle cefalosporine, compresa la ceftriaxone. Inoltre, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes sono resistenti alla ceftriaxone.

Microorganismi aerobi Gram-negativi.

Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumannii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, batteri simili agli alcaligeni, Borrelia burgdorferi, Burkholderia cepacia, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (incluso C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes *, Enterobacter cloacae *, Enterobacter spp. (altri)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominati Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri *, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens **, Pseudomonas spp. (altri)*, Providencia rettgeri, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (gruppo enteritidis), Serratia marcescens, Serratia spp. (altri), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri).

* Alcuni isolati di questi ceppi sono resistenti alla ceftriaxone, principalmente a causa della produzione di beta-lattamasi codificate dai cromosomi;

** alcuni isolati di Klebsiella pneumoniae sono resistenti alla ceftriaxone a causa della produzione di una serie di beta-lattamasi plasmidio-mediate.

Nota. Molti ceppi di questi microrganismi, che presentano resistenza multipla ad antibiotici come aminopenicilline e ureidopenicilline, cefalosporine di I e II generazione e aminoglicosidi, risultano sensibili alla ceftriaxone. Treponema pallidum è sensibile alla ceftriaxone in vitro e negli studi sugli animali. Studi clinici hanno dimostrato che la ceftriaxone è efficace nel trattamento della sifilide primaria e secondaria. Con alcune eccezioni, i ceppi clinici di P. aeruginosa sono resistenti alla ceftriaxone.

Anaerobi.

Bacteroides spp. (sensibili alla bile)*, Clostridium spp. (escluso il gruppo C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (altri), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominati Peptococcus), Peptostreptococchi.

* Alcuni isolati di Bacteroides spp. sono resistenti alla ceftriaxone.

Nota. Molti ceppi di Bacteroides spp. che producono beta-lattamasi (in particolare B. fragilis) sono resistenti alla ceftriaxone. Clostridium difficile è resistente.

La sensibilità alla ceftriaxone può essere determinata mediante il metodo dei dischi o con il metodo delle diluizioni seriali su agar o in brodo, utilizzando una metodica standardizzata simile a quella raccomandata dal National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Per la ceftriaxone, il NCCLS ha stabilito i seguenti criteri per la valutazione dei risultati dei test:

	Sensibili	Moderatamente sensibili	Resistenti
Metodo di diluizione Concentrazione inibitoria, mg/l	≤ 8	16-32	≥ 64
Metodo dei dischi (disco con 30 mcg di ceftriaxone) Diametro della zona di inibizione della crescita, mm	≥ 21	20-14	≤ 13

Per la determinazione della sensibilità dei microrganismi, si devono utilizzare dischi con ceftriaxone, poiché studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone è attivo contro alcuni ceppi resistenti quando vengono utilizzati dischi destinati all'intero gruppo delle cefalosporine.

Al posto degli standard NCCLS per la determinazione della sensibilità microbica, possono essere utilizzate altre norme ben standardizzate, come DIN e ICS, che consentono una valutazione adeguata del livello di sensibilità.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del ceftriaxone ha un andamento non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulle concentrazioni totali del farmaco (ceftriaxone libero e legato alle proteine) dipendono dalla dose, ad eccezione del tempo di emivita.

Assorbimento.

La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione. Infusioni endovenose singole di 1 g e 2 g determinano, dopo 30 minuti, concentrazioni rispettivamente di 168,1 ± 28,2 e 256,9 ± 16,8 mg/l. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma dopo somministrazione endovenosa è equivalente a quella dopo somministrazione intramuscolare. Ciò significa che la biodisponibilità del ceftriaxone dopo somministrazione intramuscolare è del 100%.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7-12 l. Dopo somministrazione endovenosa, il ceftriaxone penetra rapidamente nel liquido interstiziale, dove si raggiungono concentrazioni battericide nei confronti dei microrganismi sensibili per un periodo di 24 ore.

Dopo somministrazione in dosi da 1 a 2 g, il ceftriaxone penetra bene nei tessuti e nei liquidi corporei. Per oltre 24 ore, le concentrazioni superano ampiamente le concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni in più di 60 tessuti e liquidi (tra cui polmoni, cuore, vie biliari, fegato, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico).

Il ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina, con una percentuale di legame che diminuisce all'aumentare della concentrazione: ad esempio, dal 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l al 85% a concentrazioni di 300 mg/l. A causa della minore concentrazione di albumina nel liquido tissutale, la frazione libera di ceftriaxone in questo è più alta rispetto al plasma.

