Ivial

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale AIVIAL (AIVIAL)

Composizione:

Principio attivo: tibolone;

1 compressa contiene 2,5 mg di tibolone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, mannitolo (E 421), amido di patata, ascorbil palmitato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, non rivestite e senza segni di identificazione.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati in patologie dell'apparato genitale. Estrogeni. Codice ATC G03C X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre componenti che influenzano il profilo farmacodinamico del medicinale Ivial. Due di questi metaboliti (3α-OH-tibolone e 3β-OH-tibolone) esercitano un'attività estrogeno-simile, mentre il terzo metabolita (l'isomero Δ4 del tibolone) esercita un'attività progestagenica e androgeno-simile.

Il tibolone compensa la carenza derivante dalla riduzione della produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa e allevia i sintomi associati alla menopausa. Il tibolone previene la perdita ossea associata alla menopausa o all'ovariectomia.

Informazioni sugli studi clinici con tibolone

Alleviamento dei sintomi da carenza di estrogeni.

Il miglioramento dei sintomi della menopausa si verifica generalmente entro le prime settimane di trattamento.

Effetto sull'endometrio e meccanismo di formazione delle emorragie.

Sono state riportate iperplasia dell'endometrio e cancro dell'endometrio in pazienti trattati con tibolone.

È stata osservata amenorrea nell'88% delle donne trattate con tibolone 2,5 mg dopo 12 mesi di terapia. Emorragie di rottura e/o secrezioni ematiche sono state registrate nel 32,6% delle donne durante i primi 3 mesi di trattamento e nell'11,6% delle donne dopo 11-12 mesi di trattamento.

Effetto sulle ghiandole mammarie

Negli studi clinici, la densità mammografica non è aumentata nelle donne trattate con tibolone rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biotrasformazione

Dopo somministrazione orale di tibolone, il farmaco viene rapidamente ed estesamente assorbito.

A causa del rapido metabolismo, i livelli plasmatici di tibolone sono molto bassi. Anche i livelli plasmatici dell'isomero Δ4 del tibolone sono molto bassi. Per questo motivo, alcuni parametri farmacocinetici non possono essere determinati. I livelli plasmatici massimi dei metaboliti 3α-OH e 3β-OH sono elevati, ma non si verifica accumulo.

Tabella 1

	Tibolone		Metabolita 3α-OH		Metabolita 3β-OH		Isomero ∆4
	OD	BD	OD	BD	OD	BD	OD	BD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cmedia	-	-	-	1,88	-	-	-	-
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)	-	-	5,78	7,71	5,87	-	-	-
Cmin (ng/ml)	-	-	-	0,23	-	-	-	-
AUC0-24 (ng/ml•h)	-	-	53,23	44,73	16,23	9,20	-	-

OD – dose singola; MD – dose multipla.

Eliminazione

L'eliminazione del tibolone avviene principalmente sotto forma di metaboliti coniugati (soprattutto solfati). Una parte del farmaco assunto viene escreta con le urine, ma la maggior parte con le feci.

L'assunzione di cibo non ha un'influenza significativa sull'assorbimento del farmaco.

Altri gruppi specifici

Secondo i dati osservazionali, i parametri farmacocinetici del tibolone e dei suoi metaboliti non dipendono dalla funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, quando la menopausa è avvenuta da più di 1 anno.

La decisione di prescrivere tibolone deve basarsi sulla valutazione dei singoli fattori di rischio. Nella prescrizione del medicinale a pazienti di età pari o superiore a 60 anni, si deve considerare il rischio di insorgenza di ictus.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza e allattamento.

Sospetto di tumore al seno, presenza attuale o anamnesi di tumore al seno (il tibolone ha aumentato il rischio di recidiva del tumore al seno in uno studio controllato con placebo).

Tumori sospettati o esistenti dipendenti dagli estrogeni (ad esempio, cancro dell'endometrio).

Sanguinamento vaginale di etiologia sconosciuta.

Iperplasia endometriale non trattata.

Tromboembolia venosa in anamnesi o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).

Malattie tromboemboliche arteriose in anamnesi (ad esempio, angina pectoris, infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio).

