Ketotifene

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETOTIFENE (QUETIPIN)

Composizione:

Principio attivo: ketotifene;

1 compressa contiene 25 mg o 100 mg o 200 mg o 300 mg di ketotifene (sotto forma di fumarato di ketotifene);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido di amido (tipo A), povidone, fosfato bicalcico diidrato, magnesio stearato;

rivestimento delle compresse da 25 mg: polietilenglicole, biossido di titanio (E 171), idrossipropilmetilcellulosa, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);

rivestimento delle compresse da 100 mg: polietilenglicole, biossido di titanio (E 171), idrossipropilmetilcellulosa, ossido di ferro giallo (E 172);

rivestimento delle compresse da 200 mg e 300 mg: polietilenglicole, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg – compresse rotonde biconvesse rivestite, di colore pesca, con impresso «P» oppure lisce da un lato e con impresso «25» dall'altro lato;

compresse da 100 mg – compresse rotonde biconvesse rivestite, di colore giallo, con impresso «P» oppure lisce da un lato e con impresso «100» dall'altro lato;

compresse da 200 mg – compresse rotonde biconvesse rivestite, di colore bianco, con impresso «P» oppure lisce da un lato e con impresso «200» dall'altro lato;

compresse da 300 mg – compresse ovali biconvesse rivestite, di colore bianco, con impresso «P» oppure lisce da un lato e con impresso «300» dall'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Ketotifene. Codice ATC N05A H04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Quetiapina è un derivato della dibenzotiazepina con attività neurolettica. La quetiapina e il suo metabolita attivo, la N-desalchilquetiapina, interagiscono con una serie di recettori per neurotrasmettitori. Non è chiaro quale contributo alla risposta farmacologica del farmaco sia dovuto al metabolita N-desalchilato.

La quetiapina presenta affinità per i recettori serotoninergici cerebrali 5HT2 e 5HT1A (Ki in vitro pari a 288 e 557 nM rispettivamente) e per i recettori dopaminergici D1 e D2 (Ki in vitro pari a 558 e 531 nM rispettivamente). Si ritiene che questa combinazione di antagonismo recettoriale con una relativa selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 costituisca la base delle proprietà cliniche antipsicotiche del farmaco, nonché della relativamente bassa incidenza di sintomi extrapiramidali. La quetiapina mostra inoltre un'elevata affinità per i recettori dell'istamina H1 (Ki in vitro pari a 10 nM) e per i recettori adrenergici alfa1 (Ki in vitro pari a 13 nM), con una minore affinità per i recettori adrenergici alfa2 (Ki in vitro pari a 782 nM). La quetiapina non si lega ai recettori muscarinici colinergici né ai recettori benzodiazepinici.

La N-desalchilquetiapina mostra un'affinità simile a quella della quetiapina per i recettori serotoninergici cerebrali 5HT2 e per i recettori dopaminergici D1 e D2.

Inoltre, analogamente alla quetiapina, la N-desalchilquetiapina mostra un'elevata affinità per i recettori serotoninergici 5HT1 e per i recettori istaminergici e adrenergici alfa1, con una minore affinità per i recettori adrenergici alfa2.

Farmacocinetica

Nel range di dosi clinicamente rilevante, la farmacocinetica della quetiapina e della N-desalchilquetiapina è lineare. La cinetica della quetiapina negli uomini e nelle donne, nei fumatori e nei non fumatori, non presenta differenze significative.

Assorbimento. La quetiapina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Uno studio con il farmaco marcato radioattivamente ha mostrato che circa il 73% della dose somministrata viene eliminato con le urine e il 21% con le feci entro una settimana. La biodisponibilità della quetiapina praticamente non cambia quando il farmaco viene assunto con il cibo, anche se i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente del 25% e del 15%. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione molare del metabolita attivo N-desalchilquetiapina allo stato stazionario corrisponde al 35% di quella della quetiapina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della quetiapina è di 10±4 l/kg; il legame con le proteine plasmatiche è dell'83%.