Il ceftriaxone attraversa le meningi infiammate nei bambini, compresi i neonati. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4 ore dopo la somministrazione endovenosa e raggiunge mediamente 18 mg/l con dosi di 50-100 mg/kg. Nel meningite batterica, la concentrazione media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale è pari al 17% di quella nel plasma, mentre nel meningite asettica è del 4%. Dopo 24 ore dalla somministrazione endovenosa di Lavaxon in dosi di 50-100 mg/kg, le concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale superano 1,4 mg/l. Negli adulti affetti da meningite, dopo somministrazione di una dose di 50 mg/kg, entro 2-24 ore si raggiungono concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale che superano di molte volte le concentrazioni inibitorie minime per i patogeni più comuni della meningite.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare e penetra in piccole concentrazioni nel latte materno (3-4% della concentrazione nel plasma materno dopo 4-6 ore).

Metabolismo.

Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi sotto l'azione della flora intestinale.

Eliminazione.

La clearance plasmatica totale del ceftriaxone è pari a 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% del ceftriaxone viene eliminato inalterato dai reni e il 40-50% inalterato attraverso la bile. Il tempo di emivita del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Nei neonati, circa il 70% della dose viene eliminato dai reni. Nei bambini nei primi 8 giorni di vita e nei pazienti di età superiore a 75 anni, il tempo di emivita è mediamente 2-3 volte maggiore rispetto a quello degli adulti giovani.

In pazienti con alterazioni lievi e moderate della funzionalità renale e epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone è modificata in modo trascurabile; si osserva solo un lieve aumento del tempo di emivita dal plasma. Se è compromessa solo la funzionalità renale, aumenta l'eliminazione biliare; se è compromessa la funzionalità epatica, aumenta l'eliminazione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Lavaxon è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione dei pazienti con neutropenia in cui si sia sviluppata febbre con sospetto di infezione batterica;
• trattamento dei pazienti con batteriemia sviluppatasi in relazione a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di possibili microrganismi responsabili non rientra nell’attività del farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico beta-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

La ceftazidime è controindicata:

Nei neonati pretermine di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*.

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che richiedono (o si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di farmaci a base di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico della ceftazidime (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftazidime può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftazidime, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidime contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Lavaxon in flaconi né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono formarsi precipitati di sale calcico della ceftazidime anche mescolando la ceftazidime con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftazidime non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftazidime e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico della ceftazidime (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

L’uso concomitante del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto anti vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftazidime (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha osservato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftazidime. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidime e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftazidime per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftazidime, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

La ceftazidime, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca di glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftazidime, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftazidime e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

L’associazione concomitante con probenecid non riduce l’escrezione della ceftazidime.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire fino al sindromo di Coombs – una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l’uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di lieve ipersensibilità ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)), associate al trattamento con ceftriaxone e potenzialmente letali o a rischio di vita, anche se la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezione causata da spirochete, può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer subito dopo l’inizio della terapia con ceftriaxone. Questa reazione è generalmente autolimitante o può essere trattata con terapia sintomatica. In caso di comparsa di tale reazione, non è necessario interrompere l’antibiotico.

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e tramite sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d’età.

L’uso di ceftriaxone nei pazienti di qualsiasi età non deve essere associato né somministrato contemporaneamente a soluzioni per somministrazione endovenosa contenenti calcio, anche se utilizzando sistemi di infusione diversi o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, a condizione che i farmaci siano somministrati tramite sistemi di infusione diversi in siti differenti del corpo, oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari potrebbero considerare l’uso di antibiotici alternativi, il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l’uso di ceftriaxone nei pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, anche se tramite sistemi di infusione diversi e in siti differenti del corpo. In alternativa, l’infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l’infusione di ceftriaxone, e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Lavaxon nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica.

Lavaxon è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe dei cefalosporini, inclusa Lavaxon (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con Lavaxon sia in adulti che in bambini.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si verifica anemia in un paziente, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all’uso di cefalosporini e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all’identificazione dell’eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all’uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e l’uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi sovrainfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con Lavaxon, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Lavaxon può causare falsi positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Lavaxon, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

1 grammo di Lavaxon contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adeguato per l’uso come monoterapia nel trattamento di determinati tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato identificato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospettati vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l’uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene utilizzata una soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione del farmaco, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisto, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell’uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico dovrà decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Lavaxon (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all’uso di Lavaxon possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un’ecografia. La decisione di usare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

È stata riportata encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un’encefalopatia legata all’uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale.

