Haynex®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE HAYNEX® (GYNEX®)

Composizione:

Principi attivi: metronidazolo (metronidazole), nitrate di miconazolo (miconazole);

1 supposta contiene 500 mg di metronidazolo, 100 mg di nitrate di miconazolo;

Eccipiente: grasso solido.

Forma farmaceut90ica. Supposte vaginali.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: supposte di colore bianco fino a giallo chiaro, di forma torpediniforme.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici, antiprotozoari, antimicotici.

Codice ATC G01AF20.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Haynex® è un farmaco antimicrobico combinato il cui effetto è determinato dal metronidazolo e dal miconazolo presenti nella sua composizione.

Miconazolo nitrato – agente antimicotico e antibatterico locale a spettro ampio appartenente al gruppo degli imidazoli. Il miconazolo inibisce la biosintesi dell'ergosterolo e altera la composizione lipidica della membrana, causando la morte della cellula fungina. Esso esercita un'azione fungicida nei confronti dei dermatofiti (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis), dei lieviti e dei funghi simili ai lieviti (Candida albicans, Candida glabrata e altre specie di Candida), nonché di altri funghi patogeni (Malassezia furfur, Aspergillus niger, Penicillium crustaceum). Il miconazolo nitrato esercita anche un'azione antibatterica, più pronunciata nei confronti dei batteri Gram-positivi.

Metronidazolo, derivato del 5-nitroimidazolo, è un agente antibatterico e antiprotozoario. È efficace contro le infezioni causate da batteri anaerobi e protozoi, inclusi Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis e streptococchi anaerobi.

Il miconazolo nitrato e il metronidazolo non presentano effetti sinergici né antagonisti.

La frequenza di guarigione clinica ottenuta in uno studio clinico aperto, multicentrico e non controllato sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di supposte contenenti metronidazolo e miconazolo, con un trattamento di sette giorni su 104 pazienti con diagnosi clinica/microbiologica di vaginite, è stata del 96,6% nella vaginite da candida, del 98,1% nel vaginosi batterico, del 97,3% nella vaginite da tricomoniasi e del 98,5% nelle infezioni vaginali miste. La frequenza di guarigione microbiologica è stata rispettivamente dell'89,8%, 96,2%, 100% e 91,7% per ciascun tipo di infezione.

In uno studio comparativo randomizzato, aperto, sull'efficacia, sicurezza e tollerabilità delle supposte contenenti metronidazolo e miconazolo, la frequenza di guarigione clinica e microbiologica è stata rispettivamente dell'84% e del 76%.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Miconazolo nitrato. L'assorbimento del miconazolo nitrato attraverso le pareti vaginali è trascurabile (circa l'1,4% della dose). Il miconazolo nitrato non è rilevabile nel plasma sanguigno dopo somministrazione intravaginale.

Metronidazolo

La biodisponibilità del metronidazolo dopo somministrazione intravaginale è del 20% rispetto alla biodisponibilità dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario del metronidazolo è compresa tra 1,6 e 7,2 µg/ml dopo la somministrazione intravaginale della dose giornaliera del farmaco.

Distribuzione.

Miconazolo nitrato. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90-93%. La sua penetrazione nel liquido cerebrospinale è scarsa, ma si distribuisce ampiamente in altri tessuti. Il volume di distribuzione è di 1400 l.

Metronidazolo. Si distribuisce ampiamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusi bile, tessuto osseo, ghiandole mammarie, latte materno, ascessi cerebrali, liquido cerebrospinale, fegato, ascessi epatici, saliva, liquido seminale e secrezioni vaginali, raggiungendo concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma sanguigno. Il metronidazolo attraversa la barriera placentare e penetra rapidamente nella circolazione fetale. Il legame con le proteine plasmatiche è inferiore al 20%. Il volume di distribuzione è compreso tra 0,25 e 0,85 l/kg.

Biotrasformazione.

Miconazolo nitrato. Viene metabolizzato nel fegato. Sono stati identificati due metaboliti inattivi (2,4-diclorofenil-1H-imidazolo-etanolo e acido 2,4-dicloromandelico).