Eliminazione e metabolismo. L'emivita di eliminazione della quetiapina è di circa 6-7 ore dopo somministrazione ripetuta alle dosi clinicamente raccomandate. Per la N-desalchilquetiapina, questo valore è di circa 12 ore. In media, la quota molare di quetiapina e del suo metabolita attivo non modificati eliminati con le urine è inferiore al 5%.

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato; meno del 5% della dose somministrata viene ritrovato in forma invariata nelle urine e nelle feci una settimana dopo l'assunzione di quetiapina marcata. Data l'intensa metabolizzazione epatica della quetiapina, si prevede che nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica i livelli plasmatici del farmaco siano più elevati, pertanto potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Le principali reazioni del metabolismo della quetiapina consistono nell'ossidazione della catena alchilica laterale, nell'idrossilazione dell'anello dibenzotiazepinico, nella sulfossidazione e nella coniugazione (fase 2). I principali metaboliti della quetiapina nel plasma umano sono prodotti di ossidazione e sulfossidazione, nessuno dei quali possiede attività farmacologica.

L'enzima principale del sistema citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina è il CYP3A4. La formazione del derivato N-desalchilato e l'eliminazione della quetiapina avvengono principalmente sotto l'azione di questo enzima.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che la quetiapina e alcuni dei suoi metaboliti (inclusa la N-desalchilquetiapina) sono deboli inibitori degli enzimi del sistema citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Tuttavia, tale inibizione in vitro si osserva solo a concentrazioni che superano di 5-50 volte quelle riscontrate nell'organismo umano dopo assunzione del farmaco alle dosi di 300-800 mg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia.

Trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Assunzione contemporanea di inibitori del citocromo P450, come inibitori della proteasi HIV, antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché quetiapina agisce sul sistema nervoso centrale, va utilizzata con cautela in associazione con altri farmaci che agiscono sul sistema nerv游戏副本

Caratteristiche di impiego.

Pazienti pediatrici

La quetiapina non è raccomandata per l'uso pediatrico a causa della mancanza di dati che ne dimostrino l'efficacia in questa fascia d'età. Gli studi clinici sulla quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti, la frequenza di alcuni effetti indesiderati è maggiore nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, incremento dei livelli sierici di prolattina e sintomi extrapiramidali), ed è stato osservato un effetto precedentemente non riportato negli studi sugli adulti (aumento della pressione arteriosa). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni dei parametri funzionali della tiroide.

Va inoltre sottolineato che l'effetto a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre il periodo di 26 settimane. L'impatto a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.

Negli studi clinici su pazienti pediatrici e adolescenti, il trattamento con quetiapina è stato associato a una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare.

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione nel disturbo bipolare è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non manifestarsi durante le prime settimane di trattamento o oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

Inoltre, va considerato il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio dopo l'interruzione brusca del trattamento con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio associati alla patologia trattata.

Altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la quetiapina possono anch'essi essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, tali disturbi possono coesistere con episodi depressivi.

Nei pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici, devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il trattamento di pazienti con gravi episodi depressivi.

I pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio o che presentano un elevato livello di pensieri suicidi prima dell'inizio della terapia hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri suicidi o tentativi di suicidio e devono essere attentamente sorvegliati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici su antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e in occasione di modifiche posologiche. I pazienti (e i caregiver) devono essere avvertiti della necessità di monitorare il peggioramento clinico, i pensieri o comportamenti suicidari e i cambiamenti insoliti nel comportamento, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi.

Rischio metabolico

A causa delle alterazioni osservate negli studi clinici riguardo al peso corporeo, alla glicemia (vedi iperglicemia) e ai lipidi, esiste la possibilità di un peggioramento del profilo di rischio metabolico in alcuni pazienti, per i quali potrebbe rendersi necessario un trattamento specifico.