Malattia epatica acuta o malattia epatica in anamnesi, fino alla normalizzazione dei parametri degli esami epatici.

Porfiria.

Trombofilie conclamate (ad esempio, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il tibolone può aumentare l'attività fibrinolitica del sangue, ciò potrebbe potenziare l'efficacia degli anticoagulanti. Tale effetto è stato osservato con l'uso di warfarina. Pertanto, quando si somministrano contemporaneamente tibolone e anticoagulanti, è necessario un attento monitoraggio della paziente, specialmente all'inizio del trattamento e alla sua interruzione. Se necessario, la dose di warfarina deve essere adeguata.

Le informazioni riguardo all'interazione farmacocinetica con il tibolone sono limitate. Studi in vivo hanno dimostrato che l'uso concomitante di tibolone può avere un moderato effetto sulla farmacocinetica del midazolam, substrato del citocromo P450 3A4. Sulla base di questi dati, è possibile prevedere interazioni con altri substrati del CYP3A4.

Sostanze che stimolano il CYP3A4, come barbiturici, carbamazepina, idantoine e rifampicina, possono aumentare il metabolismo del tibolone e quindi influenzarne l'efficacia terapeutica.

I prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono stimolare il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici attraverso il CYP3A4.

Un aumento clinicamente significativo del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare a una riduzione dell'efficacia e a modifiche del profilo di sanguinamento uterino.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nel trattamento dei sintomi postmenopausali, il tibolone deve essere utilizzato solo per il trattamento dei sintomi che hanno un impatto negativo sulla qualità della vita. In tutti i casi deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio almeno una volta all'anno. Il medicinale Ivial deve essere utilizzato solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

In ogni donna deve essere attentamente valutato il rischio di ictus, di cancro al seno e, nelle donne con utero integro, il rischio di cancro all'endometrio, considerando i fattori di rischio individuali e l'incidenza, le caratteristiche di entrambi i tipi di cancro e dell'ictus, la risposta al trattamento, la morbosità e la mortalità.

Le evidenze riguardo al rischio associato alla terapia ormonale sostitutiva (TOS) o al tibolone nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste può essere più favorevole rispetto alle donne di età superiore.

Esame medico/monitoraggio

Prima di iniziare o riprendere la TOS, in particolare la terapia con tibolone, il medico deve conoscere l'anamnesi personale e familiare completa della paziente e deve effettuare un esame fisico (inclusi organi pelvici e seni). Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli periodici in base alle caratteristiche individuali di ogni donna. Le pazienti devono essere informate sui cambiamenti nei seni che richiedono di informare il medico o l'infermiere. Gli esami, inclusa la mammografia, devono essere effettuati secondo le metodiche di screening riconosciute e aggiornate, tenendo conto delle esigenze cliniche di ciascuna paziente.

Condizioni che richiedono monitoraggio

Se sono presenti o sono state presenti una o più delle seguenti condizioni o malattie e/o se si sono verificate peggioramenti durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, le pazienti richiedono un attento monitoraggio. Si deve considerare che alcune condizioni possono ricomparire o peggiorare durante il trattamento con tibolone, in particolare:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosi;
• fattori di rischio di disturbi tromboembolici;
• fattori di rischio di tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio familiarità di primo grado per il cancro al seno;
• ipertensione arteriosa;
• malattie epatiche (ad esempio, adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza patologia vascolare;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea (grave);
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia endometriale in anamnesi;
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.

Motivi per l'interruzione immediata della terapia

La terapia deve essere interrotta in caso di comparsa di controindicazioni e nelle seguenti situazioni:

• ittero o alterazioni della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• comparsa di nuovi episodi di cefalea simile all'emicrania.

