Holudexan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Holudexan (CHOLUDEXAN)

Composizione:

principio attivo: acido ursodesossicolico;

1 capsula contiene acido ursodesossicolico 300 mg;

eccipienti: amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

composizione della capsula: ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina opache, corpo di colore rosa, cappuccio di colore rosso-bruno, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti per il trattamento delle malattie del fegato e delle vie biliari. Agenti utilizzati nella patologia biliare. Codice ATC A05AA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Una piccola quantità di acido ursodesossicolico è presente nella bile umana.

Dopo somministrazione orale, riduce la saturazione della bile in colesterolo inibendone l'assorbimento intestinale e riducendo la secrezione biliare di colesterolo. Probabilmente grazie alla dispersione del colesterolo e alla formazione di cristalli liquidi, si verifica una graduale dissoluzione dei calcoli biliari.

Secondo le attuali conoscenze, l'effetto dell'acido ursodesossicolico nelle malattie epatiche e nel colestasi è attribuibile alla sostituzione relativamente selettiva delle acide biliari lipofile, tossiche e simili a detergenti, con l'acido ursodesossicolico idrofilo, citoprotettivo e non tossico, al miglioramento della capacità secretoria degli epatociti e a processi di regolazione immunitaria.

Uso nei bambini

Mucoviscidosi

Sono disponibili dati clinici riguardanti l'uso prolungato di acido ursodesossicolico (per un periodo fino a 10 anni) nel trattamento di bambini con alterazioni epatobiliari associate alla mucoviscidosi. Esistono evidenze che l'uso di acido ursodesossicolico possa ridurre la proliferazione nei dotti biliari, arrestare la progressione dei cambiamenti istologici e persino risolvere le alterazioni epatobiliari, se il trattamento viene iniziato nelle fasi precoci della malattia. Per ottenere la massima efficacia terapeutica, il trattamento con acido ursodesossicolico dovrebbe essere avviato immediatamente dopo la conferma della diagnosi di mucoviscidosi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, l'acido ursodesossicolico viene rapidamente assorbito nell'intestino tenue e nel tratto superiore dell'ileo mediante trasporto passivo, mentre nell'ileo terminale avviene tramite trasporto attivo. La velocità di assorbimento è generalmente compresa tra il 60 e l'80%.

Dopo l'assorbimento, l'acido biliare subisce nel fegato una quasi completa coniugazione con gli aminoacidi glicina e taurina, per essere poi escreto nella bile. Il clearance al primo passaggio epatico raggiunge fino al 60%.

A seconda della dose giornaliera e dello stato patologico di base o delle condizioni epatiche, l'acido ursodesossicolico, più idrofilo, si accumula nella bile. Contestualmente si osserva una riduzione relativa delle altre acidi biliari più lipofile.

Sotto l'azione dei batteri intestinali, si verifica una parziale degradazione in 7-chetolitocolico e acido litocolico. L'acido litocolico è epatotossico e può causare danno al parenchima epatico in alcune specie animali. Nell'uomo solo una piccola quantità viene assorbita, ed è successivamente coniugata con solfato nel fegato, detossificandosi così prima di essere escreta con la bile e, infine, con le feci.

La semivita biologica dell'acido ursodesossicolico è di 3,5–5,8 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Malattie associate a disturbi della funzione di produzione della bile, compresa la sovrasaturazione da colesterolo.

• Prevenzione della formazione e dissoluzione dei calcoli biliari radiotrasparenti contenenti colesterolo in pazienti con colecisti funzionante e calcoli nel dotto biliare comune (calcoli residui o ricorrenti dopo interventi chirurgici sui dotti biliari).

• Dispepsia biliare.

• Disturbi epatobiliari nella fibrosi cistica in bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, agli acidi biliari o a qualsiasi altro eccipiente del medicinale.
• Infiammazione acuta della colecisti o dei dotti biliari.
• Ostruzione dei dotti biliari (occlusione del dotto biliare comune o del dotto cistico).
• Episodi frequenti di colica epatica.
• Calcoli della colecisti calcificati radiopachi.
• Alterazione della contrattilità della colecisti.
• Ulcera peptica gastrica e duodenale in fase attiva.
• Esito negativo di portoenterostomia o mancanza di adeguato drenaggio biliare nei bambini con atresia delle vie biliari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Collestiramina, colestipolo, antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite

L'associazione contemporanea con questi agenti determina il legame dell'acido ursodesossicolico nell'intestino, ostacolandone l'assorbimento e riducendone l'efficacia. Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente a coldestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite. Se necessario, questi agenti devono essere assunti almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione del medicinale.