Metronidazolo. Viene metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione; il metabolita idrossilato è attivo. I principali metaboliti del metronidazolo – derivati idrossilati e derivati dell'acido acetico – vengono escreti nell'urina. Il metabolita idrossilato mostra il 30% dell'attività biologica del metronidazolo.

Eliminazione.

Miconazolo nitrato. Il tempo di dimezzamento di eliminazione è di 24 ore. Meno dell'1% viene escreto nelle urine. Circa il 50%, prevalentemente in forma inalterata, viene escreto nelle feci.

Metronidazolo. Il tempo di dimezzamento di eliminazione è compreso tra 6 e 11 ore. Circa il 6-15% della dose di metronidazolo viene escreto nelle feci. Circa il 60-80% del metronidazolo viene escreto nell'urina in forma inalterata e come metaboliti. Circa il 20% del metronidazolo viene escreto nell'urina in forma inalterata.

Dati degli studi preclinici.

I risultati degli standard preclinici di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non indicano un rischio specifico per l'organismo umano.

In uno studio microbiologico in vitro non è stata riscontrata interazione sinergica o antagonista tra le sostanze attive del farmaco nell'azione contro Candida albicans, Streptococcus (Gram B secondo Lancefield), Gardnerella vaginalis e Trichomonas vaginalis.

Gli studi preclinici sulla combinazione di 750 mg di metronidazolo e 200 mg di miconazolo nitrato hanno mostrato che non vi è un potenziamento o sinergia degli effetti letali o tossici delle due componenti in femmine di ratto.

In uno studio sull'irritazione della mucosa vaginale in femmine di cane Beagle con la stessa combinazione di farmaci, si è determinato che non provoca irritazione della mucosa vaginale né alterazioni cliniche, biochimiche o ematologiche. In questo stesso studio non sono stati osservati effetti tossici locali o sistemici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento delle vulvovaginiti da Candida albicans, dei vaginosi batterici causati da batteri anaerobi e Gardnerella vaginalis, delle vaginiti da Trichomonas vaginalis e delle infezioni vaginali miste.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale o ai loro derivati.

− Assunzione di bevande alcoliche durante il trattamento o entro 3 giorni dal termine dello stesso.

− Assunzione di disulfiram durante il trattamento o entro 2 settimane dal termine dello stesso.

− Primo trimestre di gravidanza.

− Porfiria.

− Epilessia.

− Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Legate al metronidazolo (a seguito del suo assorbimento).

Alcol: l’interazione tra metronidazolo e alcol può provocare una reazione simile a quella indotta dal disulfiram. È vietato assumere alcolici durante la terapia e per 3 giorni dopo la fine del trattamento (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Amiodarone: aumento del rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, fibrillazione/tachicardia ventricolare, arresto cardiaco).

Astemizolo e terfenadina: il metronidazolo inibisce il metabolismo di questi farmaci e ne aumenta la concentrazione nel plasma.

Carbamazepina: aumento della concentrazione ematica di carbamazepina.

Cimetidina: aumento del livello ematico di metronidazolo e del rischio di effetti collaterali neurologici.

Ciclosporina: aumento del rischio di tossicità della ciclosporina.

Disulfiram: effetti sul sistema nervoso centrale (ad esempio, reazioni psicotiche).

Litio: aumento della tossicità del litio.

Fenitoina: aumento del livello ematico di fenitoina, riduzione del livello ematico di metronidazolo.

Fenobarbital: riduzione del livello ematico di metronidazolo.

Fluorouracile: aumento del livello ematico e della tossicità del fluorouracile.

Anticoagulanti orali: potenziamento dell’effetto anticoagulante, aumento del rischio di emorragie (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durante il trattamento con metronidazolo sono stati osservati effetti sul livello ematico di enzimi epatici, glucosio (metodo esochinasi), teofillina e procainamide.

Legate al nitrate di miconazolo (a seguito delle particolarità del suo assorbimento).

Acecoumarolo, anisindione, dicumarolo, fenidione, fenprocumone, warfarin: aumento del rischio di emorragie.