L’immissione del medicinale nell’ambiente deve essere ridotta al minimo. È necessario evitare che il medicinale finisca nel sistema fognario o nei rifiuti domestici. Ogni medicinale non utilizzato, dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza, deve essere restituito al fornitore (medico o farmacista) nell’imballaggio originale per lo smaltimento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere il trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. Tuttavia, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati come vertigini, Lavaxon può influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per specifiche indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	1 volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Esacerbazione acuta di malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (incluso pielonefrite)
2 g	1 volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	1 volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetta infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato;

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si dovrebbe prendere in considerazione l'amministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g di ceftriaxone.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, Lavaxon può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 0,5–1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg)

Ai bambini con peso corporeo ≥ 50 kg devono essere somministrate le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Pneumonia acquisita in comunità Pneumonia nosocomiale
50–100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione di pazienti con neutropenia febbrile sospetta per infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Lavaxon alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui il bambino è gravemente malato o il trattamento precedente è risultato inefficace, Lavaxon può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelliosi disseminata di Lyme [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

La ceftriaxone è controindicata nei neonati pretermine di età inferiore a 41 settimane, calcolata sommando l'età gestazionale all'età cronologica (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	una volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Lavaxon alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per l'antibioticoterapia, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In caso di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa.

Non sono disponibili dati di studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è compromessa. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Se il paziente è sottoposto a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il ceftriaxone può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro del muscolo gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il ceftriaxone può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti, preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un'ora al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere valutata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici del ceftriaxone può anche verificarsi mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio in un'unica linea di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente osservate durante l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni avverse al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono classificate per frequenza come segue:

molto comuni (≥ 1/10)

comuni (≥ 1/100, < 1/10)

non comuni (≥ 1/1000, < 1/100)

rari (≥ 1/10000, < 1/1000)

frequenza non nota (non stimabile dai dati disponibili; segnalazioni post-marketing; poiché queste segnalazioni sono spontanee e la dimensione della popolazione esposta è sconosciuta, non è possibile stimare con precisione la frequenza, pertanto sono state classificate come reazioni di frequenza non nota).

Infezioni e infestazioni: non comuni – infezioni fungine genitali; rari – colite pseudomembranosa; frequenza non nota – superinfezioni.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: comuni – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni – granulocitopenia, anemia, disturbi della coagulazione; frequenza non nota – anemia emolitica, agranulocitosi.

Disturbi cardiaci: frequenza non nota – sindrome di Koilus.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema nervoso: non comuni – cefalea, capogiri; rari – encefalopatia; frequenza non nota – convulsioni.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: frequenza non nota – vertigini.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: rari – broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: comuni – evacuazioni molli, diarrea; non comuni – nausea, vomito; frequenza non nota – pancreatite, stomatite, glossite.

Disturbi epatobiliari: comuni – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota – precipitati nella colecisti, ittero nucleare, epatite1, epatite colostatica1,2

1 Di solito di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

2 Vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; non comuni – prurito; rari – orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi renali e urinari: rari – ematuria, glucosuria; frequenza non nota – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: non comuni – flebite, dolore nel sito di iniezione, brividi; rari – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota – risultati falsamente positivi del test di Coombs, risultati falsamente positivi del test per la galattosemia, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone e farmaci a base di calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al periodo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio, ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ad esempio, ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito regrediscono alla sospensione del ceftriaxone (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. La somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti) sembra ridurre la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo la sospensione del ceftriaxone, i precipitati di solito regrediscono (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Secondo dati letterari, il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Lavaxon non deve essere mescolato con determinati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere mescolate né aggiunte ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia di impiego».

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Modalità e posologia di impiego», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Quando si prescrive un trattamento con Lavaxon in combinazione con un altro antibiotico, i farmaci devono essere somministrati con siringhe separate o in soluzioni diverse per infusione.

Confezione.

1,0 g o 2,0 g di principio attivo in un flaconcino di vetro chiuso con tappo in gomma e capsula in alluminio a crimpare, dotato di tappo a flip-off che garantisce il controllo della prima apertura.

1 flaconcino o 10 flaconcini in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Astral steritech Private Limited

astral steritech Private Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

911, g.i.d.c., Makarpura, Vadodara, Gujarat, 390 010, India

911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat 390 010, India (IND)

Titolo della richiesta.

M.Biotech Ltd

M.Biotech Ltd

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom