Kefpim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KEFPIIM (KEFPIIM)

Composizione:

Principio attivo: cefepime;

1 flaconcino contiene cefepime 1000 mg sotto forma di cloridrato di cefepime;

Eccipiente: L-arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine. Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cefepim è un antibiotico cefalosporinico β-lattamico di IV generazione ad ampio spettro d'azione, destinato all'uso parenterale. Esso esercita un'azione battericida. È attivo nei confronti di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, compresi la maggior parte dei ceppi resistenti agli aminoglicosidi o alle cefalosporine di III generazione. Il cefepim inibisce la sintesi degli enzimi della parete cellulare batterica. Il farmaco è altamente resistente all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, presenta una bassa affinità per le β-lattamasi codificate da geni cromosomici ed entra rapidamente nelle cellule batteriche Gram-negative.

Il cefepim è attivo nei confronti di:

batteri aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi con intermedia resistenza alla penicillina – CMI da 0,1 a 0,3 mcg/ml), altri streptococchi β-emolitici (gruppi C, G, F), Streptococcus bovis (gruppo D), Streptococcus viridans;

batteri aerobi Gram-negativi: Pseudomonas spp., inclusi P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii; Proteus spp., inclusi P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (inclusi i sottogeneri Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., inclusi C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella (Branhamella) catarrhalis (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); N. meningitidis; Providencia spp. (inclusi P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (inclusi S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica;

anaerobi: Bacteroides spp., inclusi B. melaninogenicus e altri microrganismi orali appartenenti al genere Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

La maggior parte dei ceppi di enterococchi e degli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici, inclusi il cefepim.

Il cefepim è inattivo nei confronti di alcuni ceppi di Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

Farmacocinetica.

La concentrazione massima del farmaco nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa si raggiunge dopo 0,5 ore, dopo somministrazione intramuscolare dopo 2 ore (dose di 1 g).

Le concentrazioni plasmatiche medie terapeutiche di cefepim in soggetti adulti sani, misurate a diversi intervalli di tempo dopo una singola somministrazione endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.), sono riportate nella tabella.

Concentrazioni plasmatiche medie di cefepim (mcg/ml)

Il legame di cefepime con le proteine del plasma è inferiore al 19% e non dipende dalla concentrazione del farmaco nel siero. Penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica integra. Tuttavia, in caso di infiammazione delle meningi, raggiunge concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale. Concentrazioni significative si riscontrano nell'urina, nella bile, nel liquido peritoneale, nel secreto bronchiale, nei tessuti della colecisti, dell'appendice e della prostata. Il volume di distribuzione è di 0,25 l/kg; nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 16 anni è di 0,33 l/kg. La cefepime subisce metabolizzazione a N-metilpirrolidina, che si trasforma rapidamente nell'ossido della N-metilpirrolidina. La cefepime viene eliminata principalmente tramite filtrazione glomerulare (la clearance totale della cefepime è di circa 120 ml/min; la clearance renale media è di 110 ml/min). Nell'urina si riscontra circa l'85% della dose somministrata in forma invariata, l'1% di N-metilpirrolidina, circa il 6,8% dell'ossido di N-metilpirrolidina e circa il 2,5% dell'epimero della cefepime. Il tempo di dimezzamento è mediamente di circa 2 ore. In volontari che avevano ricevuto dosi fino a 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 9 giorni, non si è osservata alcuna cumulazione del farmaco nell'organismo.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con funzionalità renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose di cefepime, nonostante la clearance renale sia inferiore rispetto a quella dei pazienti più giovani.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale aumenta il tempo di dimezzamento. Mediamente, il tempo di dimezzamento della cefepime durante emodialisi è di 13 ore e durante dialisi peritoneale è di 19 ore.

La farmacocinetica della cefepime nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non risulta alterata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• delle vie respiratorie, compresa la polmonite e la bronchite;
• della cute e del tessuto sottocutaneo;
• intra-addominali, comprese peritonite e infezioni delle vie biliari;
• ginecologiche;
• setticemia.

Terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica.

Prevenzione delle complicanze postoperatorie in chirurgia intra-addominale.

Bambini.

• Polmonite;
• infezioni del tratto urinario, compresa la pielonefrite;
• infezioni della cute e del tessuto sottocutaneo;
• setticemia;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica;
• meningite batterica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del farmaco o alle cefalosporine, penicilline e ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Cefepim alla concentrazione da 1 a 40 mg/ml è compatibile con le seguenti soluzioni parenterali: soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 %; soluzione iniettabile di glucosio 5 e 10 %; soluzione iniettabile di lattato di sodio 6M; soluzione iniettabile di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,9 %; soluzione di Ringer con lattato e soluzione iniettabile di glucosio 5 %.

