Hemlibra®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE HEMLIBRA®

Composizione:

Principio attivo: emicizumab;

1 flaconcino contiene 12 mg/0,4 ml o 30 mg/1 ml o 60 mg/0,4 ml o 105 mg/0,7 ml o 150 mg/1 ml di emicizumab;

Eccipienti: L-istidina, acido L-aspartico, L-arginina, polossamero 188, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido sterile trasparente, da incolore a leggermente giallastro, senza conservanti.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema emopoietico e ematico. Agenti antiedemorragici. Vitamina K e altri emostatici. Altri emostatici per uso sistemico. Emicizumab.

Codice ATC B02B X06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Hemlibra® lega il fattore IX attivato e il fattore X, ripristinando la funzione deficitaria del fattore VIII attivato, necessario per un'emostasi efficace.

Farmacocinetica.

L'emiciuzumab ha dimostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose nell'intervallo da 0,3 mg/kg (0,1 della dose raccomandata iniziale approvata) a 6 mg/kg dopo somministrazione sottocutanea. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute di emiciuzumab alla dose di carico di 3 mg/kg una volta alla settimana per le prime 4 settimane, la concentrazione plasmatica minima media (± DS) di emiciuzumab è stata di 52,6 ± 13,6 µg/ml, raggiunta alla settimana 5. Le informazioni sulla concentrazione plasmatica media (± DS) a stato stazionario con le raccomandate dosi di mantenimento sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1

Concentrazioni medie (± DS) a stato stazionario dopo la dose di carico di emiciuzumab in funzione dello schema terapeutico di mantenimento

AUCss,τ – area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo a stato stazionario durante l'intervallo di dosaggio (τ = 1, 2 o 4 settimane); Cmax,ss – concentrazione massima del farmaco nel plasma a stato stazionario; Cmin,ss – concentrazione minima del farmaco nel plasma a stato stazionario.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, i valori medi (± DS) del tempo di emivita di assorbimento sono stati di 1,6 ± 1 giorno. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione sottocutanea alla dose di 1 mg/kg è variata tra l'80,4 % e il 93,1 %. Profili farmacocinetici simili sono stati osservati dopo somministrazione sottocutanea a livello dell'addome, della spalla e della coscia (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente medio (% coefficiente di variazione [%CV]) è stato di 10,4 l (26 %).

Eliminazione

La clearance apparente media (%CV) è stata di 0,27 l/giorno (28,4 %) e il tempo di emivita apparente medio (± DS) è stato di 26,9 ± 9,1 giorni.

Popolazioni particolari

La farmacocinetica dell'emiciuzumab non è influenzata dall'età del paziente (da 1 a 77 anni), dalla razza (caucasica – 62,7 %, mongoloide – 22,9 % e negroide – 8 %), dallo status degli inibitori (inibitori presenti nel 50 %), da un lieve danno epatico (definito come livello di bilirubina totale da 1 a 1,5 volte superiore al limite superiore della norma (LSN), qualsiasi livello di aspartato aminotrasferasi (AST)), da un danno epatico moderato (definito come livello di bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiore al LSN e qualsiasi livello di AST), né da un lieve danno renale (definito come clearance della creatinina da 60 a 89 ml/min) o da un danno renale moderato (definito come clearance della creatinina da 30 a 59 ml/min). L'uso di emiciuzumab nei pazienti con danno epatico o renale grave non è stato studiato.

Nei bambini di età inferiore a 6 mesi, le concentrazioni previste di emiciuzumab sono risultate inferiori del 19–33 % rispetto ai pazienti di età superiore, in particolare con dosi di mantenimento di 3 mg/kg ogni 2 settimane o di 6 mg/kg ogni 4 settimane.

Bambini

L'efficacia e la sicurezza di Hemlibra® nei bambini sono state stabilite. L'uso di Hemlibra® nei bambini con emofilia A è supportato dai risultati di due studi randomizzati (HAVEN 1 e HAVEN 3) e di due studi non comparativi (HAVEN 2 e HAVEN 4). Tutti gli studi clinici hanno incluso bambini di una singola fascia d'età: 47 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. Solo nello studio HAVEN 2 sono stati inclusi bambini di diverse fasce d'età: 55 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e 5 bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni. Non sono state osservate differenze nell'efficacia del farmaco tra le diverse fasce d'età pediatriche.

