Heviran

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE HEVIRAN (HEVIRAN)

Composizione:

Principio attivo: aciclovir;

1 compressa rivestita con film contiene 200 mg, 400 mg oppure 800 mg di aciclovir;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone, sodio amiloglicolato (tipo A), magnesio stearato;

rivestimento: ipromellosa, macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), citrato di trietile, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da 200 mg e 400 mg: di colore bianco, rotonde, biconvesse.

compresse da 800 mg: di colore bianco, ovali, biconvesse, con linea di frattura.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico.

Codice ATC J05AB01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'aciclovir è un analogo sintetico di un nucleoside purinico che in vitro e in vivo inibisce la replicazione dei virus umani del gruppo Herpes: Herpes simplex (HSV) di tipo I e II e il virus della varicella-zoster (VZV).

L'azione inibitoria dell'aciclovir sulla replicazione di questi virus è molto selettiva. Nelle cellule non infette, l'aciclovir non viene fosforilato dall'enzima timidina chinasi (TK) endogeno, pertanto l'azione tossica sulle cellule dei mammiferi è trascurabile. Tuttavia, la timidina chinasi di origine virale, codificata dai virus HSV e VZV, fosforila l'aciclovir a un derivato monofosfato (analogo di un nucleoside), che successivamente viene fosforilato dagli enzimi cellulari a di- e trifosfato di aciclovir. L'aciclovir trifosfato è un substrato per la DNA polimerasi virale, che lo incorpora nel DNA virale, interrompendo così la sintesi della catena del DNA virale e inibendone la replicazione.

L'uso prolungato o cicli ripetuti di trattamento nei pazienti con marcato deficit immunitario possono portare all'emergere di ceppi virali resistenti all'aciclovir. Nella maggior parte dei ceppi isolati con sensibilità ridotta si riscontra un certo deficit della timidina chinasi, ma sono stati descritti anche ceppi con timidina chinasi virale o DNA polimerasi alterate. Negli studi in vitro è stata osservata anche la capacità di formazione di ceppi di HSV con sensibilità ridotta. La relazione tra la sensibilità del virus all'aciclovir, determinata in vitro, e la risposta clinica al trattamento non è nota.

Farmacocinetica.

L'aciclovir viene assorbito solo parzialmente dal tratto gastrointestinale. A stato stazionario, la concentrazione massima media (Cssmax) dopo somministrazione del farmaco alla dose di 200 mg ogni 4 ore è di 3,1 µmol/l (0,7 µg/ml), mentre la corrispondente concentrazione minima (Cssmin) è di 1,8 µmol/l (0,4 µg/ml). Dopo somministrazione di dosi di 400 mg e 800 mg ogni 4 ore, Cssmax è rispettivamente di 5,3 µmol/l (1,2 µg/ml) e 8 µmol/l (1,8 µg/ml), mentre Cssmin è di 2,7 µmol/l (0,6 µg/ml) e 4 µmol/l (0,9 µg/ml).

Dopo somministrazione endovenosa di aciclovir negli adulti, il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 2,9 ore. La maggior parte del farmaco viene escreta nelle urine in forma invariata. Il clearance renale dell'aciclovir è significativamente più elevato rispetto al clearance della creatinina, indicando il coinvolgimento della secrezione tubulare oltre alla filtrazione glomerulare nell'escrezione del farmaco. Il metabolita più rilevante dell'aciclovir è la 9-carbossimetossimetilguanina, che viene escreto nelle urine in una quantità pari a circa il 10-15% della dose somministrata.

L'assunzione di 1 g di probenecid 60 minuti prima della somministrazione di aciclovir prolunga il tempo di dimezzamento dell'aciclovir dell'18% e aumenta dell'40% l'area sotto la curva concentrazione/tempo nel plasma.

