Irbatel-N 300

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale IRBATEL-N 150 (IRBATEL-N 150) IRBATEL-N 300 (IRBATEL-N 300) Composizione: irbesartan e idroclorotiazide; principi attivi: 1 compressa contiene irbesartan 150 mg e idroclorotiazide 12,5 mg oppure irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg; eccipienti: lattosio monoidrato, sodio croscarmellosio, povidone, magnesio stearato, acqua depurata, colorante Pigment Blend PB – 24899 (ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)). Forma farmaceutica. Compresse. Principali proprietà fisico-chimiche: Irbatel-N 150: compresse ovali biconvesse di colore rosa chiaro (pesca) con inclusioni, con impresso «L180» su un lato e liscio sull'altro; Irbatel-N 300: compresse ovali biconvesse di colore rosa chiaro (pesca) con inclusioni, con impresso «L181» su un lato e liscio sull'altro; Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II. Codice ATC C09D A04. Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica. Irbatel-N è una combinazione dell'antagonista recettoriale dell'angiotensina-II irbesartan e del diuretico tiazidico idroclorotiazide. La combinazione di questi componenti esercita un effetto antipertensivo additivo, con una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all'uso di uno qualsiasi dei componenti da solo. L'irbesartan è un potente antagonista recettoriale dell'angiotensina-II (sottotipo AT1) selettivo e attivo per via orale. Può bloccare tutti gli effetti dell'angiotensina-II mediati dal recettore AT1, indipendentemente dalla fonte o dal modo di sintesi dell'angiotensina-II. L'antagonismo recettoriale selettivo dell'angiotensina-II (AT1) determina un aumento dei livelli di renina e dei livelli di angiotensina-II nel plasma sanguigno, nonché una riduzione della concentrazione di aldosterone nel plasma sanguigno. L'irbesartan, quando somministrato alle dosi raccomandate a pazienti senza rischio di squilibrio elettrolitico, non influisce in modo significativo sui livelli di potassio nel siero ematico. L'irbesartan non inibisce l'ACE (chininasi-II), l'enzima che genera angiotensina-II e degrada la bradichinina in metaboliti inattivi. L'irbesartan non richiede attivazione metabolica. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiaro. I tiazidici agiscono sul riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente uguali. A causa dell'effetto diuretico dell'idroclorotiazide, diminuisce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento della perdita di potassio e bicarbonato nelle urine e riduzione della concentrazione di potassio nel siero ematico. Probabilmente, grazie al blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone con l'uso contemporaneo di irbesartan, si osserva una tendenza alla compensazione della perdita di potassio. Dopo somministrazione di idroclorotiazide, il diuresi inizia dopo 2 ore, l'effetto massimo si raggiunge circa alla 4ª ora e l'azione dura circa 6-12 ore. La combinazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva e dipendente dalla dose della pressione arteriosa nell'intervallo delle dosi terapeutiche. L'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan una volta al giorno in pazienti la cui condizione non può essere adeguatamente controllata con 300 mg di irbesartan come monoterapia, ha determinato una riduzione corretta del placebo della pressione diastolica fino al valore minimo (dopo 24 ore dalla somministrazione della dose) di 6,1 mm Hg. La combinazione di 300 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha determinato una riduzione complessiva della pressione sistolica/diastolica di 13,6/11,5 mm Hg, senza considerare i dati ottenuti dall'uso di placebo. La somministrazione una volta al giorno di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha determinato una riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica corretta per i dati ottenuti dal placebo fino a 12,9/6,9 mm Hg (dopo 24 ore dalla somministrazione) in pazienti con ipertensione arteriosa da lieve a moderata. L'effetto massimo è stato osservato dopo 3-6 ore. Durante il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, la combinazione di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide somministrata una volta al giorno ha determinato una riduzione continua della pressione arteriosa per 24 ore con una riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica per 24 ore, senza considerare i dati ottenuti dall'uso di placebo, di 15,8/10,0 mm Hg. L'effetto riduttivo della pressione arteriosa dell'irbesartan in combinazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose e dura da 1 a 2 settimane, con l'effetto massimo raggiunto dopo 6-8 settimane. Durante studi a lungo termine, l'effetto di irbesartan/idroclorotiazide è durato più di un anno. Esistono informazioni che indicano che, con l'uso sia di irbesartan che di idroclorotiazide, non si è osservata una ricaduta dell'ipertensione arteriosa. L'impatto della combinazione di irbesartan e idroclorotiazide sul tasso di malattia e mortalità non è stato studiato. I dati degli studi epidemiologici hanno mostrato che con