Le concentrazioni minime di emiciuzumab nel plasma a stato stazionario sono risultate comparabili tra adulti e bambini di età superiore a 6 mesi quando sono state somministrate dosi equivalenti in base al peso corporeo. Nei bambini di età inferiore a 6 mesi si prevedono concentrazioni di emiciuzumab più basse.

Peso corporeo. Il clearance apparente e il volume di distribuzione dell'emiciuzumab aumentano con l'aumentare del peso corporeo (da 9 a 156 kg). La dose espressa in milligrammi per chilogrammo (mg/kg) garantisce esposizioni simili di emiciuzumab in tutto l'intervallo di peso corporeo.

Immunogenicità

La rilevazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del test. Le differenze nei metodi analitici impediscono un confronto significativo tra le frequenze di formazione di anticorpi al farmaco negli studi descritti di seguito e quelle di altri studi, inclusi quelli con Hemlibra® o altri farmaci a base di emiciuzumab.

Sulla base dei dati degli studi clinici con Hemlibra®, anticorpi diretti contro emiciuzumab sono stati rilevati nel 5,1 % dei pazienti (34/668). I partecipanti hanno ricevuto emiciuzumab per un intervallo interquartile medio (IQR) di 103,1 (82,4–148,1) settimane. I campioni per il test degli anticorpi contro il farmaco sono stati raccolti all'inizio del trattamento e periodicamente durante l'intero studio.

Effetto degli anticorpi contro il farmaco sulla farmacocinetica

I campioni positivi per anticorpi sono stati ulteriormente analizzati per la presenza di anticorpi neutralizzanti contro emiciuzumab mediante un saggio cromogenico modificato per il FVIII. Complessivamente, 668 pazienti sono stati sottoposti a test per la ricerca di anticorpi contro emiciuzumab. Anticorpi contro emiciuzumab sono stati rilevati nel 5,1 % dei pazienti (34/668) e anticorpi neutralizzanti in vitro si sono sviluppati nel 2,7 % dei pazienti (18/668). Di questi pazienti, pari al 2,7 % (18/668), gli anticorpi neutralizzanti contro emiciuzumab non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Hemlibra® nel 2,1 % dei pazienti (14/668), mentre una riduzione della concentrazione plasmatica di emiciuzumab è stata osservata nello 0,6 % dei pazienti (4/668).

Effetto degli anticorpi contro il farmaco sulla farmacodinamica

In un paziente (1/668; 0,1 %) si sono sviluppati anticorpi neutralizzanti contro emiciuzumab, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di emiciuzumab e perdita dell'efficacia del farmaco (manifestatasi come sanguinamento breakthrough) dopo 5 settimane di trattamento. Il trattamento di questo paziente con Hemlibra® è stato interrotto prematuramente (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione routinaria per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi emorragici negli adulti e nei bambini, a partire dalla nascita, affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII della coagulazione) con o senza formazione di inibitori al fattore VIII.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'emicirozumab o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi di interazione con altri medicinali

Non sono stati effettuati studi sull'interazione tra il medicinale Hemlibra® e altri medicinali.

Ipercoagulazione con l'uso concomitante di CAPPK

L'esperienza clinica suggerisce l'esistenza di un'interazione tra il medicinale Hemlibra® e il concentrato del complesso protrombinico attivato (CAPPK) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Effetto del medicinale sui risultati dei test di laboratorio

Il medicinale Hemlibra® ripristina l'attività del cofattore della tenasi mediante il fattore VIII attivato (aFVIII). I test di laboratorio che valutano la via intrinseca dell'attivazione della cascata della coagulazione (ad esempio il tempo di tromboplastina parziale attivato, TTPa) misurano il tempo totale di coagulazione, compreso il tempo necessario per l'attivazione del FVIII in aFVIII mediante trombina, e mostrano un accorciamento eccessivo del tempo di coagulazione in seguito all'uso di Hemlibra® poiché non richiedono l'attivazione tramite trombina. Questo accorciamento eccessivo del tempo della via intrinseca continuerà ad influenzare i risultati di tutti i test monofattoriali basati sul TTPa, in particolare l'analisi monostadio dell'attività del FVIII; tuttavia, i test monofattoriali che utilizzano metodi cromogenici o immunologici non sono influenzati dal medicinale Hemlibra® e possono essere utilizzati per monitorare i parametri della coagulazione durante il trattamento, con importanti osservazioni specifiche riguardo all'analisi cromogenica dell'attività del FVIII, come descritto di seguito.

