Hadlima

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE HADLIMA (HADLIMA)

Composizione:

Principio attivo: adalimumab;

1 siringa preriempita monouso contiene 40 mg di adalimumab in 0,8 ml di soluzione;

1 penna preriempita monouso contiene 40 mg di adalimumab in 0,8 ml di soluzione;

Eccipienti: sodio citrato; acido citrico monoidrato; L-istidina; cloridrato di L-istidina monoidrato; sorbitolo (E 420); polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da limpida a opalescente, da incolore a pallido marrone.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa). Adalimumab.

Codice ATC L04A B04.

Proprietà farmacologiche

Adalimumab è un'immunoglobulina ricombinante (IgG1) umana, un anticorpo monoclonale contenente solo sequenze peptidiche umane. Adalimumab è stato sviluppato mediante tecnologia di phage display, che ha permesso di ottenere regioni variabili di catene pesanti e leggere esclusivamente umane, specifiche per il fattore di necrosi tumorale (TNF), unite alla catena pesante IgG1 umana e alla sequenza della catena leggera di tipo kappa. Adalimumab si lega con elevata affinità e specificità al TNF-alfa solubile, ma non alla linfo tossina (TNF-beta). Adalimumab viene prodotto tramite DNA ricombinante in un sistema di espressione cellulare mammifero. È costituito da 1330 amminoacidi, con un peso molecolare di circa 148 chilodalton.

Adalimumab si lega specificamente al TNF e ne neutralizza gli effetti biologici, inibendone l'interazione con i recettori p55 e p75 sulla superficie cellulare. Il TNF è una citochina naturale coinvolta nelle normali risposte infiammatorie e immunitarie dell'organismo. Livelli elevati di TNF sono riscontrati nel liquido sinoviale di pazienti affetti da artrite reumatoide, compresa l'artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica e spondilite anchilosante. Il TNF svolge un ruolo importante nello sviluppo del processo infiammatorio patologico e nella distruzione dei tessuti articolari, caratteristiche tipiche di queste malattie. Livelli elevati di TNF sono inoltre presenti nelle placche psoriasiche, contribuendo allo sviluppo della risposta infiammatoria, alla proliferazione e alla ridotta maturazione dei cheratinociti e al danno vascolare associato, tipici di questa patologia. La relazione tra questi effetti farmacodinamici e il (i) meccanismo(i) attraverso cui adalimumab manifesta la sua efficacia clinica non è nota.

Adalimumab modula inoltre le reazioni biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti nei livelli di molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con IC50 compresa tra 0,1 e 0,2 nM).

Farmacodinamica

Nei pazienti con artrite reumatoide, dopo il trattamento con adalimumab si è osservata una rapida riduzione, rispetto ai valori basali, dei parametri di fase acuta dell'infiammazione [proteina C reattiva (PCR), velocità di eritrosedimentazione (VES) e citochine sieriche (IL-6)]. Dopo la somministrazione di adalimumab si è osservata una riduzione dei livelli di metalloproteasi della matrice (MMP-1 e MMP-3) nel siero, enzimi coinvolti nel rimodellamento tissutale alla base della distruzione della cartilagine. Con l'uso di adalimumab si è generalmente osservato un miglioramento degli aspetti ematologici dell'infiammazione cronica.

Una rapida riduzione dei livelli di PCR è stata osservata anche nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, malattia di Crohn, colite ulcerosa e idrosadenite suppurativa dopo il trattamento con adalimumab. Nei pazienti con malattia di Crohn si è osservata una riduzione del numero di cellule che esprimono marcatori di infiammazione nell'intestino crasso, compresa una significativa riduzione dell'espressione di TNF-alfa. Studi endoscopici della mucosa intestinale hanno mostrato una guarigione della mucosa nei pazienti trattati con adalimumab.

Immunogenicità
Durante la terapia con adalimumab possono svilupparsi anticorpi diretti contro adalimumab. La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata a un aumento della clearance e a una riduzione dell'efficacia di adalimumab. Non è stata osservata alcuna correlazione evidente tra la presenza di anticorpi e l'insorgenza di reazioni avverse.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione
Dopo una singola somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab, l'assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono lenti, con concentrazioni massime nel siero raggiunte circa 5 giorni dopo l'iniezione. La biodisponibilità assoluta media di adalimumab, calcolata in tre studi, dopo una dose singola di 40 mg somministrata per via sottocutanea, è risultata pari al 64%. Dopo somministrazioni endovenose singole in dosi comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, le concentrazioni sono risultate proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (circa 40 mg), la clearance variava da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) da 5 a 6 litri e il tempo di dimezzamento medio nella fase terminale era di circa due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale di alcuni pazienti con artrite reumatoide variavano dal 31 al 96% di quelle nel siero.

Dopo somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane in pazienti adulti con artrite reumatoide, le concentrazioni minime medie a regime stazionario erano di circa 5 µg/ml in assenza di metotrexato e di 8-9 µg/ml in concomitanza con metotrexate. Le concentrazioni minime sieriche di adalimumab a regime stazionario aumentavano quasi proporzionalmente alle dosi sottocutanee di 20, 40 e 80 mg somministrate ogni 2 settimane o ogni settimana.

Dopo somministrazione sottocutanea di 24 mg/m² (fino a 40 mg) ogni 2 settimane in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni, le concentrazioni minime medie di adalimumab nel siero a regime stazionario (valori ottenuti tra la 20ª e la 48ª settimana) erano di 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102%) in assenza di metotrexate e di 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7%) in concomitanza con metotrexate.

Nei bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni o in bambini di età superiore ai 4 anni con peso corporeo inferiore a 15 kg, dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 24 mg/m², le concentrazioni minime medie nel siero a regime stazionario erano di 6,0 ± 6,1 µg/ml (CV 101%) in assenza di metotrexate e di 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 71,2%) in concomitanza con metotrexate.

Dopo somministrazione di 24 mg/m² (fino a 40 mg) per via sottocutanea ogni 2 settimane in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata ad entesite, le concentrazioni minime medie di adalimumab nel siero a regime stazionario (valori ottenuti alla 24ª settimana) erano di 8,8 ± 6,6 µg/ml in assenza di metotrexate e di 11,8 ± 4,3 µg/ml in concomitanza con metotrexate.

Dopo somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane in pazienti adulti con spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di spondilite anchilosante, la concentrazione minima media (± DS) a regime stazionario alla 68ª settimana era di 8,0 ± 4,6 µg/ml.

Dopo somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane in pazienti adulti con artrite psoriasica, la concentrazione minima media a regime stazionario era di 5 µg/ml.

Dopo somministrazione sottocutanea di 0,8 mg/kg (fino a 40 mg) ogni 2 settimane in bambini con psoriasi cronica a placche, la concentrazione minima media (± DS) di adalimumab nel siero a regime stazionario era di circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).

In pazienti adulti con idrosadenite suppurativa, dopo somministrazione della dose iniziale di adalimumab di 160 mg alla settimana 0 e successiva somministrazione di 80 mg alla settimana 2, le concentrazioni minime medie di adalimumab nel siero erano di circa 7-8 µg/ml alle settimane 2 e 4. Dopo somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab una volta alla settimana, le concentrazioni minime medie a regime stazionario (valori ottenuti tra la 12ª e la 36ª settimana) erano di 8-10 µg/ml.

L'effetto di adalimumab in adolescenti con idrosadenite suppurativa è stato determinato mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione e modellizzazione basata su indicazioni farmacocinetiche incrociate in altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn e artrite associata ad entesite). Il regime posologico raccomandato per adolescenti con idrosadenite suppurativa è di 40 mg ogni 2 settimane. Poiché l'effetto di adalimumab può dipendere dal peso corporeo, in adolescenti con sovrappeso e risposta inadeguata al trattamento potrebbe essere opportuno utilizzare la dose raccomandata per adulti: 40 mg una volta alla settimana.

