INBUTOL®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO INBUTOL® (INBUTOL)

Composizione:

principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 100 mg di etambutolo cloridrato;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore o leggermente giallastro. pH 3,5–7,0.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitubercolari. Codice ATC J04A K02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

INBUTOL® esercita un'azione antibatterica tubercolostatica specifica nei confronti di Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium bovis, nonché di alcuni ceppi atipici (opportunistici, non tubercolari) di micobatteri, compreso Mycobacterium avium. Non mostra attività contro altri batteri, virus o funghi. L'azione è di tipo batteriostatico. Inibisce la crescita e la riproduzione dei micobatteri tubercolari resistenti ad altri farmaci antitubercolari (streptomicina, isoniazide, acido para-aminosalicilico (PAS), etionamide, kanamicina).

La resistenza primaria di Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium bovis all'etambutolo è rara; la resistenza secondaria si sviluppa lentamente (salvo nei casi di monoterapia con il farmaco), pertanto il medicinale deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti antitubercolari. Il meccanismo d'azione batteriostatico dell'etambutolo è legato all'inibizione di enzimi del DNA e dell'RNA, con conseguente inibizione della sintesi proteica, della crescita e della riproduzione dei micobatteri tubercolari. La sensibilità all'etambutolo varia tra i diversi micobatteri da 0,25 a 100 mcg/ml. Un vantaggio significativo dell'etambutolo è la sua attività batteriostatica nei confronti di ceppi atipici e aviari di micobatteri. INBUTOL® penetra nelle cellule dei micobatteri in fase attiva di crescita, inibendo la sintesi dell'RNA e di uno o più metaboliti, alterando il metabolismo cellulare, bloccando la riproduzione e causando la morte cellulare. È attivo soltanto contro cellule in rapida divisione.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa di 10 ml di soluzione al 10% (1000 mg), l'azione del medicinale si manifesta immediatamente. La concentrazione massima nel sangue viene raggiunta subito dopo l'infusione e si mantiene per 2-4 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 20-30%. Il farmaco penetra bene nei tessuti, negli organi e nei liquidi biologici, ad eccezione del liquido ascitico e pleurico. È rinvenibile nel liquido cerebrospinale in caso di meningite tubercolare. Le concentrazioni più elevate si raggiungono nei reni, nei polmoni, nella saliva e nell'urina. Penetra nel latte materno. Non attraversa la barriera emato-encefalica integra. Viene metabolizzato parzialmente nel fegato (15%) con formazione di metaboliti inattivi. Il principale percorso metabolico consiste nell'ossidazione iniziale dell'alcol a un intermedio aldeidico, seguita dalla sua trasformazione in un acido dicarbossilico. Il tempo di dimezzamento di eliminazione è di circa 6 ore, mentre in caso di alterata funzionalità renale aumenta a 8 ore. Viene escreto per via urinaria nell'80-90% (50% in forma invariata, 15% come metaboliti inattivi) e per via fecale nel 10-20% (in forma invariata). Viene eliminato durante emodialisi e dialisi peritoneale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di tutte le forme e localizzazioni di tubercolosi attiva, in particolare nei processi acuti appena diagnosticati.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente degli eccipienti;
• neurite ottica, cataratta, retinopatia diabetica, malattie infiammatorie degli occhi;
• altre gravi patologie oculari preesistenti;
• lesioni oculari che impediscono il controllo dell'acuità visiva;
• pazienti nei quali il controllo affidabile dell'acuità visiva non è possibile o non è più possibile per altri motivi (stato grave, disturbi psichici);
• gotta, grave insufficienza renale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, è possibile:

con farmaci antitubercolari – potenziamento degli effetti dei farmaci antitubercolari. Per il trattamento della tubercolosi, nell’ambito di una terapia combinata con etambutolo, possono essere utilizzati isoniazide, acido para-aminosalicilico (PAS), streptomicina, cicloserina, pirazinamide;

con ciprofloxacina, aminoglicosidi, asparaginasi, carbamazepina, preparati di litio, imipenem, metotrexato, chinino – potenziamento degli effetti e aumento della neurotossicità dei farmaci sopra indicati;

con digitossina – riduzione dell'efficacia di quest'ultima;

con disulfiram – aumento della concentrazione di etambutolo e potenziamento della sua tossicità;

con pirazinamide – effetto sinergico sull'escrezione dell'acido urico;

con isoniazide quando somministrata contemporaneamente a ciclosporina A – potenziamento della degradazione della ciclosporina A con rischio di rigetto del trapianto;

con etionamide – antagonismo farmacologico, pertanto l'uso concomitante non è raccomandato (i farmaci devono essere somministrati alternativamente ogni giorno).

L'etambutolo modifica il metabolismo di alcuni microelementi, principalmente dello zinco.

L'alcol etilico potenzia l'effetto negativo dell'etambutolo sugli organi della vista; pertanto durante il trattamento si deve astenere dal consumo di alcol.