Per evitare possibili interazioni farmacologiche, non somministrare contemporaneamente il medicinale con soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina e solfato di netilmicina. In caso di associazione con i farmaci sopra indicati, ogni antibiotico deve essere somministrato separatamente.

Diuretici (come il furosemide) e aminoglicosidi riducono l'escrezione tubulare di cefepim, aumentano la sua concentrazione nel siero, prolungano l'emivita e aumentano il rischio di nefrotossicità e di sviluppo di nefroncrosi. L'associazione di cefepim con aminoglicosidi aumenta il rischio di effetti ototossici di questi ultimi.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio.

L'uso di cefepim può causare un falso risultato positivo per il glucosio nelle urine quando si utilizza il reagente di Benedict. Si raccomanda di utilizzare test per il glucosio basati su reazioni enzimatiche di ossidazione del glucosio.

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario accertare con precisione se in precedenza il paziente abbia manifestato reazioni di ipersensibilità di tipo immediato a kefpim, cefalosporine, penicilline od altri antibiotici β-lattamici. Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a tutti i pazienti con qualsiasi forma di allergia, specialmente a farmaci. In caso di comparsa di reazioni allergiche, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Le reazioni gravi di ipersensibilità possono richiedere l'impiego di adrenalina, idrocortisone, antistaminici ed altri mezzi di pronto soccorso.

Durante un trattamento prolungato è necessario controllare regolarmente i parametri funzionali del fegato, dei reni e degli organi ematopoietici.

Nei pazienti ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo con ridotta attività ematopoietica, in corso di patologia emolitica maligna con neutropenia grave e progressiva) la monoterapia può risultare insufficiente, pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con funzionalità renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose di kefpim, nonostante il valore inferiore della clearance renale rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani possono presentare una ridotta funzionalità renale; pertanto, nella scelta della dose si deve procedere con cautela e monitorare sempre la funzionalità renale.

Va somministrato con cautela ai pazienti con patologie gastrointestinali, specialmente colite.

È necessario effettuare il controllo del tempo di protrombina.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose del medicinale deve essere aggiustata per compensare la ridotta velocità di escrezione renale. Poiché concentrazioni prolungate dell'antibiotico nel siero possono verificarsi con dosi normali in pazienti con insufficienza renale o in altre condizioni che possono peggiorare la funzionalità renale, in tali pazienti è necessario ridurre la dose di mantenimento durante la somministrazione di kefpim. Il grado di compromissione renale, la gravità dell'infezione e la sensibilità degli organismi responsabili dell'infezione devono essere considerati nella determinazione della dose successiva.

Durante l'impiego di kefpim, come con altri farmaci di questo gruppo, reazioni avverse gravi come encefalopatie reversibili (confusione mentale, inclusa alterazione della coscienza), mioclonie, convulsioni e/o insufficienza renale si sono verificate soprattutto in pazienti con insufficienza renale che avevano ricevuto dosi superiori al regime raccomandato, e in pazienti anziani con insufficienza renale anche con dosi raccomandate di kefpim. Alcuni casi si sono verificati in pazienti che avevano ricevuto dosi aggiustate in base alla funzionalità renale. Nella maggior parte dei casi i sintomi di nefrotossicità sono stati reversibili e sono scomparsi dopo l'interruzione di kefpim e/o dopo emodialisi.

La farmacocinetica di kefpim nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è modificata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tali pazienti.

Gli antibiotici a spettro ampio, specialmente se somministrati per periodi prolungati, possono causare colite pseudomembranosa con gravità variabile da diarrea lieve a colite con esito letale; pertanto, si deve prestare attenzione alla comparsa di diarrea durante il trattamento con kefpim. Forme lievi di colite possono risolversi spontaneamente dopo la sospensione della terapia; condizioni moderate o gravi possono richiedere un trattamento specifico.

L'impiego di agenti antibatterici altera la flora normale del colon e può favorire la crescita di clostridi. Studi indicano che la tossina prodotta da Clostridium difficile è la causa principale della colite associata ad antibiotici. Dopo conferma della diagnosi di colite pseudomembranosa, devono essere intraprese misure terapeutiche appropriate. Casi di colite pseudomembranosa di grado moderato possono risolversi dopo l'interruzione del farmaco. Nei casi di grado moderato o grave, si deve considerare la necessità di somministrare liquidi ed elettroliti, reintegrare proteine e somministrare un antibiotico efficace contro Clostridium difficile.