Astemizolo, cisapride e terfenadina: il miconazolo inibisce il metabolismo di questi farmaci e ne aumenta la concentrazione nel plasma.

Carbamazepina: riduzione del metabolismo della carbamazepina.

Ciclosporina: aumento del rischio di tossicità della ciclosporina (disfunzione renale, colestasi, parestesie).

Fentanil: aumento o prolungamento dell’effetto degli oppioidi (depressione del sistema nervoso centrale, sedazione, depressione respiratoria).

Fenitoina e fosfenitoina: aumento del rischio di tossicità della fenitoina (atassia, iperattività, nistagmo, tremore).

Glimiperide: aumento dell’effetto ipoglicemizzante.

Ossibutinina: aumento della concentrazione plasmatica o dell’effetto dell’ossibutinina (secchezza orale, stitichezza, cefalea).

Ossicodone: aumento della concentrazione plasmatica di ossicodone e riduzione della sua eliminazione.

Pimozide: aumento del rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, fibrillazione/tachicardia ventricolare, arresto cardiaco).

Tolterodina: aumento della biodisponibilità della tolterodina in soggetti con deficit dell’attività del citocromo P450 2D6.

Trimetrexato: aumento della tossicità del trimetrexato (depressione del midollo osseo, alterazioni della funzionalità renale ed epatica, formazione di ulcere gastriche e intestinali).

Caratteristiche d'uso.

Alcol

Informare la paziente che durante il trattamento e per 3 giorni dopo la fine del ciclo terapeutico non deve assumere alcolici, poiché potrebbero manifestarsi reazioni a carico del sistema nervoso centrale simili a quelle indotte dal disulfiram (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso prolungato

Dosi elevate e un trattamento prolungato possono causare neuropatia periferica e convulsioni.

Trattamento concomitante dei partner sessuali

I partner sessuali delle pazienti affette da vaginosi da Trichomonas vaginalis devono essere trattati contemporaneamente. I partner sessuali nei quali è stata riscontrata la presenza di Trichomonas vaginalis devono seguire il trattamento contemporaneamente alla paziente.

Insufficienza renale ed epatica

In caso di insufficienza renale, la dose di metronidazolo deve essere ridotta.

In caso di grave insufficienza epatica, il clearance del metronidazolo può risultare alterato. Il metronidazolo può aggravare i sintomi dell'encefalopatia a causa dell'aumento dei livelli plasmatici. Pertanto, il metronidazolo deve essere somministrato con cautela alle pazienti con encefalopatia epatica. La dose giornaliera per queste pazienti deve essere ridotta a 1/3 della dose standard.

Uso in pazienti di diverse fasce d'età

Per le pazienti di età pari o superiore a 65 anni, le raccomandazioni sono le stesse previste per le altre pazienti.

Il medicinale non è raccomandato per ragazze non ancora sessualmente attive e per giovani pazienti che non hanno raggiunto la maturità sessuale.

Uso concomitante con anticoagulanti orali

Il metronidazolo può aumentare i livelli plasmatici del warfarin, determinando un significativo effetto tossico. È necessario monitorare più frequentemente i livelli di protrombina e il rapporto normallizzato internazionale (INR) durante l'assunzione concomitante di anticoagulanti orali, durante il trattamento con metronidazolo e per 8 giorni dopo l'interruzione dello stesso.

Altre caratteristiche d'uso

Non ingerire le supposte né utilizzare il medicinale con altre vie di somministrazione.

La base delle supposte può interagire negativamente con la gomma o il lattice di cui sono composte le diaframmi contraccettivi e i preservativi; pertanto, l'uso contemporaneo di questi dispositivi con le supposte non è raccomandato.

Altri prodotti per uso intravaginale (ad esempio tamponi, irrigazioni vaginali o spermicidi) non devono essere utilizzati contemporaneamente al trattamento.

In caso di irritazione vaginale grave (bruciore, prurito), il trattamento con Haynex® deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità nei pazienti con sindrome di Cockayne

Nei pazienti con sindrome di Cockayne sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta, anche con esito fatale, in seguito all'assunzione di medicinali contenenti metronidazolo per uso sistemico. Il metronidazolo non deve essere somministrato a questi pazienti, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio e solo in assenza di alternative terapeutiche.