Sintomi extrapiramidali

Negli studi, la quetiapina è stata associata a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare e per disturbo depressivo maggiore.

L'uso della quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'irrequietezza soggettivamente spiacevole o fonte di distress e da un bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Tali fenomeni si verificano più frequentemente nelle prime settimane di trattamento. Aumentare la dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi può aggravare la situazione.

Discinesia tardiva

In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare, o addirittura insorgere, dopo la sospensione della terapia.

Sonno e sedazione

Il trattamento con quetiapina è associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione. Negli studi clinici, nei pazienti con depressione bipolare tali sintomi si sono manifestati generalmente nei primi 3 giorni di trattamento ed erano prevalentemente di intensità da lieve a moderata. Nei pazienti con depressione bipolare e nei pazienti con episodi depressivi in cui si verifica sonnolenza, potrebbe essere necessario un monitoraggio per 2 settimane dopo l'insorgenza della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, oppure potrebbe rendersi necessaria la valutazione dell'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e vertigini correlate, che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose. Questi effetti possono contribuire ad aumentare la frequenza di incidenti traumatici (cadute), specialmente negli anziani. I pazienti devono quindi essere avvertiti di prestare attenzione finché non si saranno abituati agli effetti del farmaco.

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con note malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione arteriosa. La quetiapina può causare ipotensione ortostatica, specialmente all'inizio della titolazione della dose; pertanto, in tali casi, è necessaria una riduzione della dose o una titolazione più prolungata.

Sindrome da apnea nel sonno

La sindrome da apnea nel sonno è stata riportata in pazienti in trattamento con quetiapina. Nei pazienti che assumono contemporaneamente depressori del sistema nervoso centrale e che hanno anamnesi o sono a rischio di apnea nel sonno, come quelli con sovrappeso/obesità o i maschi, la quetiapina deve essere usata con cautela.

Convulsioni

Negli studi clinici non è stata osservata differenza nella frequenza di convulsioni tra i pazienti che assumevano quetiapina e quelli del gruppo placebo. Come per altri farmaci antipsicotici, si raccomanda di usare il farmaco con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni.

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna può essere associata al trattamento con antipsicotici, inclusa la quetiapina. Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazioni dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità vegetativa e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi. In tal caso, si deve interrompere l'uso della quetiapina e iniziare un trattamento appropriato.

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di quetiapina e di altri farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica – uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e in occasione di aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema nervoso vegetativo, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia, in base alla gravità dei sintomi.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Neutropenia grave (numero di neutrofili <0,5×109/l) è stata raramente osservata negli studi clinici con quetiapina. Sono stati riportati casi di agranulocitosi (neutropenia grave con infezione), raramente, tra i pazienti che assumevano quetiapina durante studi clinici e nel periodo post-marketing (inclusi casi con esito fatale). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio del trattamento con quetiapina. Non è stato dimostrato un chiaro legame con la dose. Nel periodo post-marketing, la normalizzazione di leucopenia e/o neutropenia si è verificata dopo l'interruzione del trattamento con quetiapina. I possibili fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia includono una preesistente riduzione dei leucociti e neutropenia indotta da farmaci in anamnesi. Sono stati riportati casi di agranulocitosi in pazienti senza preesistenti fattori di rischio. Si deve considerare la possibilità di sviluppo di neutropenia nei pazienti con infezione, specialmente in assenza di fattori predisponenti evidenti, e nei pazienti con febbre di origine sconosciuta, e adottare le opportune misure cliniche.

Si raccomanda di interrompere il trattamento con quetiapina se il livello di neutrofili nel sangue è <1,0×109/l. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e per il livello di neutrofili (finché non superano il livello di <1,5×109/l) (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Effetti anticolinergici (muscarinici)

Norquetiapina, il metabolita attivo della quetiapina, presenta un'affinità da moderata a elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono farmaci con effetto anticolinergico.