I test per l'analisi cromogenica dell'attività del FVIII possono essere preparati sia con proteine della coagulazione umane che bovine. I test contenenti fattori di coagulazione umani sono sensibili al medicinale Hemlibra® ma possono sovrastimare il potenziale emostatico clinico di Hemlibra®. Al contrario, i test basati su fattori di coagulazione bovini non sono sensibili al medicinale Hemlibra® (l'attività non viene misurata) e possono essere utilizzati per monitorare l'attività del FVIII endogeno o somministrato per infusione, nonché per determinare la presenza di inibitori contro il FVIII.

Il medicinale Hemlibra® non perde la sua attività in presenza di inibitori del FVIII, il che potrebbe portare a un falso risultato negativo nel test di Bethesda per l'inibizione funzionale del FVIII con metodo clotting. Al contrario, può essere utilizzato il test di Bethesda cromogenico con FVIII bovino, che è insensibile al medicinale Hemlibra®.

A causa del lungo emivita del medicinale Hemlibra®, l'effetto sui parametri della coagulazione può persistere fino a 6 mesi dopo l'ultima dose somministrata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche d'uso.

Microangiopatia trombotica associata all'uso di Hemlibra® e del complesso protrombinico attivato (PCC)

Sono stati riportati casi di microangiopatia trombotica (TMA) in pazienti che ricevevano dosi profilattiche di Hemlibra® quando il complesso protrombinico attivato (PCC) era stato somministrato per 24 ore o più con una dose cumulativa media > 100 UI/kg/24 ore. Negli studi clinici, la TMA è stata riportata nello 0,8% dei pazienti (3 su 391) e nell'8,1% dei pazienti (3 su 37) che avevano ricevuto almeno una dose di PCC. Nei pazienti sottoposti a test per ADAMTS13 sono state osservate trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto in assenza di segni evidenti di carenza.

I segni di miglioramento sono stati osservati entro una settimana dall'interruzione del PCC. Un paziente ha continuato il trattamento con Hemlibra® dopo la risoluzione della TMA.

Nei pazienti che ricevono trattamento profilattico con Hemlibra®, è necessario valutare attentamente tutti i benefici e i rischi qualora si renda necessario l'uso del PCC. A causa dell'lunga emivita di Hemlibra®, la possibilità di interazione con il PCC può persistere fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. Durante la somministrazione del PCC, è necessario monitorare attentamente l'insorgenza di TMA. In caso di comparsa di segni clinici e/o di laboratorio indicativi di TMA, il trattamento con PCC deve essere immediatamente interrotto e la profilassi con Hemlibra® deve essere sospesa; il trattamento deve essere gestito in base alle indicazioni cliniche. Dopo la risoluzione della TMA, la prosecuzione della profilassi con Hemlibra® deve essere attentamente valutata caso per caso, considerando i potenziali benefici e rischi.

Tromboembolia associata all'uso di Hemlibra® e del complesso protrombinico attivato (PCC)

Sono stati riportati casi di trombosi in pazienti che ricevevano dosi profilattiche di Hemlibra® quando il complesso protrombinico attivato (PCC) era stato somministrato per 24 ore o più con una dose cumulativa media > 100 UI/kg/24 ore. Negli studi clinici, casi di trombosi sono stati riportati nello 0,5% dei pazienti (2 su 391) e nel 5,4% dei pazienti (2 su 37) che avevano ricevuto almeno una dose di PCC.

Nessun caso di trombosi ha richiesto terapia anticoagulante. I segni di miglioramento o di guarigione sono stati osservati entro una settimana dall'interruzione del PCC. Un paziente ha continuato il trattamento con Hemlibra® dopo la scomparsa dei segni di trombosi.