Cancro dell'endometrio

I dati disponibili provenienti da studi randomizzati controllati sono contrastanti. Tuttavia, studi osservazionali hanno evidenziato un aumento del rischio di cancro dell'endometrio nelle donne trattate con tibolone nella pratica clinica abituale. Secondo questi studi, il rischio aumentava con la durata del trattamento. Gli esami ecografici transvaginali hanno mostrato che il tibolone aumenta lo spessore della parete endometriale.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti da rottura e secrezioni ematiche. Le pazienti devono essere avvertite di informare il medico di eventuali sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche, se tali sintomi persistono dopo 6 mesi di trattamento, se compaiono dopo questo periodo o se continuano dopo l'interruzione del trattamento. Per determinarne la causa, la paziente deve sottoporsi a un esame ginecologico, che può includere una biopsia dell'endometrio per escludere una neoplasia maligna dell'endometrio.

Cancro al seno

Una meta-analisi di studi epidemiologici, inclusi lo studio MWS (Million Women Study), ha mostrato un aumento significativo del rischio di cancro al seno con l'uso di tibolone alla dose di 2,5 mg. Questo rischio diventa evidente entro 3 anni di assunzione e aumenta con la durata del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio in eccesso diminuisce nel tempo e il tempo necessario per tornare al livello basale dipende dalla durata precedente dell'uso della TOS. Se la TOS è stata utilizzata per più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

Non ci sono dati sulla persistenza del rischio con il tibolone dopo l'interruzione dell'assunzione, ma non si può escludere un andamento simile.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto più raro rispetto al cancro al seno.

I dati epidemiologici di un'ampia meta-analisi indicano un lieve aumento del rischio nelle donne che assumono solo estrogeni o TOS combinata estrogeno-progestinica, evidente entro 5 anni di trattamento e che diminuisce nel tempo dopo l'interruzione.

Alcuni studi, come lo Women's Health Initiative (WHI), suggeriscono che un uso prolungato della TOS combinata può causare un rischio simile o leggermente inferiore. Nello studio MWS è stato osservato che il rischio relativo di cancro ovarico associato all'assunzione di tibolone è simile a quello associato ad altri tipi di TOS.

Tromboembolia venosa (TEV)

La TOS estrogenica o combinata estrogeno-progestinica è associata a un aumento del rischio di TEV (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) da 1,3 a 3 volte. La comparsa di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai periodi successivi. In uno studio epidemiologico basato su dati del Regno Unito, il rischio di TEV associato al tibolone era inferiore rispetto a quello associato alla TOS convenzionale, ma poiché solo poche donne assumevano tibolone, non si può escludere un lieve aumento del rischio rispetto a chi non assume TOS.

Nei pazienti con stati trombofilici noti, il rischio di TEV è aumentato e la TOS o il tibolone possono ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in questi pazienti.

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per la TEV includono il trattamento con estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici importanti, immobilizzazione prolungata, obesità significativa (indice di massa corporea > 30 kg/m²), gravidanza/post-partum, lupus eritematoso sistemico e cancro. Non esiste una conferma scientificamente fondata di un ruolo possibile della varicosi venosa nello sviluppo della TEV.

Se la paziente assume TOS, si deve considerare l'adozione di misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Se è prevista un'immobilizzazione prolungata dopo un intervento programmato, si deve considerare la sospensione temporanea della TOS da 4 a 6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso quando la paziente ha ripreso pienamente l'attività fisica.

Alle donne senza storia di TEV ma con un parente di primo grado con storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'accurata consulenza sui suoi limiti (lo screening identifica solo una parte dei difetti trombofilici). Se viene individuato un difetto trombofilico associato a trombosi in familiari o se il difetto è "grave" (ad esempio, deficit di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di difetti), la TOS o il trattamento con tibolone è controindicato.

Per le donne che assumono già anticoagulanti, il rapporto beneficio/rischio della TOS o del trattamento con tibolone deve essere attentamente valutato.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio della TOS, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta. Le pazienti devono essere informate della necessità di segnalare al medico la comparsa di segni potenzialmente tromboembolici (ad esempio, dolore e gonfiore doloroso a una gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (CAD)

Secondo studi randomizzati controllati, non ci sono evidenze di un effetto protettivo contro l'insorgenza di infarto miocardico nelle donne con o senza CAD che ricevono TOS combinata estrogeno-progestinica o solo estrogeni. Secondo uno studio epidemiologico basato sul database terapeutico di ricerca (GPRD), non ci sono evidenze di un effetto protettivo contro l'insorgenza di infarto miocardio nelle donne che assumono tibolone nel periodo post-menopausale.