È improbabile che la somministrazione di kefpim in assenza di infezione batterica documentata o sospetta, o un suo impiego profilattico, sia vantaggiosa; tuttavia, ciò può aumentare il rischio di sviluppo di batteri resistenti a questo farmaco. Il trattamento prolungato con kefpim (come con altri antibiotici) può portare allo sviluppo di superinfezioni. È necessario effettuare un controllo periodico dello stato del paziente. In caso di sviluppo di superinfezioni, devono essere avviate adeguate misure terapeutiche.

Molte cefalosporine, compreso kefpim, sono associate a una riduzione dell'attività della protrombina. I pazienti a rischio includono quelli con compromissione della funzionalità epatica o renale, pazienti malnutriti e quelli sottoposti a terapia antimicrobica prolungata. È necessario monitorare la protrombina nei pazienti a rischio e, se necessario, somministrare vitamina K.

Durante il trattamento con kefpim possono essere ottenuti risultati positivi nel test diretto di Coombs. Nelle procedure ematologiche o trasfusionali, quando si determina il gruppo sanguigno con metodo incrociato, oppure nel test di Coombs per neonati le cui madri hanno ricevuto antibiotici cefalosporinici prima del parto, si deve considerare che un risultato positivo al test di Coombs può essere dovuto all'impiego del farmaco.

Quando si utilizza lidocaina come solvente nei bambini, si deve tenere in considerazione l'informazione sulla sicurezza della lidocaina.

È stato dimostrato che l'arginina L-modifica il metabolismo del glucosio e contemporaneamente aumenta i livelli di calcio nel siero quando somministrata a dosi 33 volte superiori alla dose massima raccomandata di kefpim. Gli effetti a dosi più basse non sono noti al momento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con kefpim su donne in gravidanza; pertanto, kefpim può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Kefpim passa nel latte materno in quantità ridotte; pertanto, durante il trattamento con il farmaco l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non è stata studiata. In caso di comparsa di capogiri o altre reazioni avverse che possono influenzare la velocità di reazione, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale è destinato alla somministrazione parenterale. Il dosaggio viene stabilito dal medico in modo individuale in base alla gravità della malattia, all'età del paziente, alla localizzazione dell'infezione e alla funzionalità renale.

Il dosaggio abituale per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 40 kg è di 1 g per via endovenosa o intramuscolare ogni 12 ore. La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni. Le infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Le raccomandazioni sul dosaggio di cefepime per adulti sono riportate nella tabella.

Per la profilassi dello sviluppo di infezioni durante interventi chirurgici. Nei pazienti adulti, somministrare 2 g del farmaco per via endovenosa 60 minuti prima dell'inizio dell'intervento chirurgico, in un periodo di 30 minuti. Dopo tale somministrazione, somministrare ulteriori 500 mg di metronidazolo per via endovenosa. Le soluzioni di metronidazolo non devono essere somministrate contemporaneamente al ceftazidima. Il sistema per infusione deve essere sciacquato prima della somministrazione del metronidazolo.

Durante interventi chirurgici prolungati (oltre 12 ore), dopo 12 ore dalla prima dose, si raccomanda la ripetizione di una dose equivalente di Kefpim seguita dalla successiva somministrazione di metronidazolo.

Alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è necessario aggiustare la dose del farmaco.

Dosaggi raccomandati di Kefpim negli adulti

Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, il clearance della creatinina può essere calcolato mediante la formula riportata di seguito:

Uomini:

massa corporea (kg) × (140 − età)

clearance della creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------;

72 × creatininemia (mg/dl)

Donne:

clearance della creatinina (ml/min) = valore sopra indicato × 0,85.

Durante l’emodialisi, nell’arco di 3 ore viene eliminato circa il 68 % della dose del farmaco. Alla fine di ogni seduta di dialisi deve essere somministrata una dose di ricarica pari alla dose iniziale. Nel caso di dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), il farmaco può essere utilizzato alle dosi iniziali raccomandate normali di 500 mg, 1 g oppure 2 g, a seconda della gravità dell’infezione, con un intervallo tra le dosi di 48 ore.

Nei bambini di età compresa tra 1 e 2 mesi il farmaco deve essere somministrato solo in caso di indicazioni vitali. I bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg in trattamento con cefepime devono essere costantemente monitorati.

Nei bambini con funzionalità renale compromessa si raccomanda una riduzione della dose o un aumento dell’intervallo tra le somministrazioni.

Calcolo del clearance della creatinina nei bambini:

0,55 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------

creatininemia (mg/dl)

oppure

0,52 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ - 3,6

creatininemia (mg/dl)

Bambini di età compresa tra 1 e 2 mesi. Cefepime deve essere somministrato solo in caso di indicazioni vitali, alla dose di 30 mg/kg di peso corporeo ogni 12 oppure ogni 8 ore, a seconda della gravità dell’infezione.