Nei pazienti che ricevono trattamento profilattico con Hemlibra®, è necessario valutare attentamente tutti i benefici e i rischi qualora si renda necessario l'uso del PCC. A causa dell'lunga emivita di Hemlibra®, la possibilità di interazione con il PCC può persistere fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. Durante la somministrazione del PCC, è necessario monitorare attentamente l'insorgenza di tromboembolia. In caso di comparsa di sintomi clinici, dati di imaging o segni di laboratorio indicativi di tromboembolia, il trattamento con PCC deve essere immediatamente interrotto e la profilassi con Hemlibra® deve essere sospesa; il trattamento deve essere gestito in base alle indicazioni cliniche. Dopo la risoluzione dell'evento trombotico, la prosecuzione della profilassi con Hemlibra® deve essere attentamente valutata caso per caso, considerando i potenziali benefici e rischi.

Immunogenicità

Il trattamento con Hemlibra® può indurre la formazione di anticorpi contro il farmaco. Anticorpi diretti contro emicizumab sono stati riportati nel 5,1% dei pazienti (34/668) trattati con Hemlibra® negli studi clinici. Nella maggior parte dei pazienti con anticorpi anti-emicizumab non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica di Hemlibra® né un aumento delle emorragie; tuttavia, in rari casi (prevalenza < 1%) la presenza di anticorpi neutralizzanti con ridotta concentrazione plasmatica può essere associata a perdita di efficacia (vedere sezione «Farmacocinetica»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni clinici di perdita di efficacia del trattamento (ad esempio aumento delle emorragie breakthrough); in caso di comparsa di tali segni, si deve immediatamente valutare la causa e considerare la modifica della terapia in caso di sospetto di anticorpi neutralizzanti anti-emicizumab.

Effetto sui parametri della coagulogramma

Hemlibra® influenza i risultati dei test di laboratorio relativi alla via intrinseca dell'attivazione della cascata della coagulazione, inclusi il tempo di tromboplastina attivata (APTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) e tutti i test basati sull'APTT, compresa la determinazione in un solo stadio dell'attività del fattore VIII (FVIII) (tabella 2). Pertanto, non si devono utilizzare test di laboratorio basati sulla via intrinseca dell'attivazione della cascata della coagulazione mediante metodo clotting per il monitoraggio dell'attività di Hemlibra®, la determinazione della dose per terapia sostitutiva, scopi anticoagulanti o la determinazione dei titoli di inibitori del FVIII (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nella tabella 2 sono riportati i test di coagulazione influenzati e non influenzati da Hemlibra®.

Tabella 2

Risultati dei test di coagulazione influenzati e non influenzati da Hemlibra®

* Per informazioni importanti sulla determinazione dell'attività del FVIII con metodo cromogeno, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sul rischio di gravi malformazioni congenite o aborto spontaneo associati all'uso di Emicizumab in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione con emicizumab negli animali non sono stati condotti. Non è noto se Emicizumab possa causare danni al feto o influenzare la capacità riproduttiva quando somministrato a donne in gravidanza. Emicizumab può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la donna supera il possibile rischio per il feto.

Durante ogni gravidanza esiste un rischio di base di malformazioni congenite, perdita fetale o altri esiti sfavorevoli. Il rischio di base stimato di gravi malformazioni congenite o aborto spontaneo nelle popolazioni target non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio stimato di gravi malformazioni congenite o aborto spontaneo durante le gravidanze clinicamente confermate è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Allattamento

Non vi sono informazioni sull'escrezione di emicizumab nel latte materno umano, sul possibile effetto sul lattante allattato al seno o sulla secrezione del latte. È noto che gli IgG umani sono presenti nel latte materno umano. I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del lattante devono essere messi a confronto con la necessità clinica della madre di assumere Emicizumab, con la possibilità di effetti indesiderati nel lattante allattato al seno e con le condizioni generali della madre.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento con Emicizumab.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non vi sono dati che indichino che il trattamento con Emicizumab provochi un aumento di reazioni avverse che possano compromettere la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Esclusivamente per somministrazione sottocutanea.

La dose di carico raccomandata è di 3 mg/kg di peso corporeo, da somministrare per via sottocutanea una volta alla settimana per le prime 4 settimane; successivamente il medicinale deve essere somministrato alla dose di mantenimento:

• 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana oppure
• 3 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane oppure
• 6 mg/kg di peso corporeo una volta ogni quattro settimane.