Ciclosporina

L'associazione con acido ursodesossicolico può potenziare l'assorbimento intestinale della ciclosporina. In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica della ciclosporina e, se necessario, di aggiustarne la dose.

Ciprofloxacina

In alcuni casi, l'associazione con acido ursodesossicolico può determinare una riduzione dell'assorbimento della ciprofloxacina.

Rosuvastatina

In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'assunzione contemporanea di acido ursodesossicolico (500 mg/die) e rosuvastatina (20 mg/die) ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione, così come quella relativa ad altri statini, non è nota.

Nitrendipina

È stato dimostrato che l'acido ursodesossicolico riduce la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di nitrendipina.

Dapsona

Sono stati riportati casi di riduzione dell'effetto terapeutico della dapsona in seguito all'assunzione concomitante con acido ursodesossicolico.

Queste informazioni, insieme ai dati ottenuti in vitro, suggeriscono che l'acido ursodesossicolico potrebbe potenzialmente indurre gli enzimi del citocromo P450 3A. Tuttavia, in uno studio ben pianificato sull'interazione con il budenoside, substrato noto del citocromo P450 3A, tale effetto non è stato osservato.

Ormoni estrogenici, agenti per ridurre la concentrazione plasmatica di colesterolo

L'associazione con questi agenti può potenziare la secrezione epatica di colesterolo, favorendo così la formazione di calcoli nella colecisti, un effetto opposto a quello dell'acido ursodesossicolico, che viene utilizzato per scioglierli.

Agenti epatotossici

Il medicinale non è raccomandato per l'uso concomitante con questi agenti.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso del medicinale deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico.

La base per l'uso dell'acido ursodesossicolico nel dissolvimento dei calcoli è la natura colesterinica dei calcoli stessi, il cui indicatore è la loro radiotrasparenza.

Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con coliche biliari frequenti, infezioni della cistifellea, gravi alterazioni del pancreas o malattie intestinali che possono alterare la circolazione enteropatica degli acidi biliari (resezione o stomia dell'ileo, ileite regionale).

All'inizio di un trattamento prolungato per il dissolvimento dei calcoli, è necessario monitorare i livelli di transaminasi e fosfatasi alcalina.

Nei primi tre mesi di trattamento, i parametri funzionali epatici (AST, ALT e GGT) devono essere controllati ogni 4 settimane e successivamente ogni tre mesi. Ciò consente di valutare la risposta al trattamento nei pazienti con colangite biliare primitiva (CBP), nonché di rilevare tempestivamente eventuali alterazioni della funzionalità epatica, specialmente nei pazienti con CBP in fase avanzata.

Uso per il dissolvimento dei calcoli biliari colesterinici

Per valutare l'andamento del trattamento e per rilevare tempestivamente eventuali segni di calcificazione dei calcoli, a seconda delle dimensioni dei calcoli stessi, è necessario effettuare una visualizzazione della cistifellea (colecistografia orale) con esame delle ombre in posizione eretta e supina del paziente (sotto controllo ecografico) dopo 6-10 mesi dall'inizio del trattamento. Successivamente, l'efficacia del trattamento deve essere verificata mediante esami colecistografici o ecografici ogni 6 mesi.

Il medicinale non deve essere usato se la cistifellea non è visualizzabile con radiografia o in caso di calcificazione dei calcoli, alterazione della contrattilità della cistifellea o coliche epatiche frequenti.

Le donne che assumono il medicinale per il dissolvimento dei calcoli biliari devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi ormonali possono aumentare la formazione di calcoli nella cistifellea (vedi sezioni «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Trattamento di pazienti con CBP in fase avanzata

Durante l'uso dell'acido ursodesossicolico, sono stati riportati molto raramente casi di scompensazione della cirrosi epatica, che possono in parte regredire dopo l'interruzione del trattamento.

Molto raramente, all'inizio del trattamento nei pazienti con CBP, può verificarsi un peggioramento dei sintomi, ad esempio un aumento del prurito. In tali casi, la dose del medicinale deve essere ridotta.

La probabilità di dissoluzione è maggiore per calcoli di piccole dimensioni in una cistifellea funzionante; la desaturazione della bile in colesterolo rappresenta un elemento prognostico importante per il successo del trattamento, ma non è determinante, poiché il dissolvimento può avvenire anche attraverso un processo fisico di formazione di cristalli liquidi indipendentemente dallo stato di saturazione.

In caso di comparsa di diarrea, la dose deve essere ridotta. Se la diarrea persiste, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso dell'acido ursodesossicolico in donne in gravidanza sono insufficienti. Gli studi sugli animali indicano la presenza di tossicità riproduttiva nelle prime fasi della gravidanza.