Bambini di età superiore a 2 mesi. La dose massima nei bambini non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. La dose raccomandata abituale nei bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, in caso di infezioni urinarie complicate o non complicate (compresa la pielonefrite), infezioni cutanee non complicate, polmonite e trattamento empirico della neutropenia febbrile, è di 50 mg/kg ogni 12 ore (nei pazienti con neutropenia febbrile e meningite batterica ogni 8 ore). La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; le infezioni più gravi possono richiedere un trattamento più prolungato.

Nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 40 kg, la cefepime deve essere somministrata come negli adulti.

Sommimistrazione del farmaco. Cefepime può essere somministrato per via endovenosa o mediante iniezione intramuscolare profonda in un grosso gruppo muscolare (ad esempio, nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo – gluteus maximus).

Sommimistrazione endovenosa. La via endovenosa è preferibile nei pazienti con infezioni gravi o potenzialmente letali.

Per la somministrazione endovenosa, cefepime deve essere disciolto in acqua sterile per iniezioni, in soluzione glucosata al 5 % per iniezioni oppure in soluzione fisiologica al 0,9 % di sodio cloruro, come indicato nella tabella riportata più sotto. Deve essere somministrato per via endovenosa lentamente nell’arco di 3-5 minuti oppure mediante sistema per infusione endovenosa.

Sommimistrazione intramuscolare. Cefepime può essere disciolto in acqua sterile per iniezioni, soluzione fisiologica al 0,9 % di sodio cloruro per iniezioni, soluzione glucosata al 5 % per iniezioni, acqua batteriostatica per iniezioni con parabene o alcool benzylico, oppure in soluzione di lidocaina cloridrato allo 0,5 % o all’1 %, nelle concentrazioni indicate nella tabella riportata più sotto.

La soluzione pronta di cefepime deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche.

Le soluzioni pronte del medicinale per somministrazione intramuscolare e endovenosa possono essere conservate per 24 ore a temperatura ambiente o per 7 giorni in frigorifero (2-8 °C).

Pediatria.

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: in caso di superamento significativo delle dosi raccomandate, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, si intensificano le manifestazioni degli effetti collaterali. I sintomi del sovradosaggio comprendono encefalopatia, accompagnata da allucinazioni, alterazioni della coscienza, stordimento, stato di incoscienza, mioclonie, crisi epilettiformi, eccitabilità neuromuscolare.

Trattamento. È necessario interrompere la somministrazione del medicinale e avviare una terapia sintomatica. L'emodialisi accelera l'eliminazione di cefepime dall'organismo; il dialisi peritoneale è poco efficace. Le reazioni allergiche gravi di tipo immediato richiedono l'impiego di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi, shock anafilattico, edema angioneurotico.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Disturbi del sistema gastrointestinale: nausea, vomito, candidosi orale, diarrea, colite (inclusa colite pseudomembranosa), costipazione, dolore addominale, dispepsia, alterazione del senso del gusto.

Disturbi del sistema epatobiliare: epatite, ittero colostatico.

Disturbi del sistema nervoso: vertigini, cefalea, agitazione, insonnia, parestesie, confusione/perdita di coscienza, convulsioni/crisi epilettiformi, mioclono, encefalopatia, allucinazioni, stordimento, coma.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: aumento della temperatura corporea, sudorazione, dolore al torace/dorsale, astenia, alterazioni in corrispondenza del sito di somministrazione, inclusi infiammazione, flebite, dolore.

Infezioni: candidosi, vaginite, prurito genitale, colite pseudomembranosa, altre sovrainfezioni.

Disturbi del sistema respiratorio: disturbi respiratori, tosse, dolore alla gola, dispnea.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare: tachicardia, vasodilatazione, dolore toracico, edemi periferici.

Disturbi del sistema urinario: insufficienza renale.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: anemia, eosinofilia, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia.

Alterazioni degli esami di laboratorio: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina totale, aumento del tempo di protrombina o del tempo di tromboplastina parziale (PTT), risultato positivo del test di Coombs senza emolisi, aumento transitorio dell'azotemia e/o della creatininemia, reazione pseudopositiva per la glucosuria.

Oltre agli effetti indesiderati sopra indicati, possono verificarsi effetti indesiderati tipici degli antibiotici del gruppo delle cefalosporine: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, nefropatia tossica, anemia aplastica, anemia emolitica, emorragie, alterazioni della funzionalità epatica, colestasi, pancitopenia.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato nella stessa soluzione con altri farmaci, eccetto i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

1000 mg di polvere in flaconcino; 1 flaconcino in confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Astral Steritech Private Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

911, J.I.D.C., Makarpura, Vadodara, Gujarat 390 010, India.