il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide si riduce il rischio di malattia e mortalità cardiovascolare. L'efficacia del farmaco non dipende dall'età o dal sesso del paziente. Nei pazienti di razza non caucasica con ipertensione arteriosa, la risposta alla monoterapia con irbesartan, come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, è significativamente inferiore. Quando l'irbesartan viene somministrato contemporaneamente a una bassa dose di idroclorotiazide (ad esempio 12,5 mg al giorno), la risposta antipertensiva nei pazienti di razza non caucasica si avvicina a quella dei pazienti di altre razze. Farmacocinetica. La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non influenza la farmacocinetica di nessuno dei componenti del farmaco. L'irbesartan e l'idroclorotiazide sono farmaci attivi per via orale e non richiedono trasformazione biologica per la loro attività. Dopo somministrazione orale del farmaco, la biodisponibilità orale assoluta è del 60-80% e del 50-80% rispettivamente per irbesartan e idroclorotiazide. L'alimentazione non influenza la biodisponibilità del farmaco. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo 1,5-2 ore dopo somministrazione orale per irbesartan e dopo 1-2,5 ore per idroclorotiazide. Il legame di irbesartan alle proteine plasmatiche è di circa il 96%, mentre il legame ai componenti cellulari del sangue è basso al punto da poter essere trascurato. Il volume di distribuzione di irbesartan è di 53-93 litri. L'idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche del sangue per il 68% e il suo volume di distribuzione confermato è di 0,83-1,14 l/kg. L'irbesartan mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 10 a 600 mg. È stato osservato un aumento dell'assorbimento a dosi inferiori a 600 mg; il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. L'eliminazione totale dai reni è rispettivamente di 157-176 e 3,0-3,5 ml/min. Il periodo finale di emivita di irbesartan è di 11-15 ore. La concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta entro 3 giorni dall'inizio della somministrazione di una dose giornaliera. Si osserva un limitato accumulo di irbesartan (< 20%) nel plasma dopo somministrazione ripetuta della dose giornaliera. In uno studio, sono stati osservati livelli leggermente più elevati di concentrazione di irbesartan nel plasma in pazienti di sesso femminile con ipertensione arteriosa. Tuttavia, non sono state osservate differenze nel periodo di emivita e nell'accumulo di irbesartan. La dose del farmaco non richiede aggiustamenti in base all'età o al sesso del paziente. I valori di AUC e Cmax per irbesartan erano anche leggermente più elevati nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai pazienti giovani (18-40 anni). Tuttavia, il periodo finale di emivita non differiva significativamente. Non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani. Il valore medio del periodo di emivita di idroclorotiazide nel plasma, secondo i dati ottenuti, è di 5-15 ore. Dopo somministrazione orale, la quantità di irbesartan invariato nel plasma è dell'80-85%, determinata dal parametro 14C. L'irbesartan viene metabolizzato nel fegato attraverso coniugazione con glucuronide e ossidazione. Il metabolita principale circolante è il glucuronide di irbesartan (circa il 6%). Studi in vitro mostrano che irbesartan viene principalmente ossidato dall'enzima citocromo P450 CYP2C9; l'isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile. Irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia attraverso il fegato che attraverso i reni. Sia dopo somministrazione orale che endovenosa di 14C irbesartan, circa il 20% della radioattività viene eliminato nelle urine e il resto nelle feci. Meno del 2% della dose viene eliminato nelle urine sotto forma di irbesartan invariato. L'idroclorotiazide non viene metabolizzata, ma viene rapidamente eliminata dai reni. Almeno il 61% della dose orale viene eliminato in forma invariata entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica, entra nel latte materno. Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale o in emodialisi, i parametri farmacocinetici di irbesartan non cambiano significativamente. L'irbesartan non viene eliminato con l'emodialisi. È stato riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min il periodo di emivita di idroclorotiazide aumenta fino a 21 ore. Insufficienza epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, i parametri farmacocinetici di irbesartan non cambiano significativamente. Studi con pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati condotti. Caratteristiche cliniche. Indicazioni. Trattamento dell'ipertensione essenziale. Questa combinazione a dose fissa è indicata per pazienti adulti la cui pressione arteriosa non può essere adeguatamente controllata solo con irbesartan o idroclorotiazide. Controindicazioni. Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti, o a qualsiasi sostanza derivata dai sulfonamidi (idroclorotiazide è una sostanza derivata dai sulfonamidi). Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Ipotensione persistente, ipokaliemia, ipercalcemia. Insufficienza epatica grave, cirrosi epatica e colestasi. Somministrazione concomitante con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete e in pazienti con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²). Somministrazione concomitante con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) in pazienti con nefropatia diabetica. Ipotensione resistente al trattamento, ipokaliemia o ipercalcemia. Iponatriemia refrattaria. Iperuricemia sintomatica (gotta). Anuria. Periodo di gravidanza e allattamento. Età pediatrica (fino a 18 anni). Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni. Altri farmaci antipertensivi. L'effetto antipertensivo del farmaco può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri farmaci antipertensivi. Irbesartan e idroclorotiazide (nelle dosi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati in modo sicuro con altri farmaci antipertensivi, inclusi i bloccanti dei canali del calcio e i β-bloccanti. Il trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico e al rischio di ipotensione all'inizio della somministrazione di irbesartan con diuretici tiazidici, a meno che non sia stata corretta la riduzione del volume ematico. Farmaci contenenti aliskiren. La somministrazione concomitante con farmaci contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete e nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) e non è raccomandata per tutti gli altri pazienti. Farmaci al litio. Sono stati riportati aumenti temporanei della concentrazione di litio nel siero ematico e tossicità con la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Attualmente sono stati riportati casi molto rari di tali effetti con l'uso di irbesartan. Inoltre, i tiazidici riducono l'eliminazione renale del litio, quindi il rischio di tossicità del litio può aumentare con l'uso del farmaco. Pertanto, non è raccomandato combinare litio e Irbatel-N (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Se tale combinazione si rivela necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero ematico. Farmaci che eliminano potassio. L'effetto di eliminazione del potassio dovuto all'idroclorotiazide è attenuato dall'effetto di risparmio del potassio dovuto all'irbesartan. Tuttavia, si ritiene che possano verificarsi variazioni del livello di potassio nel siero ematico a causa di altri farmaci associati alla perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio altri diuretici che eliminano potassio, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Al contrario, sulla base dell'esperienza con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina, la somministrazione concomitante di diuretici risparmio di potassio, integratori aggiuntivi contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel siero ematico (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento dei livelli di potassio nel siero ematico. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli di potassio nel siero ematico nei pazienti con tale rischio. Farmaci la cui efficacia è influenzata da variazioni del livello di potassio nel siero ematico. Si raccomanda un monitoraggio periodico del contenuto di potassio nel siero ematico se il farmaco viene somministrato contemporaneamente a farmaci la cui tossicità aumenta con alterazioni del contenuto di potassio nel siero ematico (ad esempio glicosidi digitalici, farmaci antiaritmici). Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). La somministrazione concomitante del farmaco con inibitori dell'ACE è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica e non è raccomandata per tutti gli altri pazienti. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Se gli antagonisti dell'angiotensina-II vengono somministrati contemporaneamente a FANS (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), è possibile un indebolimento dell'effetto antipertensivo. Come con l'uso di inibitori dell'ACE, la somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina-II e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa l'insorgenza di insufficienza renale acuta e aumento del livello di potassio nel siero ematico, specialmente nei pazienti con preesistente compromissione della funzione renale. La combinazione di antagonisti dell'angiotensina-II e FANS dovrebbe essere usata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono ricevere una quantità adeguata di liquidi, si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio di tale terapia combinata, nonché periodicamente e in seguito. Informazioni aggiuntive sull'interazione di irbesartan. Secondo i dati degli studi, la farmacocinetica di irbesartan non è alterata dall'idroclorotiazide. L'irbesartan viene principalmente eliminato tramite CYP2C9 e in misura minore tramite glucuronidazione. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica significativa quando irbesartan è stato somministrato insieme a warfarin, un farmaco metabolizzato da CYP2C9. L'effetto di tali induttori di CYP2C9 come la rifampicina sulla farmacocinetica di irbesartan non è stato determinato. A seguito della somministrazione concomitante di irbesartan, la farmacocinetica della digossina non è cambiata. Integratori alimentari di potassio e diuretici risparmio di potassio. Sulla base dell'esperienza con altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina, l'assunzione concomitante di diuretici risparmio di potassio, integratori alimentari di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel siero ematico (ad esempio eparina) può portare ad un aumento dei livelli di potassio nel siero ematico e quindi non è raccomandata. Informazioni aggiuntive sull'interazione di idroclorotiazide. Con la somministrazione concomitante con diuretici tiazidici è possibile un'interazione con i seguenti farmaci e sostanze. Alcol. Può causare ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina). Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico. Il metformino deve essere somministrato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica dovuta a possibile insufficienza renale funzionale indotta da idroclorotiazide. Resine colestiramina e colestipolo. In presenza di resine a scambio anionico, l'assorbimento di idroclorotiazide è alterato. Il farmaco deve essere assunto almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l'assunzione di questi farmaci. Corticosteroidi, ACTH. Diminuzione del volume di elettroliti, in particolare può aggravarsi l'ipokaliemia. Glicosidi digitalici. L'ipokaliemia o ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favorisce lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi digitalici. Farmaci antinfiammatori non steroidei. L'uso di FANS può ridurre in alcuni pazienti l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici tiazidici. Ammine pressorie (ad esempio noradrenalina). L'azione delle ammine pressorie può essere attenuata, ma non al punto da escludere il loro uso. Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina). L'azione dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziata da idroclorotiazide. Farmaci per la gotta. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci per la gotta, poiché idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero ematico. Potrebbe sorgere la necessità di aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il numero di casi di ipersensibilità ad allopurinolo. Sali di calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare il livello di calcio nel siero ematico a causa della riduzione dell'escrezione. Se necessario prescrivere integratori contenenti calcio o farmaci che non eliminano calcio (ad esempio vitamina D), si deve controllare il livello di calcio nel siero ematico e correggere in modo appropriato la dose di calcio. Carbamazepina. La somministrazione concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide è stata associata al rischio di iponatriemia sintomatica. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci è necessario controllare i livelli di elettroliti. Se possibile, si dovrebbero usare diuretici di un'altra classe. Farmaci la cui efficacia è influenzata da variazioni del livello di potassio nel siero ematico. Si raccomanda un monitoraggio periodico del livello di potassio nel siero ematico e un esame ECG se idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente a farmaci i cui effetti sono influenzati da variazioni del livello di potassio nel siero (ad esempio glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici), e con i seguenti farmaci che causano tachicardia polimorfa di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), inclusi alcuni farmaci antiaritmici, poiché l'ipokaliemia è un fattore che favorisce lo sviluppo della tachicardia di torsione di punta:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamezina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Salicilati. Con l'uso di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide può potenziare il loro effetto tossico sul sistema nervoso centrale. Ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di ciclosporina può aumentare l'iperuricemia e il rischio di complicanze di tipo gotta. Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione arteriosa ortostatica. β-bloccanti e diacidozide. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con β-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante di diacidozide. Amantadina. I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti da amantadina. Impatto dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzione della paratiroide. Ipersensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni. Agenti di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con l'uso di alte dosi di agenti di contrasto contenenti iodio. I pazienti richiedono reidratazione prima dell'amministrazione di agenti contenenti iodio. Anfotericina B (per somministrazione parenterale), corticosteroidi, ACTH e lassativi stimolanti. Idroclorotiazide potenzia le alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare l'ipokaliemia. Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo il tono del tratto gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti da amantadina. I tiazidici possono ridurre l'eliminazione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne gli effetti depressivi del midollo osseo. Avvertenze speciali. Pressione arteriosa ridotta – pazienti con volume ematico basso. Il farmaco raramente è associato a una riduzione sintomatica della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione senza altri fattori di rischio per la riduzione della pressione arteriosa. Una riduzione sintomatica della pressione arteriosa può verificarsi in pazienti in cui il volume ematico e/o il contenuto di sodio sono ridotti a causa di terapia intensiva con diuretici, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento con il farmaco. Pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica. L'impatto di irbesartan sulla funzione renale e cardiovascolare non è stato lo stesso in tutti i sottogruppi di pazienti con malattia renale cronica in stadio avanzato. In particolare, i suoi vantaggi si sono rivelati meno evidenti nelle donne e nei soggetti non caucasici. Stenosi delle arterie renali – ipertensione renovascolare. Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene funzionante unico sono trattati con inibitori dell'ACE o antagonisti recettoriali dell'angiotensina-II. Quando si utilizza il farmaco Irbatel-N, questo effetto non è stato osservato, ma si dovrebbe prevedere un effetto simile. Insufficienza renale e trapianto renale. Se il farmaco viene somministrato a pazienti con compromissione della funzione renale, si raccomanda un monitoraggio periodico del contenuto di calcio, creatinina e acido urico nel siero ematico. Non esiste esperienza nell'uso del farmaco in pazienti a cui è stato recentemente eseguito un trapianto renale. Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzione renale può verificarsi azotemia associata ai diuretici tiazidici. Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min. Tuttavia, questa combinazione a dose fissa deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min ma < 60 ml/min). Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). La doppia bloccata del RAAS con la combinazione del farmaco con aliskiren non è raccomandata a causa del rischio aumentato di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale. La somministrazione concomitante con farmaci contenenti aliskiren è controindicata in pazienti con diabete e in pazienti con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²). Insufficienza epatica. I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con compromissione della funzione epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche piccole alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono accelerare l'insorgenza del coma epatico. Non esiste esperienza clinica nell'uso del farmaco in pazienti con insufficienza epatica. Nei disturbi epatici e nelle malattie epatiche progressive, i tiazidici devono essere usati con cautela, poiché questi farmaci possono causare colestasi intraepatica e anche minime alterazioni dell'equilibrio idrosalino possono provocare lo sviluppo di coma epatico. L'idroclorotiazide è controindicata in pazienti con insufficienza epatica grave. Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Come con l'uso di altri farmaci vasodilatatori, pazienti con stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva richiedono particolari precauzioni. Aldosteronismo primario. Nei pazienti con aldosteronismo primario, di solito non si verifica un effetto ipotensivo con l'uso di farmaci che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina, quindi l'uso del farmaco non è raccomandato. Impatto sul metabolismo e sul sistema endocrino. Con la terapia con diuretici tiazidici può essere alterata la tolleranza al glucosio. Può sorgere la necessità di aggiustare la dose di insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali per pazienti con diabete. Durante la terapia con diuretici tiazidici possono manifestarsi segni di diabete mellito in fase latente. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono associati all'uso di diuretici tiazidici; tuttavia, con la dose di 12,5 mg contenuta nel farmaco, è stato riportato un effetto minimo o l'assenza di qualsiasi effetto. In alcuni pazienti che ricevono terapia con diuretici tiazidici può verificarsi iperuricemia o segni di gotta. Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Come in qualsiasi paziente che assume diuretici, si deve controllare periodicamente il livello di elettroliti nel siero ematico. I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idrico o elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segni caratteristici di alterazioni dell'equilibrio idrico o elettrolitico a cui prestare attenzione includono secchezza della bocca, sete, debolezza, stanchezza, sonnolenza, agitazione, dolore o crampi muscolari, debolezza muscolare, riduzione della pressione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito. Sebbene l'ipokaliemia possa svilupparsi con l'uso di diuretici tiazidici, la terapia parallela con irbesartan può attenuare tale ipokaliemia. Il rischio più elevato di sviluppare ipokaliemia si verifica in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi intensa, in pazienti che assumono per via orale quantità inadeguate di