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con ritenzione urinaria (anche in anamnesi), ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale o condizioni affini, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo stretto.

Interazioni

Vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso concomitante di quetiapina con un potente induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente la concentrazione plasmatica di quetiapina, compromettendo l'efficacia del trattamento. Il trattamento con quetiapina in pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso della quetiapina superi i rischi derivanti dall'interruzione dell'induttore. È importante che qualsiasi modifica nell'uso dell'induttore avvenga gradualmente. Se necessario, si deve sostituire con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio).

Effetto sul peso corporeo

Durante il trattamento con quetiapina sono stati riportati aumenti di peso, che devono essere monitorati e corretti clinicamente quando si usano farmaci antipsicotici.

Iperglicemia

Iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito sono stati occasionalmente associati a chetoacidosi o coma, raramente riportati, inclusi alcuni casi con esito fatale. Sono stati riportati casi con preesistente aumento di peso, che può rappresentare un fattore favorevole. È raccomandato un adeguato monitoraggio clinico secondo le linee guida esistenti per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti in trattamento con qualsiasi farmaco antipsicotico, incluso la quetiapina, devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti affetti da diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete devono essere regolarmente controllati per un peggioramento del controllo glicemico. Il peso deve essere monitorato regolarmente.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei livelli di trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo totale, e una riduzione del colesterolo HDL. In caso di alterazioni dei lividi lipidici, si deve iniziare un trattamento appropriato.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici e nell'uso secondo le istruzioni mediche, la quetiapina non ha causato un aumento persistente degli intervalli QT assoluti. Tuttavia, in caso di sovradosaggio è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela nel prescrivere quetiapina a pazienti con malattie cardiovascolari o con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare. Si deve inoltre usare cautela quando si prescrive quetiapina con altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o in associazione con neurolettici, specialmente negli anziani, pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Cardiomiopatia e miocardite

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite (vedi sezione «Reazioni avverse»). Nei pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite si deve considerare l'interruzione del trattamento con quetiapina.

Interruzione del trattamento

Sono stati descritti sintomi acuti di astinenza, come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità, dopo l'interruzione improvvisa della quetiapina. Pertanto, si raccomanda un'interruzione graduale del trattamento per un periodo di almeno una-due settimane.

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

La quetiapina non è raccomandata per il trattamento della psicosi associata alla demenza.

Negli studi su pazienti con demenza, l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato associato a un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi avversi cardiovascolari. Il meccanismo di questo aumento di rischio è sconosciuto. Un aumento di rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o per altre categorie di pazienti. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

Secondo una meta-analisi sugli antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi associata a demenza costituiscono un gruppo a rischio aumentato di esito fatale rispetto al placebo. Tuttavia, negli studi sulla quetiapina in pazienti anziani con demenza, non è stato dimostrato un legame causale tra il trattamento con quetiapina e esito fatale.

Disfagia

La disfagia è stata osservata con l'uso di quetiapina. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Costipazione e ostruzione intestinale

La costipazione è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Con l'uso di quetiapina sono stati riportati casi di costipazione e ostruzione intestinale. Questi casi includono segnalazioni di esiti fatali in pazienti con maggiore rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli che assumono contemporaneamente più farmaci che riducono la peristalsi intestinale e/o farmaci per i quali non erano state segnalate segnalazioni di sintomi da costipazione.

Tromboembolia venosa

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa con l'uso di farmaci neurolettici. Poiché nei pazienti in trattamento con neurolettici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per tromboembolia venosa, tutti i possibili fattori di rischio devono essere identificati prima e durante la terapia con quetiapina e devono essere adottate misure preventive.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite negli studi clinici e nel periodo post-marketing, ma non è stata stabilita una relazione causale. Nei rapporti post-marketing, molti pazienti avevano fattori noti per essere associati alla pancreatite: aumento dei trigliceridi, calcoli biliari, consumo di alcol.

Informazioni aggiuntive

I dati sull'uso di quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali di grado moderato o grave sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata. Tali dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso improprio e abuso

Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso. Si deve prestare attenzione quando si prescrive quetiapina a pazienti con anamnesi di abuso di alcol o droghe.

Uso negli anziani

Negli anziani, la clearance plasmatica della quetiapina è ridotta in media del 30-50% rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni. Inoltre, in questa categoria di pazienti si riscontrano più frequentemente alterazioni della funzione epatica, del sistema nervoso centrale e del sistema cardiovascolare. Tutto ciò richiede cautela nell'uso del farmaco negli anziani.

Alterazioni della funzione renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Alterazioni della funzione epatica

L'uso di quetiapina in pazienti con malattie epatiche preesistenti richiede cautela. Si devono adottare precauzioni anche quando si usano farmaci concomitanti con potenziale epatotossicità. Prima dell'inizio del trattamento con quetiapina, nei pazienti con alterazioni epatiche note o sospette, si raccomanda di determinare i livelli di transaminasi. Tali esami devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento.

Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I pazienti in trattamento con quetiapina devono informare il medico in caso di gravidanza o di progetto di gravidanza. Sicurezza ed efficacia della quetiapina durante la gravidanza non sono state studiate. Pertanto, quando si prescrive quetiapina a donne in gravidanza, si deve valutare il possibile beneficio della terapia rispetto al rischio potenziale per il feto.

Secondo informazioni provenienti da diverse gravidanze in cui è stata usata quetiapina, sono stati riportati sintomi da astinenza neonatale nei neonati. Nei neonati di madri che hanno assunto quetiapina durante la gravidanza sono stati osservati sintomi da astinenza.

I neonati di madri che hanno assunto farmaci antipsicotici (inclusa la quetiapina) nel terzo trimestre di gravidanza hanno un rischio di sviluppare reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o sintomi da astinenza, la cui gravità e durata possono variare dopo il parto. Le reazioni avverse osservate includono agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o alimentari. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Non è noto in quale quantità la quetiapina passi nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati, l'uso di quetiapina durante l'allattamento è controindicato.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Durante l'uso del medicinale si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari che richiedono un'elevata concentrazione o coordinazione fisica.

Modalità e dosi di somministrazione.

Assumere da adulti 2 volte al giorno indipendentemente dai pasti.

Schizofrenia

La dose giornaliera totale nei primi 4 giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno).

A partire dal 4° giorno e successivamente, la dose deve essere titolata entro i limiti della dose efficace abituale di 300-450 mg al giorno. A seconda dell'efficacia clinica e della tollerabilità individuale, la dose può essere aggiustata nell'intervallo di 150-750 mg al giorno.

Il passaggio da una dose all'altra avviene nell'arco di 2 giorni, poiché l'equilibrio farmacocinetico per il kuetiapino nell'organismo non è ancora raggiunto entro 1-2 giorni. Se necessario aumentare o ridurre la dose del farmaco, si raccomanda di modificare la dose ogni volta di 25-50 mg (assunto 2 volte al giorno).

Disturbi bipolari maniacali

Per la monoterapia o come terapia aggiuntiva agli stabilizzatori dell'umore, la dose giornaliera totale nei primi 4 giorni di terapia è di 100 mg (1° giorno), 200 mg (2° giorno), 300 mg (3° giorno) e 400 mg (4° giorno). Un ulteriore aumento della dose fino a 800 mg al giorno entro il 6° giorno deve avvenire in modo graduale, con incrementi non superiori a 200 mg al giorno.

La scelta della dose viene effettuata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale del farmaco.

Dosaggio per particolari categorie di pazienti

Anziani.

Come per altri farmaci antipsicotici, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti anziani, specialmente all'inizio della terapia. Il trattamento deve iniziare con una dose di 25 mg/giorno. La dose deve essere aumentata giornalmente di 25-50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, che probabilmente sarà inferiore rispetto ai pazienti più giovani.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela a queste categorie di pazienti. La dose iniziale di kuetiapino è di 25 mg/giorno. Questa dose può essere aumentata di 25-50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace.