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

Le donne in età fertile possono assumere il medicinale solo se utilizzano metodi contraccettivi affidabili. Si raccomanda l'uso di contraccettivi non ormonali o di contraccettivi orali con basso contenuto di estrogeni. Le pazienti che assumono il medicinale per il dissolvimento dei calcoli biliari devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci, poiché i contraccettivi orali ormonali possono favorire la formazione di calcoli nella cistifellea. Prima dell'inizio del trattamento, va esclusa la possibilità di una gravidanza.

Allattamento

In base a pochi casi documentati di uso dell'acido ursodesossicolico in donne in allattamento, il suo contenuto nel latte materno è risultato molto basso; pertanto, non si prevedono effetti indesiderati nei neonati che assumono tale latte.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'acido ursodesossicolico non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Il medicinale è destinato all'uso orale.

Uso prolungato per ridurre le caratteristiche litogeniche della bile

La dose giornaliera raccomandata del medicinale è di 5–10 mg/kg di peso corporeo. In media corrisponde a 300–600 mg al giorno (dopo o durante i pasti e alla sera).

Per mantenere le condizioni favorevoli alla dissoluzione dei calcoli, la durata del trattamento deve essere continuativa per almeno 4–6 mesi, fino a 12 mesi o più. L'uso del medicinale deve essere proseguito per ulteriori 3–4 mesi dopo la conferma della scomparsa dei calcoli mediante esame radiologico o ecografico. Tuttavia, la durata del trattamento non deve superare i 2 anni.

Sindromi dispeptiche e trattamento di mantenimento

La dose raccomandata del medicinale è di 300 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni (utilizzare preparati di acido ursodesossicolico in dosaggi appropriati).

Il dosaggio del medicinale può essere modificato a giudizio del medico.

Non esistono limitazioni fondamentali all'uso di preparati di acido ursodesossicolico nei bambini, ma le capsule di acido ursodesossicolico non devono essere somministrate ai bambini con peso corporeo inferiore a 47 kg. Se un bambino pesa meno di 47 kg e/o ha difficoltà nella deglutizione, si raccomanda l'uso di preparati di acido ursodesossicolico in un'altra forma farmaceutica, ad esempio in forma di sospensione.

Fibrosi cistica

Bambini di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose giornaliera raccomandata del medicinale è di 20 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in 2–3 somministrazioni. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg di peso corporeo.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni in caso di disturbi epatobiliari associati alla fibrosi cistica.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di acido ursodesossicolico può verificarsi diarrea. In generale, altri sintomi da sovradosaggio sono improbabili, poiché con l'aumento della dose diminuisce il livello di assorbimento dell'acido ursodesossicolico e la maggior parte della dose somministrata viene eliminata con le feci. Non sono descritti casi di sovradosaggio superiore a 4 g/giorno (tale dose è ben tollerata).

In caso di sovradosaggio non è necessario adottare misure specifiche; le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente, con ripristino dell'equilibrio idrico ed elettrolitico.

In caso di ingestione orale accidentale di una dose molto elevata di acido ursodesossicolico, si raccomanda di adottare le normali misure precauzionali previste in caso di avvelenamento e di assumere colestiramina, considerando la sua capacità di formare chelati con gli acidi biliari.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Una terapia prolungata con alte dosi di acido ursodesossicolico (28–30 mg/kg/giorno) nei pazienti con colangite sclerosante primaria (uso al di fuori delle indicazioni autorizzate) è stata associata a una maggiore frequenza di eventi avversi gravi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza: molto comune: (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato gastrointestinale

Durante il trattamento con acido ursodesossicolico sono stati riportati casi di feci molli o diarrea.

Molto raramente, durante il trattamento del cirrosi biliare primitiva, è stato osservato un forte dolore addominale localizzato nell'ipocondrio destro.

Fegato e colecisti

Molto raramente, durante il trattamento con acido ursodesossicolico, è possibile la calcificazione dei calcoli biliari.

Durante la terapia delle fasi avanzate della PBC, molto raramente si è verificata una scompensazione della cirrosi epatica, in parte regredita dopo l'interruzione del trattamento.

Sistema immunitario

Molto raramente possono verificarsi reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee e orticaria.

La tollerabilità dell'acido ursodesossicolico, quando utilizzato alle dosi raccomandate, è generalmente buona. Sono stati osservati singoli casi di disturbi addominali, che di solito scompaiono durante il trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 2 o 5 o 6 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.