In pazienti con malattia di Crohn, dopo somministrazione della dose iniziale di adalimumab di 80 mg alla settimana 0 e successiva somministrazione di 40 mg alla settimana 2, la concentrazione minima media di adalimumab nel siero era di circa 5,5 µg/ml durante la terapia di induzione. Dopo somministrazione della dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e successiva somministrazione di 80 mg alla settimana 2, la concentrazione minima media era di circa 12 µg/ml durante la terapia di induzione. La concentrazione minima media a regime stazionario era di circa 7 µg/ml nei pazienti con malattia di Crohn in trattamento di mantenimento con 40 mg ogni 2 settimane.

In bambini con malattia di Crohn di grado di attività moderato o elevato, la dose iniziale di adalimumab era di 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, a seconda di una soglia di peso corporeo di 40 kg. Alla settimana 4, i bambini sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in gruppi che ricevevano, in base al peso corporeo, una dose standard (40/20 mg ogni 2 settimane) o una dose bassa (20/10 mg ogni 2 settimane). Le concentrazioni minime medie (± DS) di adalimumab alla settimana 4 erano di circa 15,7 ± 6,6 µg/ml nei bambini con peso corporeo ≥ 40 kg (160/80 mg) e di 10,6 ± 6,1 µg/ml nei bambini con peso corporeo < 40 kg (80/40 mg).

Nei bambini che hanno proseguito la terapia randomizzata, le concentrazioni minime medie (± DS) di adalimumab alla settimana 52 erano di 9,5 ± 5,6 µg/ml nel gruppo con dose standard e di 3,5 ± 2,2 µg/ml nel gruppo con dose bassa. Le concentrazioni minime medie si sono mantenute nei bambini che hanno continuato il trattamento con adalimumab ogni 2 settimane per 52 settimane. Nei bambini in cui la frequenza di somministrazione è stata aumentata da ogni 2 settimane a ogni settimana, le concentrazioni medie (± DS) di adalimumab nel siero alla settimana 52 erano di 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg ogni settimana) e di 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg ogni settimana).

In pazienti adulti con colite ulcerosa, dopo somministrazione della dose iniziale di adalimumab di 160 mg alla settimana 0 e successiva somministrazione di 80 mg alla settimana 2, la concentrazione minima media di adalimumab nel siero era di circa 12 µg/ml durante la terapia di induzione. La concentrazione minima media a regime stazionario era di circa 8 µg/ml nei pazienti con colite ulcerosa in trattamento di mantenimento con 40 mg ogni 2 settimane.

Dopo somministrazione sottocutanea di 0,6 mg/kg (fino a 40 mg) ogni 2 settimane in bambini con colite ulcerosa, le concentrazioni minime medie (± DS) di adalimumab nel siero a regime stazionario alla settimana 52 erano di circa 5,01 ± 3,28 µg/ml. Dopo somministrazione di 0,6 mg/kg (fino a 40 mg) ogni settimana, le concentrazioni minime medie (± DS) a regime stazionario alla settimana 52 erano di circa 15,7 ± 5,60 µg/ml.

In pazienti adulti con uveite, dopo somministrazione della dose iniziale di adalimumab di 80 mg alla settimana 0 e successiva somministrazione di 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, le concentrazioni minime medie a regime stazionario erano comprese tra 8 e 10 µg/ml.

L'effetto di adalimumab in bambini con uveite è stato determinato mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione e modellizzazione basata su indicazioni farmacocinetiche incrociate in altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn e artrite associata ad entesite). Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della dose iniziale in bambini di età inferiore a 6 anni. Le esposizioni previste indicano che, in assenza di metotrexate, la dose iniziale potrebbe causare un aumento dell'esposizione sistemica.

La modellizzazione farmacocinetica di popolazione, la modellizzazione farmacocinetica/farmacodinamica e le simulazioni hanno previsto un'esposizione e un'efficacia comparabili di adalimumab in pazienti trattati con 80 mg ogni 2 settimane e in pazienti trattati con 40 mg ogni settimana (inclusi pazienti adulti con artrite reumatoide, idrosadenite suppurativa, colite ulcerosa, malattia di Crohn o psoriasi a placche, adolescenti con idrosadenite suppurativa e bambini con malattia di Crohn o colite ulcerosa con peso corporeo superiore a 40 kg).

Eliminazione
L'analisi farmacocinetica di popolazione su dati di oltre 1300 pazienti con artrite reumatoide ha evidenziato una tendenza all'aumento della clearance apparente di adalimumab con l'aumentare del peso corporeo. Tenendo conto delle correzioni per le differenze di peso corporeo, sesso ed età hanno un impatto minimo sulla clearance di adalimumab. Sono stati osservati livelli più bassi di adalimumab libero (non legato ad anticorpi anti-adalimumab [AAA]) nel siero di pazienti con AAA rilevati.

Compromissione renale o epatica
Non sono disponibili dati farmacocinetici su pazienti con compromissione epatica o renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide (AR).

Hadlima in associazione con metotrexato è indicata per:

• il trattamento dell’artrite reumatoide di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto adeguatamente ai farmaci antireumatici modificatori della malattia (FARM), inclusi metotrexato;
• il trattamento dell’artrite reumatoide ad alto grado di attività e progressiva negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto metotrexato.

Il medicinale Hadlima può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando un ulteriore trattamento con metotrexato non è accettabile.

Adalimumab ha rallentato la progressione del danno strutturale articolare, confermata radiograficamente, e ha migliorato lo stato funzionale quando utilizzato in associazione con metotrexato.

Spondiloartrite assiale.

Spondilite anchilosante (SA).

Hadlima è indicata per il trattamento della spondilite anchilosante ad alto grado di attività negli adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia tradizionale.

Spondiloartrite assiale senza conferma radiologica di SA.

Hadlima è indicata per il trattamento della spondiloartrite assiale ad alto grado di attività senza conferma radiologica di SA, ma con segni di infiammazione dimostrati da un aumento della PCR e/o esiti di risonanza magnetica (RM), negli adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia tradizionale o in caso di intolleranza ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Artrite psoriasica (APs).

Hadlima è indicata per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva negli adulti che non hanno risposto adeguatamente a una precedente terapia con FARM.

Adalimumab ha rallentato la progressione del danno articolare periferico, confermato radiograficamente, nei pazienti con forma poliarticolare simmetrica della malattia e ha migliorato lo stato funzionale.

Psoriasi a placche (PP).

Hadlima è indicata per il trattamento della psoriasi a placche cronica di grado moderato o grave negli adulti che richiedono una terapia sistemica.

Idrosadenite suppurativa (IS).

Hadlima è indicata per il trattamento dell’idrosadenite suppurativa (acne inversa) di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia sistemica tradizionale per l’IS (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Malattia di Crohn (MC).

Hadlima è indicata per il trattamento della malattia di Crohn di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o immunosoppressori, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Colite ulcerosa (CU).

Hadlima è indicata per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Uveite.

Hadlima è indicata per il trattamento dell’uveite intermedia, posteriore e panuveite non infettiva negli adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia con corticosteroidi, quando è necessario ridurre il dosaggio dei corticosteroidi o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche alla terapia con corticosteroidi.

In pediatria

L’uso del medicinale Hadlima sotto forma di siringa preriempita monouso e penna preriempita monouso nei bambini che richiedono una dose inferiore a 40 mg non è possibile.

Artrite idiopatica giovanile (AIG).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIG-p).

Adalimumab in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto adeguatamente a uno o più FARM. Adalimumab può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando un ulteriore trattamento con metotrexato non è accettabile. Non sono stati condotti studi sull’uso di adalimumab nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata a entesite.

Adalimumab è indicato per il trattamento dell’artrite associata a entesite attiva nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto adeguatamente o sono intolleranti alla terapia tradizionale.

Psoriasi a placche (PP) nei bambini.

Adalimumab è indicato per il trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini a partire dai 4 anni di età che non hanno risposto adeguatamente o hanno controindicazioni alla terapia locale e fototerapia.

Idrosadenite suppurativa (IS) negli adolescenti.