Dose dimenticata

In caso di dose dimenticata, il farmaco deve essere assunto non appena possibile. Tuttavia, se si avvicina l'orario della dose successiva, si deve tornare al normale schema di assunzione senza recuperare la dose dimenticata. In nessun caso deve essere assunta una dose doppia del farmaco.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di kuetiapino nel trattamento dei bambini non sono state studiate; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

I pazienti con patologie cardiovascolari concomitanti sono quelli più suscettibili agli effetti negativi di un sovradosaggio.

I dati riguardo al sovradosaggio di kuetiapino sono limitati. Sono stati riportati casi di assunzione di kuetiapino in dosi superiori a 20 g; non sono stati registrati casi letali e i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. Dopo l'ampia introduzione in pratica medica, sono stati riportati molto raramente casi di sovradosaggio di kuetiapino con esito letale o coma o allungamento QT.

Manifestazioni cliniche. Generalmente si tratta di sintomi che rappresentano manifestazioni più marcate degli effetti farmacologici abituali del farmaco (ad esempio sonnolenza, effetto sedativo, tachicardia, ipotensione arteriosa). Gli eventi seguenti sono stati osservati in caso di monoterapia con sovradosaggio di kuetiapino: allungamento QT, crisi epilettiche, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione.

Nei pazienti con patologia cardiovascolare grave preesistente, il rischio di effetti da sovradosaggio è aumentato.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per il kuetiapino. In caso di intossicazione grave, si deve considerare che l'avvelenamento potrebbe essere dovuto all'assunzione concomitante di più farmaci. Nei casi di intossicazione grave è necessaria una terapia intensiva, compresa la manutenzione della pervietà delle vie aeree, un'adeguata ossigenazione e ventilazione, e misure di supporto alla funzionalità cardiovascolare. In relazione a questa situazione, in letteratura sono descritti casi di risoluzione di gravi reazioni del SNC, compresi coma e delirio, mediante somministrazione endovenosa di fisostigmina (1-2 mg) sotto monitoraggio continuo dell'ECG.

Nei casi di ipotensione arteriosa persistente in seguito a sovradosaggio di kuetiapino, devono essere adottate misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici (si deve evitare l'uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione dei recettori beta-adrenergici potrebbe aggravare l'ipotensione in condizioni di blocco dei recettori alfa-adrenergici indotto dal kuetiapino).

Poiché la prevenzione dell'assorbimento in caso di sovradosaggio non è stata studiata, si deve considerare la necessità di lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è incosciente) e l'uso di carbone attivo insieme a un lassativo.

Fino al completo ripristino delle condizioni normali del paziente, è necessario un attento monitoraggio medico.

Reazioni avverse.

Frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥ 10 %), comune (≥ 1 %, < 10 %), non comune (≥ 0,1 %, < 1 %), raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %), molto raro (< 0,01 %) e di frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Durante il trattamento con Ketotifene, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: sonnolenza, capogiri, bocca secca, cefalea, sintomi da sospensione (interruzione del trattamento), aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, riduzione dell'emoglobina ed effetti extrapiramidali.

Come per altri farmaci antipsicotici, l'uso di Ketotifene è stato associato ad aumento di peso, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia ed edemi periferici.

Dal sistema emolinfopoietico

Molto comune: riduzione del livello di emoglobina (riduzione del livello di emoglobina a ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne, osservata almeno in un'analisi nell'11 % dei pazienti trattati con Ketotifene in tutti gli studi, inclusi quelli aperti. Per questi pazienti, la riduzione media massima del livello di emoglobina in qualsiasi momento è stata di -1,50 g/dl).