Ictus ischemico

Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico già dal primo anno di trattamento. Il rischio di ictus dipende significativamente dall'età e quindi l'effetto del tibolone aumenta con l'aumentare dell'età.

Altre condizioni

Il manitolo (E 421) presente nella composizione di questo medicinale può avere un lieve effetto lassativo. Il prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Pertanto, in caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il tibolone non è indicato come metodo contraccettivo.

Il trattamento con tibolone determina una riduzione marcata, dose-dipendente, delle lipoproteine ad alta densità (HDL) (da -16,7% alla dose di 1,25 mg a -21,8% alla dose di 2,5 mg dopo 2 anni). Il livello totale di trigliceridi e lipoproteine diminuisce anch'esso. La riduzione del colesterolo totale e delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) non è dose-dipendente. Il livello delle lipoproteine a bassa densità (LDL) rimane invariato. Il significato clinico di questi risultati non è ancora noto.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, i pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca o renale richiedono un attento monitoraggio.

Le donne con ipertrigliceridemia pregressa devono essere attentamente monitorate durante la terapia sostitutiva con estrogeni o TOS, poiché in tali condizioni possono verificarsi rari casi di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi, con conseguente pancreatite.

Il trattamento con tibolone determina una lieve riduzione del globulina legante la tiroxina (TBG) e del T4 totale. Il livello di T3 totale rimane invariato. Il tibolone riduce il livello della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), senza influire sul livello della globulina legante i corticosteroidi (CBG) e del cortisolo circolante.

La TOS non migliora la funzione cognitiva. Esistono dati che indicano un aumento del rischio di demenza nelle donne che iniziano una TOS combinata o monoterapia estrogenica dopo i 65 anni.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il tibolone è controindicato durante la gravidanza. Se la gravidanza insorge durante il trattamento con tibolone, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non esistono dati clinici sull'uso di tibolone in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per il sistema riproduttivo. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Negli studi sugli animali, il tibolone, per la sua attività ormonale, ha mostrato attività anti-fertilità.

Capacità di influenza sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Le compresse devono essere assunte con un po' d'acqua o altri liquidi, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Per l'inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi della postmenopausa, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Durante il trattamento con il medicinale AYVIAL, non è necessario assumere progestinici aggiuntivi.

Inizio del trattamento con il medicinale AYVIAL

Alle donne in menopausa naturale si raccomanda di iniziare il trattamento con AYVIAL non prima di 12 mesi dopo l'ultima mestruazione naturale. In caso di menopausa indotta chirurgicamente, il trattamento con AYVIAL può essere iniziato immediatamente. Le donne in trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH), ad esempio per endometriosi, possono iniziare immediatamente l'assunzione di questo medicinale.

Prima di iniziare l'assunzione di AYVIAL, qualsiasi causa di sanguinamento vaginale irregolare o imprevisto, anche durante un trattamento con terapia ormonale sostitutiva (HRT), deve essere indagata ed esclusa la presenza di una neoplasia maligna.

Passaggio da un trattamento HRT combinato sequenziale o continuo

Quando si passa da un regime sequenziale di HRT, il trattamento con AYVIAL deve essere iniziato il giorno successivo al termine del precedente regime. Se il passaggio avviene da un regime continuo di HRT combinato, il trattamento con AYVIAL può essere iniziato in qualsiasi momento.

Dose dimenticata

Se una dose viene dimenticata, deve essere assunta non appena ci si ricorda, purché il ritardo non superi le 12 ore. Se il ritardo supera le 12 ore, si deve assumere la dose successiva all'ora solita. La dimenticanza di una dose può aumentare il rischio di sanguinamenti di rottura o secrezioni ematiche.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose per le pazienti anziane. L'esperienza di trattamento in donne di età pari o superiore a 65 anni è limitata.

Bambini

Non ci sono indicazioni per l'uso del medicinale nei bambini.