Negli adulti, la concentrazione massima media (Cssmax) dopo infusione endovenosa di aciclovir per un'ora alle dosi di 2,5 mg/kg di peso corporeo, 5 mg/kg di peso corporeo e 10 mg/kg di peso corporeo è stata rispettivamente di 22,7 µmol (5,1 µg/ml), 43,6 µmol (9,8 µg/ml) e 92 µmol (20,7 µg/ml). La concentrazione Cssmin dopo 7 ore è stata rispettivamente di 2,2 µmol (0,5 µg/ml), 3,1 µmol (0,7 µg/ml) e 10,2 µmol (2,3 µg/ml). Nei bambini di età superiore a 1 anno, quando al posto della dose di 5 mg/kg di peso corporeo è stata somministrata una dose di 250 mg/m² di superficie corporea e al posto della dose di 10 mg/kg di peso corporeo è stata somministrata una dose di 500 mg/m² di superficie corporea, i valori di Cssmax e Cssmin sono risultati simili a quelli osservati negli adulti. Nei neonati e nei lattanti fino a 3 mesi di età, ai quali è stato somministrato aciclovir alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore mediante infusione endovenosa di un'ora, Cssmax è stata di 61,2 µmol (13,8 µg/ml) e Cssmin di 10,1 µmol (2,3 µg/ml).

Il tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma è di 3,8 ore.

Nei pazienti anziani, il clearance totale dell'aciclovir si riduce in relazione al clearance della creatinina, anche se le variazioni del tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma sono trascurabili.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il tempo medio di dimezzamento dell'aciclovir è di 19,5 ore. Il tempo medio di dimezzamento dell'aciclovir durante emodialisi è di 5,7 ore. La concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno durante la dialisi si riduce del 60%.

La concentrazione di aciclovir nel liquido cerebrospinale è di circa il 50% del livello plasmatico. Il legame dell'aciclovir con le proteine plasmatiche è trascurabile (9-33%), pertanto non si osserva un effetto di spiazzamento competitivo da parte di altri farmaci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento delle infezioni virali della cute e delle mucose causate dal virus dell'herpes simplex, compresi l'herpes genitale primario e ricorrente.
• Suppressione (prevenzione delle ricadute) delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con sistema immunitario normale.
• Prevenzione delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con immunodeficienza.
• Trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster (varicella ed herpes zoster).

Controindicazioni.

Heviran non deve essere somministrato ai pazienti con ipersensibilità all'aciclovir, al valaciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra aciclovir e altri medicinali.

L'aciclovir viene eliminato principalmente immodificato attraverso i reni mediante secrezione tubulare; pertanto, qualsiasi farmaco con un meccanismo di eliminazione analogo può aumentare la concentrazione plasmatica di aciclovir. Il probenecid e la cimetidina prolungano l'emivita di eliminazione e l'area sotto la curva concentrazione/tempo dell'aciclovir. Quando l'aciclovir viene somministrato contemporaneamente a immunosoppressori in pazienti sottoposti a trapianto d'organo, aumentano anche i livelli plasmatici dell'aciclovir e del metabolita inattivo dell'immunosoppressore; tuttavia, data l'ampia finestra terapeutica dell'aciclovir, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Caratteristiche di impiego.

L'aciclovir viene escreto dall'organismo attraverso l'urina; pertanto, nei pazienti con insufficienza renale la dose del farmaco deve essere ridotta (vedi «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessario considerare che negli individui di età avanzata può verificarsi un deterioramento della funzionalità renale, per cui in questi pazienti potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale. I soggetti di età avanzata e i pazienti con insufficienza renale appartengono al gruppo a rischio aumentato di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso; pertanto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati. I sintomi a carico del sistema nervoso scompaiono generalmente dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È necessario prestare particolare attenzione al mantenimento di un adeguato livello di idratazione nei pazienti che ricevono alte dosi di aciclovir.

Il rischio di danno renale aumenta con l'uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. I dati degli studi clinici non sono sufficienti per trarre conclusioni sull'efficacia dell'aciclovir nel ridurre la frequenza delle complicanze della varicella nei pazienti con sistema immunitario normale.

Trattamenti prolungati o ripetuti con aciclovir in pazienti con grave immunodeficienza possono portare all'emergere di ceppi virali resistenti non più sensibili alla terapia con aciclovir.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Nel registro post-commercializzazione di monitoraggio delle gravidanze sono stati documentati i risultati dell'uso di diverse forme farmaceutiche di aciclovir in donne in gravidanza. Non è stato osservato un aumento del numero di malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con aciclovir durante la gravidanza, rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, le compresse di Heviran devono essere utilizzate solo quando il potenziale beneficio del farmaco per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Allattamento.

Dopo somministrazione orale di 200 mg di aciclovir cinque volte al giorno, l'aciclovir passa nel latte materno alle concentrazioni pari allo 0,6-4,1% del corrispondente livello plasmatico di aciclovir. Teoricamente, il neonato allattato al seno potrebbe assumere aciclovir in una dose fino a 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno. Pertanto, l'aciclovir deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto dell'aciclovir sulla fertilità femminile.

In uno studio condotto su 20 pazienti di sesso maschile con normale conteggio degli spermatozoi, l'aciclovir orale somministrato alla dose di 1 g al giorno per un periodo fino a 6 mesi non ha determinato effetti clinicamente significativi sul numero, la morfologia o la motilità degli spermatozoi.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Nella valutazione della possibilità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati del farmaco.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del medicinale Heviran sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Considerando la possibile insorgenza di effetti indesiderati, si raccomanda cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Inoltre, si deve considerare la possibile comparsa di effetti indesiderati tardivi della sostanza attiva.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La compressa deve essere assunta intera, accompagnata da acqua. Quando si utilizzano alte dosi di aciclovir, è necessario mantenere un adeguato livello di idratazione dell'organismo.

Adulti

Trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex, si devono assumere compresse di Heviran alla dose di 200 mg 5 volte al giorno, con un intervallo di circa 4 ore, ad eccezione del periodo notturno.

Il trattamento deve durare 5 giorni, ma in caso di infezione primaria grave può essere prolungato.

Nei pazienti con grave immunodeficienza (ad esempio dopo il trapianto di midollo osseo) o nei pazienti con ridotta assorbimento intestinale, la dose può essere raddoppiata fino a 400 mg oppure può essere somministrata la corrispondente dose del farmaco per somministrazione endovenosa.

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo l'insorgenza dell'infezione. Nel caso di recidiva dell'herpes, è preferibile iniziare il trattamento nel periodo prodromico o subito dopo la comparsa dei primi segni di lesione cutanea.

Prevenzione delle recidive (terapia soppressiva) delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex

Nei pazienti con sistema immunitario normale, per prevenire le recidive delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex, si prescrivono compresse di Heviran alla dose di 200 mg 4 volte al giorno con un intervallo di 6 ore.

Per comodità, i pazienti possono assumere 400 mg di Heviran 2 volte al giorno con un intervallo di 12 ore.

Il trattamento sarà efficace anche dopo la riduzione della dose di Heviran orale a 200 mg, assunti 3 volte al giorno con un intervallo di 8 ore oppure anche 2 volte al giorno con un intervallo di 12 ore.

In alcuni pazienti, un miglioramento radicale si osserva dopo l'assunzione della dose giornaliera di Heviran di 800 mg.

Per monitorare eventuali modifiche nel decorso naturale della malattia, la terapia con Heviran deve essere periodicamente interrotta con intervalli di 6-12 mesi.

Prevenzione delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex

Per la prevenzione delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex, nei pazienti con immunodeficienza si devono assumere compresse di Heviran alla dose di 200 mg 4 volte al giorno con un intervallo di 6 ore. Nei pazienti con marcata immunodeficienza (ad esempio dopo il trapianto di midollo osseo) o con ridotto assorbimento intestinale, la dose può essere raddoppiata fino a 400 mg oppure può essere somministrata la corrispondente dose del farmaco per somministrazione endovenosa.

La durata della profilassi dipende dalla durata del periodo di rischio.

Trattamento della varicella e dell'herpes zoster

Per il trattamento delle infezioni causate dai virus della varicella e dell'herpes zoster, si devono assumere compresse di Heviran alla dose di 800 mg 5 volte al giorno con un intervallo di 4 ore, ad eccezione del periodo notturno. Il trattamento deve durare 7 giorni.

Nei pazienti con grave immunodeficienza (ad esempio dopo il trapianto di midollo osseo) o con ridotto assorbimento intestinale, è preferibile utilizzare il corrispondente farmaco per somministrazione endovenosa.

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo l'insorgenza della malattia; i risultati saranno migliori se il trattamento viene avviato immediatamente dopo la comparsa dell'eruzione cutanea.

Il trattamento della varicella nei pazienti con sistema immunitario normale deve essere iniziato non oltre 24 ore dalla comparsa dell'eruzione.

Pazienti anziani

Si deve considerare la possibile compromissione della funzione renale nei pazienti anziani e la dose del farmaco deve essere adeguatamente modificata (vedi «Pazienti con insufficienza renale»). È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione dell'organismo.

Pazienti con insufficienza renale

Heviran deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione dell'organismo.

Nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex, nelle persone con insufficienza renale, le dosi orali raccomandate non determinano un accumulo di aciclovir superiore al livello di sicurezza stabilito per la somministrazione endovenosa. Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) si raccomanda una dose di 200 mg 2 volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore.

Nel trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster (varicella ed herpes zoster), nei pazienti con marcato abbassamento dell'immunità, in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) si raccomanda una dose di 800 mg 2 volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore, mentre nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 10 e 25 ml/min) si raccomanda una dose di 800 mg 3 volte al giorno con un intervallo di circa 8 ore.

Bambini Per il trattamento e la prevenzione delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex, nei bambini con immunodeficienza di età superiore ai 2 anni possono essere utilizzate le stesse dosi previste per gli adulti.

Per il trattamento della varicella nei bambini di età superiore ai 6 anni si prescrivono 800 mg di Heviran 4 volte al giorno; nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni si prescrivono 400 mg di Heviran 4 volte al giorno. La durata del trattamento è di 5 giorni.

La dose del farmaco può essere calcolata più precisamente come 20 mg/kg di peso corporeo (senza superare 800 mg) di Heviran 4 volte al giorno.

Non sono disponibili dati specifici sull'uso di Heviran per la prevenzione (prevenzione delle recidive) delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex o per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes zoster nei bambini con sistema immunitario normale.

Bambini.

Questa forma farmaceutica non deve essere somministrata ai bambini di età inferiore ai 2 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi.

L'aciclovir viene solo parzialmente assorbito dal tratto gastrointestinale. Sono stati riportati casi di ingestione accidentale da parte di pazienti di fino a 20 g di aciclovir senza effetti tossici. In caso di sovradosaggio orale ripetuto accidentalmente per diversi giorni, possono manifestarsi sintomi gastroenterologici (come nausea e vomito) e sintomi neurologici (cefalea e confusione mentale).

Nel caso di sovradosaggio di aciclovir endovenoso, aumentano i livelli di creatinina sierica e azotemia, con conseguente insufficienza renale. I sintomi neurologici del sovradosaggio possono includere confusione mentale, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma.

Trattamento.

Il paziente deve essere accuratamente esaminato per individuare i sintomi di intossicazione. Poiché l'aciclovir nel sangue viene efficacemente eliminato mediante emodialisi, quest'ultima deve essere applicata in caso di sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Dal sistema emolinfopoietico

Molto raramente: anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario

Raramente: ipersensibilità.

Disturbi psichici e del sistema nervoso

Frequentemente: cefalea, capogiri.

Molto raramente: eccitazione, confusione mentale, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia, coma.

Le reazioni neurologiche sopra descritte sono generalmente reversibili e si verificano di solito in pazienti con insufficienza renale o altri fattori di rischio (vedere il paragrafo «Informazioni importanti per l’uso»).

Dal sistema respiratorio e dagli organi toracici

Raramente: dispnea.

Dal tratto gastrointestinale

Frequentemente: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale.

Dal sistema epatobiliare

Raramente: aumento transitorio dei livelli di bilirubina e aumento dell’attività delle transaminasi epatiche nel sangue.

Molto raramente: epatite, ittero.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequentemente: prurito, eruzioni cutanee (anche fotosensibilità).

Non di frequente: orticaria, perdita generalizzata accelerata dei capelli.

Poiché la perdita generalizzata accelerata dei capelli può essere causata da molte malattie e dall’uso di diversi farmaci, non è certo che si verifichi durante l’assunzione di aciclovir.

Raramente: edema angioneurotico.

Frequenza non nota: alopecia, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson.

Da parte dei reni e del sistema urinario

Raramente: aumento dei livelli di creatinina e urea nel siero ematico.

Molto raramente: insufficienza renale acuta, dolore renale.

Il dolore renale può essere associato a insufficienza renale e cristalluria.

È necessario controllare lo stato di idratazione del paziente. I disturbi renali di solito regrediscono rapidamente dopo la correzione del livello di idratazione e/o la riduzione della dose o l’interruzione del farmaco. In casi eccezionali può svilupparsi un’insufficienza renale acuta.

Disturbi generali

Frequentemente: aumento della stanchezza, aumento della temperatura corporea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo asciutto, protetto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Stabilimento farmaceutico «Polpharma» S. A., Polonia /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S. A., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.