Comune: leucopenia (basata su deviazione dal valore basale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo il basale in tutti gli studi. Deviazione dei leucociti ≤3×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento); riduzione del numero di neutrofili; aumento degli eosinofili (basata su deviazione dal valore basale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo il basale in tutti gli studi. Deviazione degli eosinofili >1×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento).

Non comune: trombocitopenia (piastrine ≤100×10⁹/l in almeno un caso), anemia, riduzione del numero di piastrine.

Raro: agranulocitosi (deviazione dei neutrofili da ≥1,5×10⁹/l di base a <0,5×10⁹/l in qualsiasi momento durante il trattamento).

Frequenza non nota: neutropenia.

Dal sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (inclusi reazioni allergiche cutanee).

Molto raro: reazione anafilattica.

Dal sistema endocrino

Comune: iperprolattinemia (livello di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nelle donne – in qualsiasi momento); riduzione del T4 totale, riduzione del T4 libero, riduzione del T3 totale, aumento della TSH (basato su deviazione dal valore basale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo il basale in tutti gli studi. Deviazione del T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero <0,8×LNN (pmol/l) e deviazione della TSH >5 mU/l in qualsiasi momento).

Non comune: riduzione del T3 libero, ipotiroidismo.

Molto raro: secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Molto comune: aumento dei livelli di trigliceridi nel siero (livello di trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti di età <18 anni), almeno in un caso); aumento del colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL) (livello di colesterolo ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) almeno in un caso. L'aumento del colesterolo LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) si è verificato molto comunemente. Il valore medio tra i pazienti con tale aumento è stato di 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l)); riduzione del colesterolo HDL (colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento); aumento di peso (basato su un aumento >7 % rispetto al valore basale. Si verifica prevalentemente nelle prime settimane di terapia negli adulti).

Comune: aumento dell'appetito, aumento del glucosio ematico a livelli di iperglicemia (glucosio ematico a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glucosio ematico post-prandiale ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) almeno in un caso).

Non comune: iponatriemia (spostamento da >132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno un'analisi); diabete mellito, peggioramento di un diabete preesistente.

Raro: sindrome metabolica.

Disturbi psichici

Comuni: sogni insoliti e incubi notturni, pensieri suicidi e comportamento suicidario. Casi di pensieri suicidi e comportamento suicidario sono stati riportati durante la terapia con Ketotifene o immediatamente dopo l'interruzione del trattamento.

Raro: sonnambulismo e fenomeni associati, come parlare nel sonno e disturbi del comportamento alimentare durante il sonno.

Dal sistema nervoso

Molto comune: capogiri, sonnolenza, cefalea, sintomi extrapiramidali. La sonnolenza può manifestarsi generalmente nelle prime due settimane di trattamento e di solito scompare con la prosecuzione della terapia con Ketotifene.

Comune: disartria.

Non comune: convulsioni, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva, perdita di coscienza.

Dal cuore

Comune: tachicardia, palpitazioni, ipotensione ortostatica.

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT, bradicardia.

Numero di pazienti con variazione della durata dell'intervallo QTc da <450 msec a ≥450 msec con aumento ≥30 msec. Negli studi controllati con placebo con Ketotifene, la variazione media e il numero di pazienti con spostamento a livelli clinicamente significativi sono stati simili nei gruppi Ketotifene e placebo. La bradicardia può insorgere durante o poco dopo l'inizio della terapia ed essere associata a ipotensione e/o sincope. La frequenza si basa sulle segnalazioni di reazioni avverse di bradicardia e fenomeni correlati osservati in tutti gli studi clinici con Ketotifene.

Frequenza non nota: cardiomiopatia, miocardite.

Dagli organi della vista

Comune: visione offuscata.

Non comune: dolore oculare.

Dai vasi sanguigni

Comune: ipotensione ortostatica.

Raro: tromboembolia venosa.

Dai reni e dai dotti urinari

Non comune: ritenzione urinaria.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Comune: dispnea.

Non comune: rinite.