elettroliti e in pazienti che ricevono contemporaneamente terapia con corticosteroidi o ACTH. Al contrario, l'iperkaliemia può verificarsi a causa della presenza di irbesartan nel farmaco, specialmente in caso di insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca, nonché di diabete mellito. Si raccomanda un adeguato monitoraggio del contenuto di potassio nel siero ematico nei pazienti a rischio. Si deve usare con cautela il farmaco con diuretici risparmio di potassio, integratori di potassio aggiuntivi o sostituti del sale contenenti potassio. Non ci sono evidenze che irbesartan possa attenuare o prevenire l'insorgenza di iponatriemia dovuta all'uso di diuretici. La carenza di cloruro è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento. I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento temporaneo e lieve del contenuto di calcio nel siero ematico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una forma grave di ipercalcemia può indicare una fase latente di iperparatiroidismo. Prima di eseguire esami della funzione della paratiroide, l'uso di tiazidici deve essere interrotto. È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare allo sviluppo di ipomagnesiemia. Farmaci al litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di farmaci al litio e Irbatel-N. Controllo antidoping. L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato analitico positivo nel controllo antidoping. Avvertenze generali. In pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o malattia renale iniziale, inclusa stenosi delle arterie renali), il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti recettoriali dell'angiotensina-II che agiscono su questo sistema è associato a ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Come con l'uso di qualsiasi farmaco antipertensivo, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica può portare a infarto del miocardio o ictus. Reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia di allergia o asma bronchiale, ma sono più probabili in pazienti con tale patologia in anamnesi. Sono stati riportati esacerbazioni o attivazioni di lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici. Sono state riportate reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se durante il trattamento si verifica una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere l'uso di tali diuretici, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dall'esposizione alla luce solare o a radiazioni artificiali nello spettro UVA. Miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario. Farmaci contenenti sulfanilamide o suoi derivati possono causare idiosincrasia che porta a miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. L'idroclorotiazide è un derivato della sulfanilamide, ma finora sono stati riportati solo singoli casi di glaucoma acuto ad angolo chiuso con l'uso di idroclorotiazide. I sintomi di questa malattia includono riduzione acuta dell'acutezza visiva o dolore agli occhi. Di solito questi sintomi si sviluppano entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia con questo farmaco. Se il glaucoma acuto ad angolo chiuso non viene trattato, può portare a perdita irreversibile della vista. Alla comparsa di tale sintomo, si deve interrompere immediatamente la terapia con questo farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si può considerare l'opportunità di un trattamento medico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfanilamide o alla penicillina. Cancro della pelle non melanoma. I risultati di due recenti studi farmaco-epidemiologici (secondo fonti informative nazionali danesi, inclusi il registro danese dei casi di cancro e il registro statale dei farmaci prescritti) hanno mostrato un legame cumulativo e dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose. L'azione fotosensibilizzante di idroclorotiazide potrebbe essere la causa dello sviluppo di queste patologie. I pazienti che assumono idroclorotiazide da sola o in combinazione con altri farmaci devono essere informati del rischio di sviluppare cancro della pelle non melanoma e si deve raccomandare loro di controllare regolarmente la pelle per nuovi focolai di lesione e cambiamenti in quelli esistenti, e di segnalare qualsiasi lesione sospetta della pelle. Le lesioni sospette della pelle devono essere sottoposte a esame istologico mediante biopsia. Si deve raccomandare ai pazienti di limitare l'esposizione ai raggi solari e UV e di usare una protezione adeguata quando esposti ai raggi solari e UV al fine di minimizzare il rischio di cancro della pelle. L'opportunità di usare idroclorotiazide deve essere attentamente rivalutata anche nei pazienti con storia di cancro della pelle (vedi sezione «Effetti collaterali»). Impatto di idroclorotiazide sui risultati degli esami di laboratorio:

• il farmaco può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma sanguigno;
• il trattamento con il farmaco deve essere interrotto prima di eseguire esami di laboratorio per valutare la funzione della paratiroide;
• il farmaco è in grado di aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero ematico.

Lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi Lapp o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio. Uso durante la gravidanza o l’allattamento. Gravidanza. Questo medicinale è controindicato in caso di gravidanza o in donne che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza. Prima di pianificare una gravidanza, è necessario passare a un trattamento alternativo appropriato, con un profilo di sicurezza riconosciuto per l’uso in gravidanza. Allattamento. L’uso del medicinale Irbatel-N è controindicato durante l’allattamento. Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi sull’impatto sulle capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. Considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che eserciti un’influenza su tali capacità. Tuttavia, nella guida di veicoli o nel lavoro con macchinari, si deve tenere conto del fatto che durante il trattamento dell’ipertensione arteriosa può manifestarsi sonnolenza o affaticamento. Modalità di somministrazione e posologia. Il medicinale va assunto una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. È possibile considerare la titolazione della dose con i singoli componenti (cioè irbesartan e idroclorotiazide). Se clinicamente indicato, si può prendere in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alle combinazioni fisse: Irbatel-N 150 mg/12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con idroclorotiazide o irbesartan 150 mg da soli; Irbatel-N 300 mg/12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è sufficientemente controllata con irbesartan 300 mg o con il medicinale Irbatel-N 150 mg/12,5 mg. Non sono raccomandate dosi superiori a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Se necessario, Irbatel-N può essere somministrato insieme ad altri medicinali antipertensivi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Insufficienza renale. A causa della presenza di idroclorotiazide nel medicinale, non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti, è preferibile l’uso diuretici dell’ansa piuttosto che diuretici tiazidici. Nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, non è necessaria alcuna modifica della dose. Insufficienza epatica. Irbatel-N non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, i diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale. Anziani. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani. Bambini. Il medicinale è controindicato nei bambini a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Sovradosaggio. Non esiste informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio con il medicinale Irbatel-N. Il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’assunzione del medicinale e dalla gravità dei sintomi. Le misure previste includono l’induzione del vomito e/o lo svuotamento gastrico. Nella gestione del sovradosaggio può essere utilizzato carbone attivo. È necessario monitorare frequentemente i livelli ematici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e devono essere rapidamente somministrati soluzioni saline e ripristinato il volume ematico. I segni più probabili di sovradosaggio con irbesartan sono ipotensione arteriosa e tachicardia; può anche verificarsi bradicardia. Il sovradosaggio con idroclorotiazide può causare acuta ritenzione urinaria in pazienti predisposti (ad esempio, in caso di iperplasia prostatica), tachicardia, debolezza, vertigini, crampi muscolari, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuta a insufficienza renale). I sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. Altri segni di sovradosaggio includono confusione mentale, shock, esaurimento, alterazioni della coscienza, vomito e sete. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aggravare le aritmie cardiache in caso di concomitante somministrazione di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali antiaritmici. L’irbesartan non viene eliminato mediante emodialisi. Non è noto il volume in cui l’idroclorotiazide viene eliminato mediante emodialisi. Reazioni avverse. Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse per cui sono disponibili informazioni provenienti da segnalazioni spontanee e da studi controllati con placebo. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, ma < 1/10); non comune (≥ 1/1000, ma < 1/100); raro (≥ 1/10000, ma < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota – la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse riportate negli studi controllati con placebo e in segnalazioni spontanee

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti: oltre alle reazioni avverse sopra menzionate per il medicinale combinato, nelle tabelle 2 e 3 riportate di seguito sono indicati gli effetti indesiderati riportati in associazione con i singoli componenti del medicinale Irbatel-N. Tabella 2. Reazioni avverse riportate durante l'uso esclusivo di irbesartan

In 1,7 % dei pazienti con ipertensione arteriosa e nefropatia diabetica in stadi avanzati trattati con irbesartan è stata osservata una riduzione dei livelli di emoglobina*, non clinicamente significativa. Tabella 3 Reazioni avverse segnalate in seguito all'uso esclusivo di idroclorotiazide

Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose di idroclorotiazide (in particolare alterazioni dell'equilibrio elettrolitico) possono essere potenziati durante la titolazione della dose di idroclorotiazide. Tumori benigni, maligni e di comportamento incerto (inclusi cisti e polipi). Frequenza non nota: cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Descrizione delle reazioni avverse segnalate. Cancro della pelle non melanoma: secondo dati di studi epidemiologici, è stata osservata una relazione tra l'insorgenza di cancro della pelle non melanoma e la dose cumulativa di idroclorotiazide (effetto dose-cumulativa). (Vedere sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»). Periodo di validità. 2 anni. Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Confezionamento. 10 compresse in un blister, 10 blister in una scatola di cartone. Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica. Produttore. Alembic Pharmaceuticals Limited. Sede del produttore e suo indirizzo di attività. Panelav, PV Tajpura, Distretto di Halol, Taluka Panchmahal, Gujarat – 389 350, India.