I pazienti affetti da alcolismo cronico che assumono disulfiram presentano un rischio aumentato di alterazioni della funzione visiva durante l'uso di etambutolo.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L'etambutolo interagisce con la fentolamina nel siero sanguigno e può causare risultati falsamente positivi nei test diagnostici per la feocromocitoma.

Caratteristiche d'uso.

Prescrivere con cautela ai pazienti con alterata funzionalità renale.

Ai pazienti sottoposti a emodialisi intermittente è necessaria una correzione della dose con aumento della stessa o passaggio a somministrazione intermittente.

In caso di comparsa di effetti indesiderati è necessaria una riduzione della dose; se ciò non fosse possibile, si dovrà passare a un’assunzione intermittente del farmaco (ogni giorno alternato o due volte alla settimana). All’inizio del trattamento può verificarsi un peggioramento della tosse e un aumento della produzione di espettorato. Per ridurre tale sintomatologia si raccomanda la somministrazione di vitamine del gruppo B e di farmaci espettoranti.

Il trattamento con etambutolo può aumentare la concentrazione di urati nel sangue, a causa di un ridotto escrezione dell’acido urico da parte dei reni. Prescrivere con cautela ai pazienti con livelli elevati di acido urico nel sangue.

Prima dell’inizio e durante il trattamento con etambutolo è necessario effettuare un controllo oculistico: esame del fondo oculare, misurazione della pressione intraoculare, refrazione, campimetria, acuità visiva e percezione cromatica (in particolare la differenziazione tra i colori rosso e verde, blu e verde).

È necessario informare immediatamente il medico in caso di qualsiasi modifica della funzione oculare.

Nei pazienti con alterata funzionalità renale, il controllo oculistico deve essere effettuato quotidianamente.

Il controllo oculistico deve essere eseguito per ogni occhio singolarmente e per entrambi gli occhi insieme, poiché le alterazioni dell’acuità visiva possono essere unilaterali o bilaterali. In caso di comparsa di alterazioni della funzione visiva, al fine di prevenire l’atrofia del nervo ottico, il trattamento con etambutolo deve essere interrotto. Le alterazioni della vista sono generalmente reversibili e scompaiono entro alcune settimane, in alcuni casi entro alcuni mesi, dopo l’interruzione del trattamento. In casi eccezionali, le alterazioni visive possono essere irreversibili a causa dell’atrofia del nervo ottico. In caso di alterazioni visive, somministrare idrossicobalamina o cianocobalamina. La vista si ripristina entro alcune settimane o anche mesi.

L’uso di etambutolo richiede un costante monitoraggio degli emogrammi, della funzionalità epatica e renale.

Nei pazienti che in precedenza hanno assunto farmaci con attività tubercolostatica, si verifica più frequentemente la resistenza batterica all’etambutolo.

Un uso prolungato o ripetuto di etambutolo può portare allo sviluppo di infezioni secondarie. In caso di sospetto di infezione è necessario consultare il medico.

Se i sintomi della tubercolosi non scompaiono entro 2-3 settimane o se si verifica un peggioramento delle condizioni, si raccomanda di consultare il medico.

È necessario completare l’intero ciclo di trattamento con il farmaco, indipendentemente dalla presenza o assenza di sintomi della malattia, al fine di prevenire recidive o lo sviluppo di resistenza.

L’alcol etilico aumenta l’azione tossica dell’etambutolo sugli organi della vista; pertanto, durante il trattamento è necessario astenersi dal consumo di alcolici.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Durante il periodo post-registrazione sono state segnalate gravi reazioni cutanee indesiderate (GCCR) associate all’uso di etambutolo, compresa la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente letale o con esito fatale.

Durante la prescrizione del farmaco, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l’etambutolo deve essere immediatamente sospeso e deve essere valutata una terapia alternativa (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave durante il trattamento con etambutolo, come la DRESS, il trattamento con etambutolo non deve essere mai ripreso.

Nei bambini, l’insorgenza di eruzioni cutanee può essere erroneamente interpretata come infezione primaria o come un processo infettivo alternativo; i medici devono pertanto considerare la possibilità di una reazione all’etambutolo nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante la terapia.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Durante il trattamento non è consentito guidare autoveicoli né svolgere altre attività potenzialmente pericolose che richiedano un’elevata concentrazione e una rapida reazione psicomotoria.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose ottimale per gli adulti durante l'uso di etambutolo nel trattamento della tubercolosi è di 15–20 mg/kg di peso corporeo al giorno in caso di somministrazione quotidiana oppure di 20–35 mg/kg di peso corporeo al giorno in caso di somministrazione intermittente (ogni due giorni). In caso di processo diffuso con massiva escrezione batterica e nel trattamento della meningoencefalite tubercolare, la dose può essere aumentata fino a 30–35 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose massima giornaliera per gli adulti è di 1–1,6 g a seconda del peso corporeo. Ai bambini di età superiore ai 5 anni il farmaco viene somministrato in dose di 15–20 mg/kg di peso corporeo al giorno; in caso di somministrazione intermittente, fino a 25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose massima giornaliera per i bambini è di 1–1,2 g a seconda del peso corporeo.