Sovradosaggio

La tossicità acuta della tibolone negli animali è molto bassa. Pertanto, non ci si aspettano sintomi tossici, anche in caso di assunzione di più compresse contemporaneamente. In caso di sovradosaggio acuto in una donna, possono verificarsi nausea, vomito e sanguinamento vaginale. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, deve essere praticata una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse indicate di seguito sono state osservate durante 21 studi controllati con placebo (incluso lo studio LIFT), ai quali hanno partecipato 4079 donne trattate con dosi terapeutiche di tibolone (1,25 mg o 2,5 mg) e 3476 donne trattate con placebo. La durata del trattamento in questi studi è variata da 2 mesi a 4,5 anni.

Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate con tibolone significativamente più frequentemente rispetto al placebo.

Tabella 2

Reazioni avverse da tibolone

Classi di sistemi e organi	Spesso (>1 %, <10 %)	Non spesso (>0,1 %, <1 %)	Raramente (>0,01 %, <0,1 %)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione		edemi**
Patologie gastrointestinali	Dolore nella parte inferiore dell'addome	Disagio addominale**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Crescita patologica dei peli	Infiammazione delle ghiandole sebacee (acne)	Prurito**
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Secrezioni vaginali. Spessore delle pareti endometriali. Emorragia postmenopausale. Sensibilità al seno. Prurito degli organi genitali. Candidosi vaginale. Sanguinamento vaginale. Dolore nella regione pelvica. Displasia cervicale. Secrezioni genitali. Vulvovaginite.	Sensazione di disagio alle ghiandole mammarie. Infezione da funghi. Micosi vaginale. Dolore ai capezzoli.
Esami diagnostici	Aumento di peso. Risultati patologici del Pap test*.

* Nella maggior parte dei casi sono state osservate alterazioni benigne. L'incidenza di patologia del collo dell'utero (carcinoma cervicale) non è aumentata durante l'uso di tibolone rispetto al placebo.

** Queste reazioni avverse sono state osservate durante il monitoraggio post-marketing. La frequenza è stata stimata sulla base di studi clinici adeguati.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state osservate altre reazioni avverse, come vertigini, eruzioni cutanee, dermatite seborroica, cefalea, emicrania, disturbi visivi (inclusa visione offuscata), depressione, effetti sul sistema muscoloscheletrico, ad esempio artralgia o mialgia, e alterazioni degli indici di funzionalità epatica.

Rischio di cancro al seno

È stato riportato un raddoppio del rischio di sviluppare il cancro al seno in donne che hanno ricevuto una terapia combinata estrogeno-progestinica per oltre 5 anni.

Il rischio aumentato per chi riceve una terapia estrogenica monocomponente o tibolone è inferiore rispetto al rischio per coloro che assumono combinazioni estrogeno-progestiniche.

Il livello di rischio dipende dalla durata dell'uso del medicinale.

I risultati dello studio MWS sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Rischio aggiuntivo previsto di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento con tibolone nello studio MWS

Tranche di età (anni)	Casi aggiuntivi ogni 1000 in 5 anni nelle donne mai trattate con THS *	Rapporto di rischio (IC 95%)**	Casi aggiuntivi ogni 1000 in 5 anni nelle donne in THS (IC 95%)
Solo terapia estrogenica sostitutiva
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Terapia combinata estrogeno-progestinica sostitutiva
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
Trattamento con tibolone
50–65	9–12	1,3	3 (0–6)
* Da tassi di base di incidenza nei paesi sviluppati. ** Coefficiente di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non è costante, ma aumenta con la durata del trattamento.

Rischio di cancro dell'endometrio

Il rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio è presente in circa 5 donne su 1000 con utero che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT) o tibolone.

Uno studio randomizzato controllato con placebo, che ha incluso donne non sottoposte a screening per anomalie dell'endometrio al basale, rispecchiando così la pratica clinica, ha evidenziato il rischio più elevato di cancro dell'endometrio (studio LIFT, età media 68 anni). In questo studio, nessun caso di cancro dell'endometrio è stato diagnosticato nel gruppo placebo (n = 1773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi nel gruppo trattato con tibolone (n = 1746). Questo corrisponde a un tasso di 0,8 casi aggiuntivi di cancro dell'endometrio ogni 1000 donne che assumono tibolone per un anno in questo studio.