Adalimumab è indicato per il trattamento dell’idrosadenite suppurativa (acne inversa) di grado di attività moderato o elevato negli adolescenti a partire dai 12 anni di età che non hanno risposto adeguatamente alla terapia sistemica tradizionale per l’IS (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Malattia di Crohn (MC) nei bambini.

Adalimumab è indicato per il trattamento della malattia di Crohn di grado di attività moderato o elevato nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto adeguatamente alla terapia tradizionale, inclusa la dieta terapeutica iniziale, la terapia con corticosteroidi e/o immunomodulatori, o in caso di intolleranza o controindicazioni a tali terapie.

Colite ulcerosa (CU) nei bambini.

Adalimumab è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderato o elevato nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto adeguatamente alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Uveite nei bambini.

Adalimumab è indicato per il trattamento dell’uveite anteriore cronica non infettiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto adeguatamente o sono intolleranti, o per i quali la terapia tradizionale non è accettabile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come sepsi e infezioni opportunistiche (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Insufficienza cardiaca di grado moderato o grave (classe funzionale III o IV secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association]) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’effetto di adalimumab è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica che assumevano il medicinale come monoterapia o in associazione con metotrexato. In 21 pazienti con artrite reumatoide che assumevano contemporaneamente adalimumab e metotrexato, non sono state osservate variazioni statisticamente significative nei profili di concentrazione plasmatica di metotrexato. Per confronto, con l’assunzione singola e multipla di metotrexato, il clearance di adalimumab diminuisce rispettivamente del 29% e del 44%. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose di adalimumab o metotrexato. Il livello di formazione di anticorpi è risultato inferiore con l’assunzione concomitante di adalimumab e metotrexato rispetto alla monoterapia. L’uso di adalimumab senza metotrexato ha portato ad un aumento della formazione di anticorpi, un aumento del clearance e una riduzione dell’efficacia di adalimumab.

Le interazioni tra adalimumab e altri farmaci (escluso metotrexato) non sono state studiate in studi farmacocinetici. Negli studi clinici non sono state osservate interazioni con l’uso di adalimumab in associazione con farmaci antireumatici modificatori della malattia (FARM) (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e farmaci a base d’oro), glucocorticoidi, salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o analgesici.

Non è raccomandato l’uso concomitante del medicinale Hadlima e anakinra (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Non è raccomandato l’uso concomitante del medicinale Hadlima e abatacept (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario indicare chiaramente il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato.

Infezioni.

I pazienti che assumono inibitori del TNF sono più suscettibili allo sviluppo di infezioni gravi. Le patologie polmonari aumentano il rischio di infezioni. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con il medicinale HADLIMA. Poiché l’eliminazione dell’adalimumab può protrarsi fino a quattro mesi, il monitoraggio deve essere continuato per tale periodo.

Non si deve iniziare la terapia con il medicinale HADLIMA in pazienti con infezioni attive, comprese infezioni croniche o localizzate, finché l’infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti con storia di tubercolosi o che provengono da paesi ad alta incidenza di tubercolosi o di micosi endemiche, come istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con HADLIMA (vedere sotto «Altre infezioni opportuniste»).

Si deve effettuare una valutazione diagnostica completa e monitorare attentamente i pazienti nei quali si sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con HADLIMA. La terapia con HADLIMA deve essere interrotta in caso di infezioni gravi o sepsi, e deve essere iniziata un’appropriata terapia antimicrobica o antifungina finché l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono prestare particolare cautela quando si considera l’uso di HADLIMA in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o con malattie di base che possono favorire lo sviluppo di infezioni, inclusa la concomitante somministrazione di agenti immunosoppressori.

Infezioni gravi.

Sono state riportate infezioni gravi, inclusa la sepsi, causate da infezioni batteriche, micobatteriche, fungine invasive, parassitarie, virali e altre infezioni opportuniste, come listeriosi, legionellosi e pneumocistosi, in pazienti trattati con HADLIMA. Altre infezioni gravi osservate negli studi clinici includono: polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati ricoveri ospedalieri o esiti letali correlati a infezioni.

Tubercolosi.

Sono stati riportati casi di tubercolosi, inclusa la reattivazione e nuovi casi, in pazienti trattati con adalimumab. I casi riportati includono forme polmonari ed extrapolmonari (disseminate) di tubercolosi.

Prima di iniziare la terapia con HADLIMA, i pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi attiva e latente (inattiva). La valutazione deve includere una dettagliata anamnesi medica relativa a precedenti tubercolosi o esposizione a pazienti con tubercolosi attiva, nonché a terapie immunosoppressive precedenti e/o concomitanti. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a test di screening appropriati (ad esempio, test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) e radiografia del torace), in conformità con le normative vigenti. Si raccomanda di registrare l’esecuzione di tali test nel promemoria del paziente. Si deve considerare il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo alla tubercolina, specialmente nei pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

La terapia con HADLIMA non deve essere iniziata se viene diagnosticata tubercolosi attiva (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

In tutte le situazioni descritte di seguito, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare la terapia.

In caso di sospetta tubercolosi latente, si deve consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi.

Se viene diagnosticata tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con HADLIMA si deve iniziare un appropriato trattamento profilattico antitubercolare in conformità con le normative vigenti.

Si deve anche considerare la possibilità di un trattamento profilattico antitubercolare prima di iniziare HADLIMA in pazienti con numerosi o significativi fattori di rischio per la tubercolosi, nonostante un test negativo per la tubercolosi, e in pazienti con storia di tubercolosi latente o attiva per i quali un trattamento appropriato non è accettabile. La decisione di iniziare un trattamento antitubercolare in questi pazienti deve essere presa dopo consultazione con un medico esperto nel trattamento della tubercolosi e valutazione del rischio di sviluppo di tubercolosi latente e della sicurezza del trattamento antitubercolare.

Nonostante il trattamento profilattico, sono stati osservati casi di reattivazione della tubercolosi in pazienti trattati con HADLIMA. In alcuni pazienti che avevano precedentemente completato con successo il trattamento per tubercolosi attiva, si è verificata una recidiva durante il trattamento con HADLIMA.

Durante l’uso di HADLIMA, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di tubercolosi attiva, specialmente considerando la possibilità di risultati falsi negativi nei test per tubercolosi latente (in particolare in pazienti gravemente malati e immunocompromessi).

I pazienti devono consultare un medico se durante o dopo la terapia con HADLIMA compaiono segni/sintomi indicativi di infezione da tubercolosi (ad esempio, tosse persistente, perdita di peso, febbre subfebrile, astenia).

Altre infezioni opportuniste.

In pazienti trattati con adalimumab sono state riportate infezioni opportuniste, inclusi funghi invasivi. In pazienti trattati con inibitori del TNF, tali infezioni non sono state diagnosticate tempestivamente, portando a un ritardo nell’inizio del trattamento appropriato e talvolta a esiti letali. I pazienti che assumono inibitori del TNF sono più suscettibili allo sviluppo di infezioni fungine gravi, come istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi, aspergillosi, candidiasi, ecc.

Tutti i pazienti che sviluppano febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione notturna, tosse, dispnea e/o infiltrati polmonari o altri sintomi di malattia sistemica grave, con o senza segni di shock, devono essere immediatamente sottoposti a indagini per identificare agenti patogeni di infezioni opportuniste e il trattamento con HADLIMA deve essere interrotto. L’indagine diagnostica e l’inizio di una terapia antifungina empirica in questi pazienti devono essere effettuati dopo consultazione con un medico esperto nel trattamento di infezioni fungine invasive. A causa del rischio aumentato di sviluppare istoplasmosi o altre infezioni fungine invasive, si deve iniziare una terapia antifungina empirica prima dell’identificazione dell’agente patogeno. In alcuni pazienti, i test per l’antigene o gli anticorpi contro l’istoplasmosi possono risultare negativi anche in presenza di infezione attiva. Se necessario, la decisione di iniziare una terapia antifungina empirica in questi pazienti deve essere presa dopo consultazione con uno specialista nella diagnosi e trattamento di infezioni fungine invasive, considerando il rischio di infezione fungina e il rischio derivante dalla terapia antifungina. Si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori del TNF in caso di sviluppo di infezione fungina grave, finché l’infezione non sia sotto controllo.