Gli esami della funzionalità epatica devono essere effettuati immediatamente prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento stesso e dopo la sua interruzione, fino al ritorno dei parametri epatici ai valori normali o allo stato iniziale. Se durante il trattamento gli esami mostrano un aumento significativo dei parametri epatici, il medicinale deve essere sospeso.

Ai pazienti con sindrome di Cockayne deve essere raccomandato di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi che possano indicare un disturbo della funzionalità epatica e di interrompere l'assunzione di metronidazolo (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza

Categoria di rischio in gravidanza: C.

Poiché non sono disponibili dati sufficienti sull'assenza di effetti negativi sul feto e sullo sviluppo neonatale in seguito all'applicazione intravaginale di supposte contenenti metronidazolo e nitrato di miconazolo, le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Haynex®.

L'uso di Haynex® durante il primo trimestre di gravidanza è controindicato.

Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, il medicinale deve essere utilizzato solo su prescrizione medica e solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

Durante il trattamento con il medicinale si deve interrompere l'allattamento al seno, poiché il metronidazolo passa nel latte materno. L'allattamento può essere ripreso 1-2 giorni dopo la fine del trattamento.

Fertilità

Non vi sono evidenze di effetti dannosi sulla fertilità con l'uso di metronidazolo o nitrato di miconazolo somministrati singolarmente.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'uso sistemico di metronidazolo può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Rispetto alla somministrazione sistemica, l'assorbimento del metronidazolo dopo somministrazione vaginale è notevolmente ridotto. Tuttavia, vi è la possibilità di sviluppare capogiri, atassia e disturbi psico-emotivi. In presenza di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Negli adulti, applicare per via intravaginale la sera prima di andare a dormire 1 supposta per notte e 1 al mattino per 7 giorni.

In caso di recidive della malattia o di vaginiti resistenti ad altri trattamenti, il medicinale deve essere utilizzato la sera prima di andare a dormire 1 supposta per notte e 1 al mattino per 14 giorni.

Non è consigliabile utilizzare Haynex® durante il periodo mestruale a causa della ridotta efficacia del medicinale e della possibile insorgenza di alcune complicazioni durante l’applicazione.

Le supposte vaginali devono essere introdotte in posizione sdraiata, profondamente nella vagina. Se possibile, evitare di assumere una posizione eretta per almeno mezz'ora dopo l’introduzione della supposta. Non utilizzare una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Popolazione pediatrica.

L’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini.

Sovradosaggio.

Il medicinale è destinato esclusivamente all’applicazione vaginale. Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio di metronidazolo in seguito a somministrazione vaginale. Tuttavia, dopo l’applicazione vaginale, il metronidazolo può essere assorbito in quantità sufficiente a provocare effetti sistemici. L’uso eccessivo di supposte può causare effetti sistemici correlati al metronidazolo, ma l’applicazione intravaginale di metronidazolo non provoca sintomi potenzialmente letali.

Nel caso in cui una grande quantità di medicinale venga accidentalmente ingerita, se necessario, si deve procedere con un appropriato lavaggio gastrico. Il trattamento è indicato quando nel tratto gastrointestinale sono stati ingeriti 12 g di metronidazolo.

Non esiste un antidoto specifico; si raccomanda un trattamento sintomatico. In caso di sovradosaggio di metronidazolo, possono manifestarsi i seguenti sintomi: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, gusto metallico in bocca, atassia, vertigini, parestesia, convulsioni, leucopenia, scurimento delle urine. In caso di sovradosaggio di nitrito di miconazolo, possono manifestarsi i seguenti sintomi: nausea, vomito, infiammazione della gola e della bocca, anoressia, cefalea, diarrea.