La scelta della dose di mantenimento deve basarsi sulle preferenze del medico specialista, considerando i regimi che possono favorire un migliore rispetto del trattamento da parte del paziente.

Il trattamento profilattico con medicinali ad azione bypass deve essere interrotto un giorno prima dell’inizio della somministrazione di Hemlibra® a scopo profilattico.

Il trattamento profilattico con fattore VIII (FVIII) può proseguire durante la prima settimana di somministrazione di Hemlibra® a scopo profilattico.

Dosaggio dimenticato

Se si dimentica di somministrare una dose di Hemlibra®, la si deve somministrare il prima possibile, quindi continuare con il normale schema di somministrazione. Non somministrare due dosi nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Indicazioni particolari per il dosaggio

Bambini

Non si raccomanda alcuna modifica del dosaggio nei bambini. Non sono disponibili dati sugli studi condotti nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Pazienti anziani

Gli studi clinici con Hemlibra® hanno incluso un numero insufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondano al trattamento in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Altre segnalazioni relative all'esperienza clinica non hanno evidenziato differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani.

Preparazione e somministrazione

Hemlibra® è destinato all’uso esclusivamente sotto la supervisione di un medico. Dopo un’adeguata formazione sulla tecnica delle iniezioni sottocutanee, il paziente può autoiniettarsi il medicinale o farlo somministrare da un caregiver, qualora il medico lo ritenga appropriato. L’autoiniezione non è raccomandata per bambini di età inferiore ai 7 anni.

Di seguito sono riportate istruzioni più dettagliate sulla preparazione e sull’uso di Hemlibra® (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso»).

Prima dell’uso, ispezionare visivamente Hemlibra® per verificare la presenza di particelle solide o cambiamenti di colore. Hemlibra® per somministrazione sottocutanea è una soluzione da incolore a leggermente giallastra. Non utilizzare il medicinale se visibili particelle solide o variazioni di colore sono presenti.

Per prelevare Hemlibra® dal flaconcino e somministrarlo per via sottocutanea sono necessari una siringa, un ago per il trasferimento con filtro e un ago per iniezione.

Vedere più avanti «Istruzioni per l’uso» per le indicazioni su come gestire Hemlibra® in caso di utilizzo combinato di più flaconcini.

Non mescolare nella stessa iniezione Hemlibra® proveniente da flaconcini contenenti il medicinale a concentrazioni diverse (cioè 30 mg/ml e 150 mg/ml).

Vedere più avanti i criteri per la scelta della formulazione raccomandata. Le dosi di Hemlibra® fino a 1 ml devono essere somministrate utilizzando una siringa da 1 ml. È possibile utilizzare una siringa da 1 ml che soddisfi i seguenti criteri: siringa trasparente in polipropilene o policarbonato con attacco Luer-Lock (in assenza, può essere utilizzata una siringa con attacco Luer Slip), graduata in incrementi di 0,01 ml, sterile, destinata esclusivamente per iniezioni, monouso, priva di lattice, apiretica.

Le iniezioni di Hemlibra® con volume da 1 ml a 2 ml devono essere eseguite utilizzando siringhe da 2 ml o da 3 ml che soddisfino i seguenti criteri: siringa trasparente in polipropilene o policarbonato con attacco Luer-Lock (in assenza, può essere utilizzata una siringa con attacco Luer Slip), graduata in incrementi di 0,1 ml, sterile, destinata esclusivamente per iniezioni, monouso, priva di lattice, apiretica.

È necessario utilizzare un ago per il trasferimento con filtro che soddisfi i seguenti criteri: ago in acciaio inossidabile con connessione Luer-Lock (in assenza, può essere utilizzato un ago con connessione Luer Slip), sterile, calibro 18G, lunghezza da 1 a 1½ pollice, con punta inclinata monolaterale o smussata (o semi-smussata), monouso, privo di lattice, con filtro da 5 micron, apiretico.