Reattivazione dell’epatite B.

L’uso di inibitori del TNF, inclusi adalimumab, è stato associato alla reattivazione del virus dell’epatite B (VHB) in pazienti portatori cronici del virus (cioè con test positivo per l’antigene HBs del virus dell’epatite B). In alcuni casi, la terapia è stata fatale. Prima di iniziare il trattamento con HADLIMA, i pazienti devono essere sottoposti a screening per segni di VHB. I pazienti con test positivo per l’infezione da epatite B devono consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B.

I pazienti portatori di VHB che richiedono il trattamento con HADLIMA devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di infezione attiva da VHB durante tutto il periodo di terapia e per diversi mesi dopo la sua interruzione. Non ci sono dati sufficienti sull’uso di terapia antivirale in combinazione con inibitori del TNF in pazienti portatori di VHB allo scopo di prevenire la reattivazione del VHB. Nei pazienti in cui si verifica la reattivazione del VHB, si deve interrompere il trattamento con HADLIMA e iniziare un’appropriata terapia antivirale con terapia di supporto adeguata.

Disturbi neurologici.

Durante l’uso di inibitori del TNF, inclusi adalimumab, sono stati riportati casi isolati di insorgenza o peggioramento di sintomi clinici e/o segni radiografici di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC), inclusa sclerosi multipla, neurite ottica, nonché malattie demielinizzanti del sistema nervoso periferico, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. I medici devono prestare cautela quando si considera l’uso di HADLIMA in pazienti con disturbi demielinizzanti preesistenti o recentemente insorti del SNC o del sistema nervoso periferico, e la terapia con HADLIMA deve essere interrotta in caso di comparsa di tali disturbi. È noto che esiste un’associazione tra uveite intermedia non infettiva e disturbi demielinizzanti del SNC. Un esame neurologico deve essere effettuato in pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di iniziare il trattamento con HADLIMA e regolarmente durante la terapia per valutare la presenza di segni o lo sviluppo di disturbi demielinizzanti del SNC.

Reazioni allergiche.

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi isolati di reazioni allergiche gravi associate all’uso di adalimumab. Durante gli studi clinici, le reazioni allergiche non gravi associate all’uso di adalimumab sono state rare. Sono state riportate reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo somministrazione di adalimumab. In caso di reazione anafilattica o di altra reazione allergica grave, si deve interrompere immediatamente il trattamento con HADLIMA e iniziare un’appropriata terapia.

Immunosoppressione.

Durante studi clinici condotti su 64 pazienti con artrite reumatoide trattati con adalimumab, non sono stati osservati casi di soppressione della risposta immunitaria ritardata, riduzione dei livelli di immunoglobuline o variazioni quantitative delle cellule T, B, NK, monociti/macrophagi e neutrofili.

Neoplasie maligne e disturbi linfoproliferativi.

Negli studi clinici controllati sugli inibitori del TNF, si è riportato più frequentemente lo sviluppo di neoplasie maligne, inclusi linfomi, in pazienti trattati con inibitori del TNF, inclusi adalimumab, rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, tali eventi sono stati rari. Dopo l’immissione in commercio del medicinale, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con inibitori del TNF. Inoltre, i pazienti con artrite reumatoide infiammatoria altamente attiva a lungo termine hanno un rischio di base elevato di sviluppare linfomi e leucemia, il che complica la valutazione del rischio. Tuttavia, non si può escludere il rischio di sviluppare linfomi, leucemia o altre neoplasie maligne in pazienti che ricevono inibitori del TNF.

Dopo l’immissione in commercio del medicinale, sono stati riportati casi isolati di neoplasie maligne con esito fatale in bambini, adolescenti e giovani adulti (età fino a 22 anni) trattati con inibitori del TNF (inizio della terapia prima dei 18 anni), inclusi adalimumab. Circa la metà di questi casi erano linfomi, inclusi linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin. Altri casi riguardavano diversi tipi di neoplasie maligne e includevano casi isolati di neoplasie maligne tipicamente associate all’immunosoppressione. Pertanto, non si può escludere il rischio di sviluppare neoplasie maligne in bambini e adolescenti trattati con inibitori del TNF.

Dopo l’immissione in commercio del medicinale, sono stati riportati casi isolati di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti trattati con adalimumab. Questo raro tipo di linfoma T-cellulare è caratterizzato da un decorso estremamente aggressivo e di solito ha esito fatale. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente ricevuto terapia con adalimumab in combinazione con azatioprina o 6-mercaptopurina per il trattamento di malattie infiammatorie intestinali. Si deve valutare attentamente il potenziale rischio dell’uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con adalimumab. Non si può escludere il rischio di sviluppare linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti che ricevono HADLIMA (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Non sono stati condotti studi sull’uso di adalimumab in pazienti con neoplasie maligne in anamnesi o sulla prosecuzione del trattamento in pazienti nei quali si è sviluppata una neoplasia maligna. Pertanto, si deve decidere con particolare cautela sull’uso di HADLIMA in tali pazienti (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Tutti i pazienti, specialmente quelli con anamnesi di terapia immunosoppressiva a lungo termine o pazienti con psoriasi a placche sottoposti a terapia PUVA (psoralene in combinazione con irradiazione UV a onde lunghe), devono essere sottoposti a screening per il carcinoma della pelle non melanoma prima e durante il trattamento con HADLIMA. Sono stati inoltre riportati melanoma e carcinoma di Merkel in pazienti trattati con inibitori del TNF, inclusi adalimumab (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico esplorativo che valutava l’uso di un altro inibitore del TNF (infliximab) in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) moderata e grave trattati con infliximab, è stato riportato un aumento dell’incidenza di neoplasie maligne, prevalentemente nei polmoni, testa e collo, rispetto al gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano anamnesi di fumo eccessivo. Pertanto, si deve usare cautela nell’uso di qualsiasi inibitore del TNF in pazienti con BPCO e in pazienti con rischio aumentato di sviluppare neoplasie maligne a causa di fumo eccessivo.

Attualmente non è noto se l’uso di adalimumab influisca sul rischio di sviluppo di displasia o cancro del colon-retto. Tutti i pazienti con colite ulcerosa, nei quali il rischio di sviluppare displasia o cancro del colon-retto è aumentato (ad esempio, pazienti con colite ulcerosa cronica o colangite sclerosante primitiva), o pazienti con anamnesi di displasia o cancro del colon-retto, devono essere sottoposti a screening per la displasia prima di iniziare la terapia e monitorati durante tutto il periodo di malattia. Tale screening deve includere colonscopia e biopsia in conformità con le normative vigenti.

Reazioni ematologiche.

Sono stati riportati casi isolati di pancitopenia, inclusa anemia aplastica, con l’uso di inibitori del TNF. Sono stati riportati effetti indesiderati ematici, inclusi lo sviluppo di citopenia (ad esempio, trombocitopenia e leucopenia), clinicamente significativi, con l’uso di adalimumab. I pazienti devono consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di discrasia ematica (ad esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore) durante il trattamento con HADLIMA. Si deve considerare l’opportunità di interrompere la terapia con HADLIMA in pazienti con gravi alterazioni ematiche confermate.

Vaccinazione.

In uno studio su 226 adulti con artrite reumatoide trattati con adalimumab o placebo, sono state osservate risposte anticorpali simili al vaccino antipneumococcico standard a 23 sierotipi e al vaccino trivalente antinfluenzale.

Non ci sono dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi attenuati in pazienti che ricevono adalimumab.

Si raccomanda che i bambini ricevano tutte le vaccinazioni raccomandate in base alle indicazioni vigenti prima di iniziare la terapia con adalimumab.