Cancro dell'ovaio

L'uso di terapie ormonali sostitutive estrogeniche o estrogeno-progestiniche combinate è stato associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro dell'ovaio.

Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha concluso che esiste un rischio aumentato di cancro dell'ovaio nelle donne che attualmente assumono HRT, rispetto a quelle che non hanno mai assunto HRT (rischio relativo 1,43; IC 95% 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che assumono HRT per 5 anni, si verifica circa un caso aggiuntivo ogni 2000 utilizzatrici. Circa 2 donne su 2000 di età compresa tra 50 e 54 anni che non assumono HRT riceveranno diagnosi di cancro dell'ovaio entro 5 anni.

Nello studio MWS, 5 anni di assunzione di tibolone hanno portato a un caso aggiuntivo ogni 2500 utilizzatrici.

Rischio TVP

L'HRT è associata a un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici (VTE) da 1,3 a 3 volte, in particolare trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La comparsa di tali eventi è più probabile durante il primo anno di trattamento con HRT.

I risultati dello studio WHI sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Rischio aggiuntivo di VTE con HRT oltre i 5 anni (studio WHI)

Tranche d'età (anni)	Frequenza su 1000 donne trattate per oltre 5 anni nel gruppo placebo	Coefficiente di rischio (IC 95%)	Casi aggiuntivi su 1000 donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT)
Solo terapia ormonale sostitutiva con estrogeni*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni e progestogeni
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

* Studio in donne senza utero.

Rischio di malattia coronarica

È stato osservato che il rischio di sviluppare malattia coronarica tende ad aumentare leggermente nelle donne di età pari o superiore a 60 anni che assumono una terapia ormonale sostitutiva (TOS) combinata con estrogeni e progestinici. Non vi sono evidenze che il rischio di infarto miocardico con l'uso di tibolone differisca dal rischio associato ad altre TOS.

Rischio di ictus ischemico

• Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall'età o dalla durata del trattamento, ma poiché il rischio di base aumenta fortemente con l'età, il rischio complessivo di ictus ischemico nelle donne in terapia con TOS o tibolone aumenterà con l'età.
• In uno studio randomizzato controllato della durata di 2,9 anni, è stato osservato un aumento del rischio di ictus pari a 2,2 volte nelle donne (età media di 68 anni) che assumevano tibolone alla dose di 1,25 mg rispetto a quelle che assumevano placebo (28/2249 contro 13/2257). Nella maggior parte dei casi (80%) l'ictus era di tipo ischemico.
• La probabilità di sviluppare un ictus dipende fortemente dall'età. Di conseguenza, la probabilità attesa di malattia nei successivi 5 anni sarà di 3 casi su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 casi su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni (vedi tabella 5).
• Per le donne che assumono tibolone per un periodo di 5 anni, la probabilità attesa di casi aggiuntivi sarà di circa 4 casi su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 13 casi su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.

Tabella 5

Rischio aggiuntivo di ictus ischemico con TOS per oltre 5 anni

Tranche d'età (anni)	Frequenza su 1000 donne trattate per oltre 5 anni nel gruppo placebo	Coefficiente di rischio (IC 95%)	Casi aggiuntivi su 1000 donne in terapia HRT
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

* Non è stata effettuata una distinzione tra ictus ischemico ed emorragico.

Sono inoltre note altre reazioni avverse associate alla terapia estrogeno-progestinica:

• malattie della colecisti;
• malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo (cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare);
• demenza in soggetti di età pari o superiore a 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto consente di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura. Conservare nell’imballaggio originale al fine di proteggere dal contatto con luce e umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

28 compresse in un blister, 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Cenexi, Francia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

17 Rue de Pontoise, Osny, 95520, Francia.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Aicore Life Sciences B.V., Paesi Bassi.

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Boxbergerweg 119, 7431 PM Diepenveen, Paesi Bassi.