La dose ottimale per gli adulti durante l'uso della forma endovenosa di etambutolo (INBUTOL®) nel trattamento della tubercolosi è di 10 ml di soluzione al 10% al giorno in caso di somministrazione quotidiana oppure di 20 ml di soluzione al 10% al giorno in caso di somministrazione intermittente (ogni due giorni).

La dose totale del ciclo terapeutico dipende dalla gravità della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale. La durata del trattamento dipende dall'efficacia della terapia e dalla tollerabilità del farmaco ed è mediamente di 2–4 mesi.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e con livelli di creatinina superiori a 1,3% è necessario controllare l'analisi delle urine per monitorare la velocità di escrezione. Se il valore supera i 50 ml/min, la dose del farmaco INBUTOL® di 20 mg/kg non deve essere modificata. Se la velocità di escrezione è inferiore a 50 ml/min, la dose deve essere ridotta a 12 mg/kg. Se la velocità di escrezione è inferiore a 20 ml/min, è necessario determinare il livello del farmaco INBUTOL® nel siero del sangue, che dovrebbe essere di circa 5 µg/ml.

Come metodo alternativo, nei pazienti con insufficienza renale o in dialisi, INBUTOL® deve essere somministrato a una dose di 40 mg/kg di peso corporeo due volte alla settimana. Nei pazienti sottoposti a dialisi, il farmaco deve essere somministrato 6 ore prima dell'inizio della dialisi.

Il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa in infusione, dopo aver sciolto il volume necessario in 100 o 200 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o in soluzione glucosata al 5%. La durata raccomandata dell'infusione è di 60–90 minuti a seconda del volume.

Nei bambini.

Il farmaco non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 5 anni a causa dell’incertezza nella valutazione dello stato visivo. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai bambini di età inferiore ai 10 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi: vertigini, cefalea, polinevrite, neurite ottica (possibile insorgenza di cecità), peggioramento dell’acutezza visiva, sviluppo di disturbi neurologici, confusione mentale, allucinazioni, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, febbre, depressione respiratoria, asistolia.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico; il farmaco deve essere sospeso, indurre il vomito o lavare lo stomaco e somministrare enterosorbenti. Per via endovenosa in infusione somministrare soluzione di Ringer, sorbilattato, reosorbilattato e praticare un diuresi forzata. Somministrare vitamine del gruppo B. Monitorare e attuare misure di supporto per le funzioni vitali; se necessario, effettuare manovre di rianimazione.

Sono indicati diuresi forzata, dialisi peritoneale o emodialisi. In caso di condizioni pericolose per la vita è raccomandata la trasfusione di scambio, poiché in questo modo vengono eliminate anche le emazie, nelle quali l’etambutolo si accumula in quantità significative. La terapia è sintomatica. Non esiste un antidoto specifico.

Reazioni avverse.

A carico del sistema cardiovascolare: pericardite, miocardite, ipotensione arteriosa, tachicardia.

A carico del sistema emopoietico e linfatico: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, eosinofilia, linfadenopatia.

A carico del sistema nervoso centrale: capogiri, cefalea, debolezza, depressione, confusione mentale, allucinazioni, convulsioni, disorientamento, neuropatie periferiche – parestesie agli arti, sensazione di formicolio, intorpidimento, paresi.

A carico degli organi della vista: infiammazione retrobulbare del nervo ottico, neuropatia ottica, riduzione monolaterale o bilaterale dell'acutezza visiva, inclusa cecità irreversibile; alterazioni della percezione dei colori (soprattutto rosso e verde), sviluppo di scotomi centrali o periferici, riduzione dei campi visivi, emorragia retinica. L'insorgenza di disturbi visivi dipende dalla durata del trattamento e da patologie pregresse o concomitanti degli organi visivi.

A carico dell'apparato respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: infiltrati polmonari con o senza eosinofilia, pneumonite, aumento della tosse, difficoltà di espettorazione e aumento della viscosità dell'espettorato.

A carico dell'apparato digerente: perdita di appetito, gusto metallico in bocca, nausea, vomito, dispepsia, pirosi, dolore addominale, diarrea, colite pseudomembranosa (in caso di associazione con rifampicina e isoniazide).

A carico dell'apparato urinario: aumento dei livelli di creatinina, nefrite interstiziale.

A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, iperemia, dermatite, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS) (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

A carico dell'apparato muscolo-scheletrico: dolori articolari.

A carico del metabolismo e della nutrizione: riduzione della clearance della acido urico nel siero, manifestazioni di diatesi urica, peggioramento della gotta, iperuricemia.

A carico del sistema immunitario: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, compreso lo shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), broncospasmo, vasculite.

A carico del sistema epatobiliare: aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, ittero, epatite.

Disturbi generali: aumento della temperatura corporea, brividi, debolezza generale, edemi,
modifiche nel sito di somministrazione.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare la soluzione con altri medicinali nella stessa fiala.

Confezionamento.

10 ml, 20 ml in flaconi.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 18030, regione di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108. Tel. (044) 281-01-01.