I pazienti che ricevono adalimumab possono ricevere vaccinazioni contemporaneamente, ad eccezione dei vaccini vivi. L’uso di vaccini vivi (ad esempio, vaccino BCG) nei neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandato entro 5 mesi dall’ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca cronica.

In uno studio clinico con un altro inibitore del TNF, è stata osservata un’aggravazione dell’insufficienza cardiaca cronica e un aumento degli esiti letali dovuti all’insufficienza cardiaca cronica. Sono stati inoltre riportati casi di aggravamento dell’insufficienza cardiaca cronica in pazienti trattati con adalimumab. Il medicinale HADLIMA deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe funzionale I o II secondo la classificazione NYHA). HADLIMA è controindicato nell’insufficienza cardiaca di grado moderato o grave (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Il trattamento con HADLIMA deve essere interrotto in caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca cronica.

Processi autoimmuni.

Il trattamento con HADLIMA può indurre la formazione di autoanticorpi. L’impatto del trattamento prolungato con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni è sconosciuto. In caso di comparsa di sintomi indicativi di un quadro lupus-simile dopo l’uso di HADLIMA e con test positivo per anticorpi anti-DNA a doppia elica, il trattamento successivo deve essere interrotto (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Sommministrazione concomitante di farmaci biologici anti-CD28 o inibitori del TNF.

Sono state osservate infezioni gravi negli studi clinici di somministrazione concomitante di anakinra e di un altro inibitore del TNF, etanercept, senza vantaggio clinico rispetto alla monoterapia con etanercept. Data la natura degli effetti indesiderati osservati con la terapia concomitante di etanercept e anakinra, effetti simili potrebbero verificarsi con la combinazione di anakinra e di altri inibitori del TNF. Pertanto, la somministrazione concomitante di adalimumab e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri farmaci biologici anti-CD28 (ad esempio anakinra e abatacept) o con altri inibitori del TNF non è raccomandata, a causa del rischio aumentato di infezioni, inclusi infezioni gravi, e di altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici.

I dati disponibili sulla sicurezza delle procedure chirurgiche in pazienti in trattamento con adalimumab sono limitati. Nella pianificazione di un intervento chirurgico, si deve considerare il lungo periodo di emivita di adalimumab. Un paziente che richiede un intervento chirurgico durante il trattamento con adalimumab deve essere attentamente sottoposto a screening per infezioni e devono essere adottate misure appropriate. I dati disponibili sulla sicurezza dell’uso di adalimumab in pazienti sottoposti ad artroplastica sono limitati.

Ostruzione intestinale.

L’assenza di risposta al trattamento nella malattia di Crohn può indicare la presenza di una stenosi fibrotica fissa, che richiede un intervento chirurgico. I dati disponibili indicano che adalimumab non causa l’insorgenza o il peggioramento delle stenosi.

Pazienti anziani.

L’incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (3,7%) che ricevono adalimumab è stata più alta rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (1,5%). Alcuni casi sono stati fatali. Si deve prestare particolare attenzione al rischio di infezioni nel trattamento di pazienti anziani.

Bambini.

Vedere il sottoparagrafo «Vaccinazione» sopra.

Sostanze ausiliarie con effetti noti.

Questo medicinale contiene 20 mg di sorbitolo (E 420) in ogni siringa preriempita monouso / penna preriempita monouso. Se si ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/0,8 ml di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Per prevenire la gravidanza, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo l’ultima dose di HADLIMA.

Gravidanza.

L’analisi prospettica dei dati sull’uso di adalimumab durante la gravidanza (circa 2100 gravidanze concluse con nati vivi, di cui oltre 1500 con esposizione al medicinale durante il primo trimestre) non ha mostrato un aumento dell’incidenza di malformazioni congenite nei neonati.

Un registro prospettico di coorte ha incluso 257 donne con artrite reumatoide (AR) o malattia di Crohn (MC) che hanno ricevuto adalimumab almeno durante il primo trimestre, e 120 donne con AR o MC che non hanno ricevuto adalimumab. Il punto finale primario era l’incidenza di malformazioni congenite significative nel neonato. L’incidenza di gravidanze concluse con la nascita di almeno un neonato vivo con malformazione congenita significativa è stata del 6 su 69 (8,7%) nel gruppo di donne con AR trattate con adalimumab e del 5 su 74 (6,8%) nel gruppo di donne con AR non trattate (rapporto di odds non aggiustato [OR] 1,31, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,38-4,52). Nel gruppo di donne con MC trattate con adalimumab, l’incidenza era del 16 su 152 (10,5%), mentre nel gruppo di donne con MC non trattate era del 3 su 32 (9,4%) (OR non aggiustato 1,14, IC 95% 0,31-4,16). Nel gruppo combinato di donne con AR e MC, l’OR aggiustato (aggiustato per differenze basali) era 1,10 (IC 95% 0,45-2,73). Non sono state osservate differenze chiare tra donne trattate e non trattate con adalimumab riguardo a punti finali secondari come aborti spontanei, malformazioni congenite minori, parto prematuro, peso corporeo e lunghezza alla nascita, infezioni gravi o opportuniste, né sono stati registrati casi di morte intrauterina o sviluppo di tumori maligni. L’interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, inclusa la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

In uno studio di tossicità su scimmie non sono stati osservati segni di tossicità sull’organo materno, né effetti embriotossici o teratogeni. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale di adalimumab.

Poiché adalimumab inibisce il TNF-alfa, il suo uso durante la gravidanza potrebbe influire sulla normale risposta immunitaria nel neonato. Le donne in gravidanza devono usare adalimumab solo se strettamente necessario.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero del neonato, le cui madri hanno ricevuto adalimumab durante la gravidanza. Pertanto, in questi neonati il rischio di infezioni è aumentato. L’uso di vaccini vivi (ad esempio, vaccino BCG) nei neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandato entro 5 mesi dall’ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento.

Dati pubblicati limitati indicano che adalimumab è escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse, tra lo 0,1% e l’1% del livello nel siero materno. Considerando che le proteine dell’immunoglobulina G sono soggette a proteolisi nell’intestino e hanno una bassa biodisponibilità sistemica, è improbabile un effetto sistemico di adalimumab sui neonati allattati al seno. Pertanto, adalimumab può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità.

Non sono disponibili dati preclinici sull’effetto di adalimumab sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

HADLIMA può avere un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’uso del medicinale HADLIMA può causare vertigini e disturbi dell’acutezza visiva (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale HADLIMA deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per le quali HADLIMA è indicato. Si raccomanda agli oculisti di consultare un medico specialista prima di prescrivere il trattamento con il medicinale HADLIMA (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I pazienti che assumono il medicinale HADLIMA devono ricevere una tessera promemoria. Il medicinale HADLIMA può essere somministrato autonomamente solo se il paziente o i genitori del bambino a cui è stato prescritto il trattamento con HADLIMA hanno ricevuto un'adeguata formazione da parte del medico sulla tecnica di iniezione e il medico ha confermato che ciò è possibile.

Durante il trattamento con il medicinale HADLIMA, le altre terapie concomitanti (ad esempio corticosteroidi e/o farmaci immunomodulanti) devono essere ottimizzate.

Dosaggio

Artrite reumatoide.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per adulti con artrite reumatoide è di 40 mg come dose singola somministrata sottocute ogni 2 settimane. Il trattamento con metotrexato deve essere continuato durante la terapia con HADLIMA.

La terapia con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e analgesici può proseguire durante il trattamento con il medicinale HADLIMA. Per quanto riguarda l'uso di altri farmaci antireumatici modificatori della malattia (FAMM), eccetto il metotrexato, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Nella monoterapia, per alcuni pazienti in cui si osserva una riduzione della risposta alla dose di 40 mg di HADLIMA ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. Si deve rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

Sospensione del trattamento.

Si deve considerare la necessità di sospendere temporaneamente il trattamento, ad esempio prima di un intervento chirurgico o in caso di infezione grave.

I dati disponibili indicano che dopo la ripresa del trattamento con adalimumab dopo 70 giorni o più, la risposta clinica e il profilo di sicurezza sono simili a quelli osservati prima della sospensione.

Spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza conferma radiologica di AS e artrite psoriasica.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per pazienti con spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza conferma radiologica di AS e artrite psoriasica è di 40 mg di adalimumab come dose singola somministrata sottocute ogni 2 settimane.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. Si deve rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

Psoriasi a placche.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per adulti: dose iniziale di 80 mg per via sottocutanea, seguita da 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea a partire dalla settimana successiva alla dose iniziale.

Si deve attentamente rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 16 settimane di trattamento.

Per i pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata con 40 mg ogni 2 settimane dopo 16 settimane di trattamento, può essere opportuno aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane. La convenienza del trattamento con HADLIMA alla dose di 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane deve essere attentamente rivalutata nei pazienti che non hanno mostrato risposta adeguata. Se si ottiene una risposta adeguata con 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane, la dose può essere gradualmente ridotta a 40 mg ogni 2 settimane.

Idrosadenite suppurativa.

Il regime di dosaggio raccomandato per adulti con idrosadenite suppurativa: dose iniziale di 160 mg (giorno 1) come 4 iniezioni da 40 mg in un solo giorno oppure come 2 iniezioni da 40 mg al giorno per 2 giorni consecutivi, seguita da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15) come 2 iniezioni da 40 mg in un solo giorno. Dopo altre 2 settimane (giorno 29), proseguire con 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane, somministrati come 2 iniezioni da 40 mg in un solo giorno. Se necessario, il trattamento con antibiotici può essere continuato durante la terapia con HADLIMA. Si raccomanda inoltre il lavaggio locale quotidiano con antisettici delle aree interessate durante il trattamento con HADLIMA.

Si deve attentamente rivalutare la necessità di proseguire la terapia oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano miglioramento.

In caso di interruzione del trattamento, è possibile riprendere HADLIMA alla dose di 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane.

Si raccomanda di valutare periodicamente il rapporto rischio/beneficio durante un trattamento prolungato.

Morbo di Crohn.

Il regime di dose di induzione raccomandato per adulti con malattia di Crohn di grado moderato o alto è di 80 mg alla settimana 0, seguiti da 40 mg alla settimana 2. Se necessario ottenere una risposta più rapida, è possibile utilizzare il seguente schema: 160 mg alla settimana 0 come 4 iniezioni da 40 mg in un solo giorno oppure come 2 iniezioni da 40 mg al giorno per 2 giorni consecutivi, seguiti da 80 mg alla settimana 2 come 2 iniezioni da 40 mg in un solo giorno; tuttavia si deve notare che durante la dose di induzione il rischio di reazioni avverse aumenta.

Dopo la terapia di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg ogni 2 settimane per via sottocutanea. In alternativa, se il paziente ha interrotto il trattamento e i sintomi si ripresentano, è possibile riprendere HADLIMA. L'esperienza con la terapia ripetuta dopo un'interruzione superiore a 8 settimane dalla precedente dose è limitata.

Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta secondo la pratica clinica.

Per alcuni pazienti in cui si osserva una riduzione della risposta a 40 mg di HADLIMA ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane.

Per alcuni pazienti che non hanno ottenuto risposta clinica entro 4 settimane di trattamento, può essere opportuno proseguire la terapia di mantenimento fino a 12 settimane. Si deve rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta entro questo periodo.

Colite ulcerosa.

Il regime di dose di induzione raccomandato per adulti con colite ulcerosa di grado moderato o alto: 160 mg alla settimana 0 come 4 iniezioni da 40 mg in un solo giorno oppure come 2 iniezioni da 40 mg al giorno per 2 giorni consecutivi, seguiti da 80 mg alla settimana 2 come 2 iniezioni da 40 mg in un solo giorno. Dopo la terapia di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta secondo la pratica clinica.

Per alcuni pazienti in cui si osserva una riduzione della risposta a 40 mg di HADLIMA ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si verifica generalmente entro 2-8 settimane di trattamento. Il trattamento con HADLIMA non deve essere continuato nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

Uveite.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per adulti con uveite: dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana successiva alla dose iniziale.

L'esperienza con l'inizio del trattamento con HADLIMA in monoterapia è limitata. Il trattamento con HADLIMA può essere iniziato in associazione con corticosteroidi e/o altri farmaci immunomodulanti non biologici. Le dosi di corticosteroidi concomitanti possono essere ridotte secondo la pratica clinica a partire da 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con HADLIMA. Due settimane dopo l'inizio della terapia combinata, è possibile passare gradualmente alla monoterapia con HADLIMA secondo l'esperienza clinica.

Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto rischio/beneficio del trattamento prolungato.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani.

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna modifica della dose.

Compromissione renale o epatica.

L'uso di adalimumab in questi gruppi di pazienti non è stato studiato; pertanto non sono disponibili raccomandazioni per la modifica del dosaggio.

In pediatria.

HADLIMA in siringa preriempita monouso e in penna preriempita monouso è disponibile solo in confezione da 40 mg. Pertanto, l'uso di HADLIMA in siringa preriempita monouso e in penna preriempita monouso non è possibile nei bambini che richiedono una dose inferiore a 40 mg. Se necessario, per ottenere dosi alternative si devono utilizzare altre forme farmaceutiche disponibili.

Artrite idiopatica giovanile.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e peso corporeo ≥30 kg è di 40 mg ogni 2 settimane per via sottocutanea.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. Si deve rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei bambini che non mostrano risposta entro questo periodo.

Adalimumab non deve essere utilizzato per questa indicazione in bambini di età inferiore a 2 anni.

Artrite associata ad entesite.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per bambini con artrite associata ad entesite e peso corporeo ≥30 kg è di 40 mg ogni 2 settimane per via sottocutanea.

L'uso di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni con artrite associata ad entesite non è stato studiato.

Psoriasi a placche nei bambini.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per bambini con psoriasi a placche e peso corporeo ≥30 kg: dose iniziale di 40 mg per via sottocutanea, seguita da 40 mg ogni 2 settimane per via sottocutanea a partire dalla settimana successiva alla dose iniziale.

Si deve attentamente rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei bambini che non mostrano risposta entro 16 settimane di trattamento.

Se viene prescritta una terapia ripetuta con HADLIMA, si deve seguire lo schema di trattamento indicato sopra.

La sicurezza di adalimumab nei bambini con psoriasi a placche è stata studiata per un periodo medio di 13 mesi.

Adalimumab non deve essere utilizzato per questa indicazione in bambini di età inferiore a 4 anni.

Idrosadenite suppurativa negli adolescenti (con peso corporeo ≥30 kg).

Non sono disponibili studi clinici sull'uso di adalimumab negli adolescenti con idrosadenite suppurativa. Il dosaggio di adalimumab in questi pazienti è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA è di 80 mg alla settimana 0, seguita da 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, per via sottocutanea.

Per gli adolescenti che non hanno mostrato risposta adeguata a 40 mg di HADLIMA ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane.

Se necessario, il trattamento con antibiotici può essere continuato durante la terapia con HADLIMA. Si raccomanda inoltre il lavaggio locale quotidiano con antisettici delle aree interessate durante il trattamento con HADLIMA.

Si deve attentamente rivalutare il trattamento nei pazienti che non mostrano miglioramento dopo 12 settimane di terapia.

In caso di interruzione del trattamento, è possibile riprendere HADLIMA se necessario.

Si raccomanda di valutare periodicamente il rapporto rischio/beneficio durante un trattamento prolungato.

Adalimumab non deve essere utilizzato per questa indicazione in bambini di età inferiore a 12 anni.

Morbo di Crohn nei bambini.

Il regime di dose di induzione raccomandato per bambini con malattia di Crohn e peso corporeo ≥40 kg è di 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2 per via sottocutanea.

Se necessario ottenere una risposta più rapida, è possibile utilizzare il seguente schema: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2; tuttavia si deve notare che durante la dose di induzione il rischio di reazioni avverse aumenta.

La dose di mantenimento, a partire dalla settimana 4, è di 40 mg ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Per alcuni bambini con peso corporeo ≥40 kg che non hanno mostrato risposta adeguata, può essere opportuno aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane.

Si deve attentamente rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei bambini che non mostrano risposta entro 12 settimane di trattamento.

Adalimumab non deve essere utilizzato per questa indicazione in bambini di età inferiore a 6 anni.

Colite ulcerosa nei bambini.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per bambini con colite ulcerosa dipende dal peso corporeo (vedi tabella 1). Il medicinale HADLIMA è somministrato per via sottocutanea.

Tabella 1

Dosaggio del medicinale HADLIMA per bambini con colite ulcerosa

* I bambini che compiono 18 anni durante il trattamento con il medicinale HADLIMA devono continuare a ricevere la dose di mantenimento prescritta.

È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei bambini che non mostrano risposta al trattamento entro 8 settimane.

Adalimumab non è utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, inclusa la spondilite anchilosante.

Adalimumab non è utilizzato per questa indicazione nei bambini.

Uveite nei bambini.

La dose raccomandata del medicinale HADLIMA per i bambini con uveite e con peso corporeo pari o superiore a 30 kg è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea, in combinazione con metotrexato.

L'esperienza sull'uso di adalimumab senza terapia concomitante di metotrexato nei bambini è limitata.

La dose iniziale di carico del medicinale HADLIMA è di 40 mg per i bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg oppure di 80 mg per i bambini con peso corporeo pari o superiore a 30 kg; tale dose può essere somministrata una settimana prima dell'inizio della terapia di mantenimento. Non vi sono dati clinici disponibili riguardo alla somministrazione della dose iniziale di carico di adalimumab ai bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

L'uso di adalimumab nei bambini di età inferiore a 2 anni per il trattamento dell'uveite non è giustificato.

Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto beneficio/rischio durante un trattamento prolungato.

Modalità di somministrazione

HADLIMA deve essere utilizzata sotto la supervisione di un medico.

I pazienti possono autoiniettarsi il medicinale HADLIMA a condizione che il medico ritenga possibile tale procedura e che sia garantita la supervisione medica o, se necessario, che sia stato impartito un adeguato addestramento sulla tecnica di somministrazione sottocutanea.

HADLIMA è disponibile in siringhe preriempite monouso e in penne preriempite monouso da 40 mg.

Istruzioni per l'autoiniezione del medicinale HADLIMA

Neonati e bambini.

Hadlima in siringa preriempita monouso e in penna preriempita monouso è disponibile solo nella dose da 40 mg. Pertanto, l'uso di Hadlima in siringa preriempita monouso e in penna preriempita monouso non è possibile nei bambini che necessitano di una dose inferiore a 40 mg. Se necessario, per ottenere una dose alternativa si devono utilizzare altre forme farmaceutiche disponibili.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Hadlima nei bambini con indicazioni diverse da quelle indicate nella sezione «Indicazioni» non sono state stabilite.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini seguendo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici con adalimumab non sono stati osservati casi di tossicità dose-limitante. Le dosi più elevate studiate sono state dosi endovenose ripetute di 10 mg/kg, circa 15 volte superiori alla dose raccomandata.

Reazioni avverse

Adalimumab è stato studiato in studi principali controllati e in aperto con la partecipazione di 9506 pazienti per un periodo di 60 mesi o più. Gli studi hanno coinvolto pazienti con artrite reumatoide precoce e a lungo decorso, artrite idiopatica giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata all'entesite), spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di SA), artrite psoriasica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi a placche, idrosadenite suppurativa e uveite. Negli studi principali controllati hanno partecipato 6089 pazienti trattati con adalimumab e 3801 pazienti trattati con placebo o con un comparatore attivo durante il periodo controllato.

Durante il periodo controllato in doppio cieco degli studi principali, per tutte le indicazioni, il 5,9% dei pazienti trattati con adalimumab e il 5,4% dei pazienti del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite), reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, prurito, emorragia, dolore o gonfiore), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate reazioni avverse gravi con adalimumab. Gli inibitori del TNF, come adalimumab, agiscono sul sistema immunitario e il loro utilizzo può causare una riduzione della resistenza dell'organismo alle infezioni e ai tumori.

Durante l'uso di adalimumab sono state segnalate infezioni potenzialmente letali e che possono portare al decesso (inclusi sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), la riattivazione del virus dell'epatite B e la comparsa di diverse neoplasie (inclusi leucemia, linfoma e linfoma epatospolenico T a cellule).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni, ossia singoli casi di pancitopenia, anemia aplastica, casi di disturbi demielinizzanti centrali e periferici, insorgenza di lupus eritematoso, manifestazioni simili al lupus e sindrome di Stevens-Johnson.

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e l'uso post-commercializzazione di adalimumab sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) (vedere tabella 2). All'interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Per le diverse indicazioni è stata inclusa la frequenza più elevata.

Tabella 2

* Vedere dettagliatamente nelle sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati».

** Compresi il periodo in aperto degli studi estesi.

1. Compresi i dati di segnalazione spontanea.
2. La variazione del valore medio del peso corporeo rispetto al valore iniziale nel gruppo trattato con adalimumab è risultata compresa tra +0,3 kg e +1,0 kg in tutte le indicazioni negli adulti e tra –0,4 kg e +0,4 kg nel gruppo placebo durante un periodo di trattamento di 4–6 mesi. Aumenti di peso di 5–6 kg sono stati osservati anche negli studi estesi a lungo termine con un'esposizione media di circa 1–2 anni nel gruppo di terapia con adalimumab (senza gruppo di controllo), in particolare nei pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo d'azione di questo effetto non è completamente chiaro, ma potrebbe essere correlato all'azione antinfiammatoria dell'adalimumab.

Pediatria.

Gli effetti indesiderati osservati nei bambini erano generalmente simili per frequenza e carattere a quelli osservati negli adulti.

Idrosadenite suppurativa.

Il profilo di sicurezza nei pazienti con idrosadenite suppurativa trattati con adalimumab una volta alla settimana è risultato coerente con il profilo di sicurezza stabilito per adalimumab.

Uveite.

Il profilo di sicurezza nei pazienti con uveite trattati con adalimumab ogni due settimane è risultato coerente con il profilo di sicurezza stabilito per adalimumab.

Effetti indesiderati specifici

Reazioni nel sito di iniezione.

Negli studi clinici controllati principali negli adulti e nei bambini, reazioni nel sito di iniezione (arrossamento e/o prurito, emorragie, dolore o gonfiore) si sono verificate nel 12,9% dei pazienti trattati con adalimumab, rispetto al 7,2% dei pazienti trattati con placebo o controllo attivo. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione non richiedeva la sospensione del medicinale.

Infezioni.

Negli studi controllati principali negli adulti e nei bambini, l'incidenza di infezioni è stata di 1,51/paziente-anno nei pazienti trattati con adalimumab e di 1,46/paziente-anno nei pazienti trattati con placebo o controllo attivo. Le infezioni più comuni sono state nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con adalimumab dopo la risoluzione dell'infezione.

L'incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04/paziente-anno nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,03/paziente-anno nei pazienti trattati con placebo o controllo attivo.

Negli studi controllati e negli studi in aperto negli adulti e nei bambini, durante il trattamento con adalimumab sono state riportate infezioni gravi (raramente con esito fatale), come tubercolosi (inclusa la forma miliare e localizzazioni extrapolmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio, istoplasmosi disseminata, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidiasi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata entro i primi otto mesi dall'inizio della terapia e potrebbe indicare una riattivazione di una malattia latente.

Neoplasie maligne e disturbi linfoproliferativi.

Durante gli studi con adalimumab in bambini con artrite idiopatica giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata all'entesite) non è stata osservata insorgenza di neoplasie maligne (n = 249; 655,6 paziente-anni). Non è stata osservata insorgenza di neoplasie maligne nemmeno nello studio con adalimumab in bambini con morbo di Crohn (n = 192; 498,1 paziente-anni). Non sono stati riportati casi di neoplasie maligne durante lo studio con adalimumab in bambini con psoriasi a placche cronica (n = 77; 80,0 paziente-anni). Non sono stati riportati casi di neoplasie maligne nemmeno nello studio con adalimumab in bambini con colite ulcerosa (n = 93; 65,3 paziente-anni). Durante lo studio con adalimumab in bambini con uveite non è stata osservata insorgenza di neoplasie maligne (n = 60; 58,4 paziente-anni).

Durante il periodo controllato degli studi principali con adalimumab in adulti per almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide di grado di attività moderato o elevato, spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza conferma radiologica di AS, artrite psoriasica, psoriasi a placche, idrosadenite suppurativa, morbo di Crohn, colite ulcerosa e uveite, l'incidenza di neoplasie, esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma, è stata (intervallo di confidenza al 95%) di 6,8 (4,4; 10,5)/1000 paziente-anni nei 5291 pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 6,3 (3,4; 11,8)/1000 paziente-anni nei 3444 pazienti del gruppo di controllo (la durata media del trattamento è stata di 4,0 mesi nel gruppo adalimumab e di 3,8 mesi nel gruppo di controllo). L'incidenza di cancro della pelle non melanoma (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 8,8 (6,0; 13,0)/1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 3,2 (1,3; 7,6)/1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. L'incidenza di carcinoma a cellule squamose (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 2,7 (1,4; 5,4)/1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,5)/1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. L'incidenza di linfomi (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 0,7 (0,2; 2,7)/1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,5)/1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi controllati e negli studi estesi in aperto, della durata di circa 3,3 anni, che hanno coinvolto 6427 pazienti e oltre 26439 paziente-anni di terapia, l'incidenza di neoplasie maligne, esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma, è risultata di circa 8,5/1000 paziente-anni. L'incidenza di cancro della pelle non melanoma è stata di circa 9,6/1000 paziente-anni, mentre quella di linfomi è stata di circa 1,3/1000 paziente-anni.

Durante l'uso post-commercializzazione dal gennaio 2003 al dicembre 2010, principalmente in pazienti con artrite reumatoide, l'incidenza di neoplasie maligne è risultata di circa 2,7/1000 paziente-anni. L'incidenza di cancro della pelle non melanoma e di linfoma è stata rispettivamente di circa 0,2 e 0,3/1000 paziente-anni (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Durante l'uso post-commercializzazione del medicinale sono stati riportati casi isolati di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti trattati con adalimumab (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Autoanticorpi.

Negli studi di Fase I–V sull'artrite reumatoide, ai pazienti è stato effettuato periodicamente il dosaggio degli autoanticorpi nel siero. In questi studi, un titolo positivo è stato osservato alla settimana 24 nell'11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'8,1% dei pazienti trattati con placebo o controllo attivo con titolo negativo al basale per anticorpi antinucleari. In 2 pazienti su 3441 con artrite reumatoide e artrite psoriasica trattati con adalimumab negli studi clinici si sono sviluppati segni di sindrome lupus-simile (di nuova insorgenza), risolti dopo l'interruzione del trattamento. In nessun paziente si sono sviluppati lupus nefrite o sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Disturbi epatici e delle vie biliari.

Negli studi clinici controllati di Fase III con adalimumab in pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica, durante il periodo controllato da 4 a 104 settimane, un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma (LSN) è stato osservato nel 3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati di Fase III con adalimumab in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni e bambini con artrite associata all'entesite di età compresa tra 6 e 17 anni, un aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN è stato osservato nel 6,1% dei bambini trattati con adalimumab e nell'1,3% dei bambini del gruppo di controllo. La maggior parte degli aumenti di ALT si è verificata in concomitanza con l'uso di metotrexato. Durante lo studio clinico di Fase III con adalimumab in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni, non è stato osservato alcun aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN.

Negli studi clinici controllati di Fase III con adalimumab in pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa, durante il periodo controllato da 4 a 52 settimane, un aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN è stato osservato nello 0,9% dei pazienti di entrambi i gruppi.

Nello studio clinico di Fase III con adalimumab in bambini con morbo di Crohn, in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di due regimi di dosaggio di mantenimento basati sul peso corporeo seguiti da un regime di dosaggio di induzione basato sul peso corporeo fino a 52 settimane di terapia, un aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN è stato osservato nel 2,6% (5/192) dei bambini, di cui 4 assumevano contemporaneamente immunosoppressori all'inizio dello studio.

Negli studi clinici controllati di Fase III con adalimumab in pazienti con psoriasi a placche, durante il periodo controllato da 12 a 24 settimane, un aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN è stato osservato nell'1,8% dei pazienti di entrambi i gruppi.

Nello studio clinico di Fase III in bambini con psoriasi a placche, non è stato osservato alcun aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN.

Negli studi clinici controllati con adalimumab (dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2, poi 40 mg una volta alla settimana a partire dalla settimana 4) in pazienti con idrosadenite suppurativa, durante il periodo controllato da 12 a 16 settimane, un aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN è stato osservato nello 0,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati con adalimumab (dose iniziale di 80 mg alla settimana 0, poi 40 mg ogni due settimane a partire dalla settimana 1) in adulti con uveite, durante 80 settimane con valori medi di 166,5 giorni e 105 giorni rispettivamente nel gruppo trattato con adalimumab e nel gruppo di controllo, un aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN è stato osservato nel 2,4% dei pazienti di entrambi i gruppi.

Nello studio clinico controllato di Fase III con adalimumab in bambini con colite ulcerosa (n = 93), in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di un regime di mantenimento di 0,6 mg/kg (fino a 40 mg) una volta ogni due settimane (n = 31) e 0,6 mg/kg (fino a 40 mg) una volta alla settimana (n = 32), seguito da un regime di induzione basato sul peso corporeo di 2,4 mg/kg (fino a 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (fino a 80 mg) alla settimana 2 (n = 63), oppure seguito da un regime di induzione basato sul peso corporeo di 2,4 mg/kg (fino a 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (fino a 80 mg) alla settimana 2 (n = 30), un aumento dei livelli di ALT pari a 3 volte o più rispetto al LSN è stato osservato nell'1,1% (1/93) dei bambini.

In tutti gli studi clinici per tutte le indicazioni, i pazienti hanno mostrato un aumento asintomatico dei livelli di ALT e nella maggior parte dei casi l'aumento è stato transitorio e si è risolto durante un trattamento prolungato. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi post-commercializzazione di insufficienza epatica e disturbi epatici meno gravi che possono portare all'insufficienza epatica, come epatite, inclusa l'epatite autoimmune, in pazienti trattati con adalimumab.

Terapia concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina.

Negli studi in adulti con morbo di Crohn che assumevano contemporaneamente adalimumab e azatioprina/6-mercaptopurina, si è osservato un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati correlati all'insorgenza di neoplasie maligne e infezioni gravi, rispetto ai pazienti trattati con adalimumab da solo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza.

42 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C) nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare.

È possibile conservare il medicinale a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 28 giorni in un luogo protetto dalla luce. Non utilizzare dopo 28 giorni dal ritiro dal frigorifero (anche se il medicinale è stato nuovamente riposto in frigorifero).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

In assenza di studi sulla compatibilità, non mescolare il medicinale Hadlima con altri medicinali.

Confezionamento.

0,8 ml in siringa preriempita monouso in vetro di tipo I con ago in acciaio inossidabile, tappo dell'ago con rivestimento rigido e guarnizione in gomma; 2 siringhe preriempite monouso con protezioni per l'ago, appoggi per le dita e stantuffi in confezione standard per esportazione in scatola di cartone oppure 2 penne preriempite monouso contenenti siringhe preriempite monouso in confezione standard per esportazione in scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Samsung Bioepis NL B.V.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Olof Palmestraat 10, Delft, 2616 LR, Paesi Bassi.

Richiedente.

SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD.

Indirizzo del richiedente.

76, Sondogyuk-ro, Yeonsu-gu, Incheon, Repubblica di Corea.