Dall'apparato gastrointestinale

Molto comune: bocca secca.

Comune: stitichezza, dispepsia, vomito (secondo l'aumento della frequenza di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni)).

Non comune: disfagia.

Raro: pancreatite, ostruzione intestinale / ileo.

Dalla sistema epatobiliare

Comune: aumento della alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, aumento dei livelli di gamma-GT.

Non comune: aumento della aspartato aminotransferasi (AST) nel siero.

Raro: ittero, epatite.

Aumento asintomatico (spostamento dalla norma a >3×LNN in qualsiasi momento) dei livelli di transaminasi (ALT, AST) o gamma-GT (glutammiltransferasi) è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Ketotifene. Tali aumenti sono stati generalmente reversibili proseguendo il trattamento con Ketotifene.

Dalla pelle e tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Molto raro: in singoli casi sono possibili reazioni allergiche, inclusi angioedema, sindrome di Stevens-Johnson.

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), vasculite cutanea.

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Molto raro: rabdomiolisi.

Gravidanza, periodo post-partum e condizioni perinatali

Frequenza non nota: sindrome da astinenza nel neonato, astinenza neonatale.

Dalla sistema riproduttiva e ghiandole mammarie

Non comune: disfunzione sessuale.

Raro: priapismo, galattorrea, gonfiore delle ghiandole mammarie, alterazioni del ciclo mestruale.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto comune: sintomi da sospensione (interruzione del trattamento). I sintomi da sospensione più frequentemente osservati negli studi clinici controllati con placebo a breve termine di monoterapia, in cui sono stati valutati i sintomi da sospensione, sono stati: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuiva significativamente entro una settimana dall'interruzione del trattamento.

Comune: lieve astenia, edema periferico, irritabilità, piressia, dolore addominale, dolore alla schiena, sudorazione.

Raro: sindrome neurolettica maligna, ipotermia.

Modifiche degli esami di laboratorio

Raro: aumento della creatinfosfocinasi nel sangue. Secondo le segnalazioni degli studi clinici riguardo le reazioni avverse, l'aumento della creatinfosfocinasi nel sangue non è stato associato alla sindrome neurolettica maligna.

Casi di prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare, esito fatale inspiegato improvviso, arresto cardiaco e aritmia tipo «torsade de pointes» sono stati riportati con l'uso di farmaci neurolettici e sono considerati specifici per questa classe di farmaci.

Nei bambini

Le reazioni avverse sopra indicate osservate negli adulti si verificano anche nei bambini. Nella tabella sottostante sono riportate le reazioni avverse con frequenza più elevata in questo gruppo di età o non osservate negli adulti.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di insorgenza, utilizzando le seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100 a <1/10); non frequenti (≥1/1000 a <1/100); rari (≥1/10000 a <1/1000) e molto rari (<1/10 000)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequenti:	Aumento dell'appetito
Alterazioni del sistema nervoso
Frequenti:	Svenimento
Molto frequenti:	Sintomi extrapiramidali
Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino
Frequenti:	Rinite
Patologie gastrointestinali
Molto frequenti:	Vomito
Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione
Frequenti:	Irritabilità3
Esami di laboratorio
Molto frequenti:	Aumento del livello di prolattina1, aumento della pressione arteriosa2

1. Livelli di prolattina (pazienti <18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti ha presentato un aumento dei livelli di prolattina >100 µg/l.
2. Basato su deviazioni oltre i limiti clinicamente significativi (criteri adattati dall'Istituto Nazionale per la Salute) o aumento >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento, ottenuto da studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) condotti su bambini e adolescenti.
3. Nota: la frequenza corrisponde a quella osservata negli adulti, ma l'irritabilità può manifestarsi con sintomi clinici diversi nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

25 mg, 100 mg o 200 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone; 300 mg: 100 compresse in flaconi.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Pharmascience Inc. / Pharmascience Inc.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell'ubicazione dell'attività.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada /
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