Il metronidazolo e i suoi metaboliti sono efficacemente eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito è definita nel seguente modo:

molto frequente (≥1/10); frequente (da ≥1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

La frequenza degli effetti indesiderati sistemici è trascurabile a causa del livello molto basso di metronidazolo nel plasma sanguigno dopo l’applicazione vaginale del medicinale (2–12% rispetto ai livelli raggiunti con l’assunzione orale di metronidazolo). L’altro principio attivo del medicinale, il nitrate di miconazolo, può causare irritazione vaginale (bruciore, prurito), come tutti gli altri agenti antimicotici a base di derivati dell’imidazolo somministrati per via intravaginale (2–6%). Nel trattamento delle vaginiti, l’uso del medicinale può causare infiammazione della mucosa vaginale. Pertanto, bruciore e prurito nella vagina possono manifestarsi dal primo fino al terzo giorno di terapia. Tali sintomi si riducono sensibilmente durante il trattamento. In caso di irritazione grave o di altre reazioni allergiche (eruzioni cutanee, angioedema al volto, labbra, lingua, laringe o broncospasmo), il trattamento deve essere interrotto.

Effetti indesiderati dovuti all’azione locale dei principi attivi di Haynex®.

Metronidazolo: reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzioni cutanee), dolore addominale, mal di testa, prurito, bruciore e irritazione vaginale.

Nitrate di miconazolo: irritazione vaginale (bruciore, prurito).

Effetti indesiderati dovuti all’azione sistemica dei principi attivi di Haynex®.

Dal sistema emolinfopoietico

Molto raro: agranulocitosi, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Non noto: leucopenia.

Dal sistema immunitario

Raro: shock anafilattico.

Non noto: reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, angioedema, orticaria, febbre.

Dal sistema psichico

Molto raro: disturbi della coscienza, allucinazioni.

Non noto: depressione.

Dal sistema nervoso

Frequente: capogiri, mal di testa.

Molto raro: encefalopatia* (ad esempio confusione mentale, aumento della temperatura corporea, fotofobia, torticollis, allucinazioni, paralisi, disturbi della vista e del movimento) e sindrome cerebellare subacuta* (ad esempio atassia, disartria, alterazione della deambulazione, nistagmo, tremore).

Non noto: affaticamento o debolezza aumentati, convulsioni, neuropatia periferica dovuta a terapie intense e/o prolungate con metronidazolo, meningite asettica.

Da organi della vista

Molto raro: disturbi temporanei della vista, come diplopia, miopia, visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva, alterazioni nella percezione dei colori.

Non noto: neuropatia/neurite ottica.

Disturbi epatobiliari

Molto raro: aumento dei livelli degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina), epatite colestatica o mista e danno epatocellulare (epatociti), talvolta con ittero; sono stati riportati casi di insufficienza epatica che ha richiesto trapianto epatico in pazienti trattati con metronidazolo e altri antibiotici.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Molto raro: eruzioni cutanee, anche quelle accompagnate da febbre, vampate di calore, iperemia, prurito.

Non noto: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite da contatto.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo

Molto raro: mialgia, artralgia.

Da reni e apparato urinario

Molto raro: scurimento dell’urina (dovuto al metabolismo del metronidazolo).

Dal tratto gastrointestinale

Non noto: anoressia, alterazioni del gusto, infiammazione della mucosa orale, gusto metallico in bocca, lingua patinata, stomatite, glossite, nausea, vomito, stitichezza, dolore nell’area epigastrica, diarrea, secchezza orale, riduzione dell’appetito, dolore addominale e crampi.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto frequente: secrezioni vaginali.

Frequente: vaginite, irritazione vulvovaginale, fastidio nell’area pelvica.

Non frequente: sensazione di sete.

Raro: sensazione di bruciore vaginale, prurito, irritazione.

Non noto: irritazione locale e ipersensibilità, vampate di calore, aumento della temperatura corporea.

Gli effetti indesiderati indicati si verificano raramente poiché la concentrazione di metronidazolo nel sangue dopo somministrazione intravaginale è bassa.

* Possono regredire dopo l’interruzione del farmaco.

Sono stati riportati casi di epatotossicità grave e irreversibile/insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esito fatale ad esordio rapido dopo l’inizio della somministrazione sistemica di metronidazolo, in pazienti con sindrome di Cockayne (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 supposte per striscia. 2 strisce in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.