È possibile utilizzare un ago per iniezione che soddisfi i seguenti criteri: ago in acciaio inossidabile con connessione Luer-Lock (in assenza, può essere utilizzato un ago con connessione Luer Slip), sterile, calibro 26G (intervallo accettabile: 25–27G), lunghezza preferibilmente di 3/8 di pollice o massimo di ½ pollice, monouso, privo di lattice, apiretico e dotato di protezione. Ogni nuova iniezione di Hemlibra® deve essere eseguita in diverse sedi anatomiche (faccia esterna della spalla, coscia o qualsiasi quadrante dell’addome), diverse da quelle utilizzate per l’iniezione precedente. Non somministrare mai l’iniezione in nei, cicatrici o in aree cutanee sensibili, ematome, arrossate, ispessite o danneggiate. L’iniezione di Hemlibra® nella faccia esterna della spalla deve essere eseguita esclusivamente da un caregiver o da un operatore sanitario.

Qualsiasi quantità residua di Hemlibra® non utilizzata in un flaconcino monouso deve essere smaltita.

Conservazione di Hemlibra®:

• Conservare Hemlibra® a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Non congelare. Non agitare.
• Prima dell’iniezione, i flaconcini chiusi di Hemlibra® possono essere rimossi dal frigorifero e successivamente rimessi al suo interno. La temperatura e la durata totale cumulativa di conservazione di Hemlibra® fuori dal frigorifero non devono superare 30 °C e 7 giorni (a temperatura fino a 30 °C).
• Dopo il prelievo dal flaconcino, Hemlibra® deve essere smaltito se non immediatamente utilizzato.

Istruzioni per l’uso

Controllo di Hemlibra® e dei componenti della confezione

• Raccogliere tutti i componenti elencati di seguito per preparare ed eseguire l’iniezione.
• Verificare la data di scadenza riportata sulla scatola di cartone, sull’etichetta del flaconcino e sul kit, come indicato di seguito. Non utilizzare il medicinale né i componenti elencati di seguito se la data è già trascorsa.
• Non utilizzare il medicinale se:

• il prodotto medicinale è torbido, opaco o di colore intenso;

• il prodotto medicinale contiene particelle;

• il tappo protettivo sulla chiusura è assente.

• Controllare i componenti del kit per verificare eventuali danni. Non utilizzarli se sono danneggiati o sono caduti a terra.
• Posizionare i componenti del kit su una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana.

Preparazione della siringa per l'iniezione

• Non conservare il medicinale Hemlibra® nella siringa.
• Il medicinale Hemlibra® nella siringa deve essere somministrato immediatamente per via sottocutanea.

Informazioni importanti sul comportamento dopo l'iniezione:

• Non massaggiare il sito di iniezione dopo l'amministrazione.
• In caso di gocce di sangue nel sito di iniezione, premere con una pallina di cotone sterile o un batuffolo di garza per almeno 10 secondi, fino a quando l'eventuale sanguinamento non si arresta.
• Se si forma un ematoma (una piccola area di sanguinamento sotto la pelle), si può applicare una borsa del ghiaccio sul sito di iniezione, premendo leggermente. Se il sanguinamento non si arresta, si prega di contattare il medico.

Smaltimento dei flaconcini, aghi e siringhe usati di Hemlibra®

Importante: mantenere sempre il contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti in un luogo fuori dalla portata dei bambini.

• Inserire immediatamente dopo l'uso aghi e siringhe usati nel contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti. Non gettare mai aghi o siringhe aperti insieme ai rifiuti domestici.
• Se non si dispone di un contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti, è possibile utilizzare un contenitore domestico che:
  • sia realizzato in plastica resistente;
  • possa essere chiuso ermeticamente con un coperchio resistente alle punture, per evitare che oggetti taglienti possano fuoriuscire;
  • sia stabile e in grado di rimanere in piedi durante l'uso;
  • sia impermeabile;
  • sia etichettato in modo appropriato per indicare la presenza di rifiuti pericolosi all'interno del contenitore.
• Quando il contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti è quasi pieno, seguire le indicazioni locali per lo smaltimento corretto del contenitore.
• Non gettare mai un contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti già utilizzato insieme ai rifiuti domestici, a meno che le normative locali non lo consentano. Non riutilizzare il contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti.

Istruzioni passo dopo passo per l'amministrazione dell'iniezione di Hemlibra®

• Tenere la siringa per il cilindro in modo che l'ago di trasferimento sia rivolto verso l'alto.
• Togliere con attenzione il tappo dell'ago di trasferimento allontanandolo da sé (vedi fig. 16). Non gettare il tappo. Posizionare il tappo dell'ago di trasferimento su una superficie pulita e piana. Dopo il prelievo della soluzione del medicinale, rimettere nuovamente il tappo sull'ago di trasferimento.
• Non toccare la punta dell'ago e non appoggiarla su alcuna superficie dopo aver rimosso il tappo. || Passo 4. Introdurre l'aria nel flacone | | |

| * Tenere il flacone su una superficie di lavoro piana e inserire l'ago di trasferimento con la siringa al centro del setto del flacone, spingendo verso il basso (vedi fig. 17). |

• Spostare la membrana protettiva in avanti di 90º nella direzione opposta al cilindro della siringa. * Tenendo la siringa con una mano, premere con decisione e con un movimento rapido la membrana protettiva verso il basso fino a sentire un clic (vedi fig. 32). ||

| * Se non si sente il clic, verificare che l'ago sia completamente coperto dalla membrana protettiva (vedi fig. 33). * Tenere sempre le dita dietro la membrana protettiva e lontano dall'ago. * Non rimuovere l'ago per iniezione dalla siringa. |

Passo 17. Smaltire la siringa e l'ago usati (vedi fig. 34)

• Rimuovere la siringa e l'ago trasferitore dal primo flacone. * Con una mano, inserire l'ago trasferitore all'interno del cappuccio e indirizzarlo verso l'alto in modo che il cappuccio copra l'ago (vedi fig. 35). * Non appena il cappuccio copre l'ago trasferitore, con una mano dirigere il cappuccio verso la siringa in modo da chiuderlo saldamente e prevenire lesioni accidentali da ago. | || Passo B. Rimuovere l'ago trasferitore | | | |

| | * Tenere il nuovo flacone su una superficie piana e inserire al centro del setto del flacone il nuovo ago trasferitore con la siringa, spingendo verso il basso (vedi fig. 39). | | |

| | | * Tenere l'ago trasferitore nel flacone e capovolgere il flacone (vedi fig. 40). | | |

| | | * Con l'ago rivolto verso l'alto, inserire l'aria dalla siringa nel flacone sopra la soluzione del medicinale. * Continuare a premere con il dito sul pistone della siringa (vedi fig. 41). * Non inserire aria nella soluzione del medicinale, poiché ciò potrebbe causare la formazione di bolle d'aria o schiuma nel prodotto. | | | Passo F. Aspirare il medicinale Hemlibra® nella siringa | | | | | |

| | * Posizionare la punta dell'ago verso il basso in modo che entri nella soluzione. * Tirare lentamente indietro il pistone, evitando la formazione di bolle d'aria o schiuma. Riempire la siringa con una quantità di medicinale superiore a quella necessaria per la dose prescritta (vedi fig. 42). * Fare attenzione: non estrarre il pistone dalla siringa. Nota: prima di procedere con i passaggi successivi, assicurarsi che nella siringa sia presente una quantità sufficiente di medicinale Hemlibra® per la dose completa. Se non si riesce ad aspirare tutto il medicinale Hemlibra®, riportare il flacone in posizione verticale per recuperare il residuo. | | | | Non utilizzare l'ago trasferitore per l'iniezione del medicinale Hemlibra®, poiché ciò potrebbe causare lesioni come dolore e sanguinamento. | | | | | | | Ripetere i passi da A a F per ogni flacone aggiuntivo finché non si ottiene una quantità di medicinale Hemlibra® maggiore rispetto a quella necessaria per la dose prescritta. Dopo aver completato questi passaggi, lasciare l'ago trasferitore nel flacone e tornare al passo 6. Proseguire con i passaggi rimanenti (passi da 7 a 17). | | | | | | | | | |

Bambini.

Il medicinale va somministrato ai bambini seguendo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

L'esperienza relativa al sovradosaggio con Hemlibra® è limitata. Un sovradosaggio accidentale può causare ipercoagulazione.

In caso di sovradosaggio accidentale, è necessario rivolgersi immediatamente al medico e rimanere sotto controllo medico.

Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte in altre sezioni del foglio illustrativo:

• Microangiopatia trombotica associata all’uso di Hemlibra® e PCC (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).
• Tromboembolia associata all’uso di Hemlibra® e PCC (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

Dati dagli studi clinici

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici con un determinato medicinale non può essere direttamente confrontata con la frequenza delle reazioni avverse osservate con un altro medicinale in altri studi clinici e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.

In generale, gli effetti indesiderati osservati nei bambini trattati con Hemlibra® erano simili per tipo a quelli osservati negli adulti con emofilia A.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state identificate sulla base dei dati combinati di due studi randomizzati su adulti e adolescenti (HAVEN 1 e HAVEN 3), uno studio non comparativo su adulti e adolescenti (HAVEN 4), uno studio non comparativo su bambini (HAVEN 2) e uno studio di ricerca della dose, nei quali complessivamente 391 soggetti di sesso maschile con emofilia A hanno ricevuto almeno una dose di Hemlibra® per profilassi abituale. Di questi, 281 pazienti (72%) erano adulti di età ≥18 anni, 50 (13%) erano adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni, 55 (14%) erano bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e 5 pazienti (1%) erano bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni. La mediana della durata del trattamento in tutti gli studi è stata di 34,1 settimane (intervallo: 0,1–224,4 settimane).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate, osservate in ≥10% dei pazienti trattati con Hemlibra®, sono state reazioni nel sito di iniezione, cefalea e artralgia.

Quattro pazienti (1%) negli studi clinici che ricevevano profilassi con Hemlibra® hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, incluse microangiopatia trombotica, necrosi cutanea, tromboflebite venosa superficiale, cefalea e reazioni nel sito di iniezione.

Tabella 3

Reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti, in base ai dati combinati degli studi clinici con Hemlibra®

* Comprendono ecchimosi nel sito di iniezione, disagio nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, indurazione (indurazione) nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, prurito nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, reazioni nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione, orticaria nel sito di iniezione e sensazione di calore nel sito di iniezione.

Caratteristiche del trattamento con APCa

Nel trattamento con APCa sono stati osservati 130 casi in 36 pazienti, di cui 37 casi (10%) con APCa somministrato a una dose cumulativa media > 100 UI/kg/24 ore per un periodo superiore a 24 ore; due dei 13 casi erano associati all'insorgenza di eventi trombotici e tre dei 13 casi all'insorgenza di MAТ (tabella 5). Negli altri casi non sono stati osservati eventi trombotici né MAТ durante il trattamento con APCa.

Tabella 4

Caratteristiche del trattamento* con APCa in tutti gli studi clinici

* Un episodio di trattamento con FVIII è definito come tutte le dosi di FVIII ricevute dal paziente per qualsiasi motivo e fino a un'interruzione del trattamento di 36 ore.

a Evento trombotico.

b Microangiopatia trombotica.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni nel sito di iniezione

Complessivamente, in 85 pazienti (22%) sono state riportate reazioni nel sito di iniezione (RSI). Tutte le RSI osservate negli studi clinici con Hemlibra® erano da lievi a moderate per intensità e il 93% si sono risolte senza trattamento. Le RSI più frequentemente riportate sono state eritema nel sito di iniezione (11%), prurito nel sito di iniezione (4%) e dolore nel sito di iniezione (4%).

Altre reazioni meno comuni (< 1%)

Rabdomiolisi

La rabdomiolisi è stata riportata in due pazienti adulti con aumento asintomatico dei livelli sierici di creatinchinasi, senza sintomi associati a livello renale o muscoloscheletrico. In entrambi i casi, la rabdomiolisi si è verificata dopo un incremento dell'attività fisica.

Esperienza post-commercializzazione

Durante l'uso post-commercializzazione di Hemlibra®, sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché le segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni indefinite e in modo spontaneo, non è sempre possibile valutare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al medicinale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, orticaria, angioedema.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua».

Periodo di validità

24 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare. Non agitare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità del medicinale Hemlibra® con le siringhe e gli aghi raccomandati.

Confezionamento.

12 mg/0,4 ml o 30 mg/1 ml o 60 mg/0,4 ml o 105 mg/0,7 ml o 150 mg/1 ml in un flaconcino.

1 flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e suo indirizzo di attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera