Glutazone®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE GLUTAZONE® (GLUTAZONE®)

Composizione:

Principio attivo: pioglitazone (pioglitazone);

1 compressa contiene da 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone cloridrato, calcolato come pioglitazone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa di calcio, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 15 mg: compresse bianche, rotonde, piatte, con impresso «K» da un lato e lisce dall'altro;

compresse da 30 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati;

compresse da 45 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antidiabetici. Agenti ipoglicemizzanti, esclusa l'insulina. Tiazolidinedioni.

Codice ATC A10BG03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'effetto della pioglitazone può essere mediato dalla riduzione dell'insulino-resistenza. Si ritiene che la pioglitazone agisca attivando specifici recettori nucleari (recettori γ attivati dai proliferatori dei perossisomi), aumentando così la sensibilità all'insulina delle cellule epatiche, adipose e muscolari scheletriche negli animali. È stato dimostrato che il trattamento con pioglitazone riduce la produzione epatica di glucosio e aumenta l'utilizzo periferico del glucosio in caso di resistenza all'insulina.

Il controllo della glicemia a digiuno e postprandiale migliora nei pazienti con diabete di tipo 2. Il miglioramento del controllo glicemico è associato alla riduzione della concentrazione plasmatica di insulina sia a digiuno che dopo il pasto. Uno studio clinico sulla pioglitazone in monoterapia, confrontato con la gliclazide, è stato condotto per due anni al fine di valutare il tempo fino al fallimento terapeutico (definito come comparsa di HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo più breve fino al fallimento terapeutico nei pazienti trattati con gliclazide rispetto a quelli trattati con pioglitazone. Dopo due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c < 8,0%) è stato mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, rispetto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio di due anni sulla terapia combinata, in cui si confrontava la pioglitazone con la gliclazide aggiunta al metformina, il controllo glicemico, misurato come variazione media del livello di HbA1c rispetto al basale, è risultato simile tra i gruppi di trattamento dopo un anno. Tuttavia, la velocità di peggioramento del livello di HbA1c durante il secondo anno è stata inferiore con la pioglitazone rispetto alla gliclazide.

In uno studio controllato con placebo, pazienti con controllo glicemico inadeguato nonostante un periodo di tre mesi di ottimizzazione dell'insulina sono stati randomizzati a ricevere pioglitazone o placebo per 12 mesi. Nei pazienti trattati con pioglitazone si è osservata una riduzione media dell'HbA1c dello 0,45% rispetto a quelli che continuavano a ricevere solo insulina, nonché una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

L'analisi HOMA mostra che la pioglitazone migliora la funzione delle cellule β e aumenta la sensibilità all'insulina. Studi clinici di due anni hanno dimostrato il mantenimento di questo effetto.

Durante studi clinici di un anno, la pioglitazone ha determinato in modo costante una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto ai valori basali.

L'effetto della pioglitazone (45 mg in monoterapia rispetto al placebo) è stato studiato in uno studio di 18 settimane su un piccolo campione di pazienti con diabete di tipo 2. La pioglitazone è stata associata a un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale è diminuito significativamente, mentre si è verificato un aumento della massa di grasso sottocutaneo. Simili cambiamenti nella distribuzione del grasso corporeo durante l'assunzione di pioglitazone sono stati accompagnati da un miglioramento della sensibilità all'insulina. Nella maggior parte degli studi clinici si è osservata una riduzione della concentrazione plasmatica totale di trigliceridi e di acidi grassi liberi, nonché un aumento del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) rispetto al placebo, con un lieve ma clinicamente non significativo aumento dei livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Negli studi clinici della durata fino a due anni, la pioglitazone ha ridotto la concentrazione plasmatica totale di trigliceridi e di acidi grassi liberi e ha aumentato il livello di colesterolo HDL rispetto al placebo, al metformina o alla gliclazide. La pioglitazone non ha causato un aumento statisticamente significativo dei livelli di colesterolo LDL rispetto al placebo, mentre con metformina e gliclazide si è osservata una riduzione. In uno studio di 20 settimane, la pioglitazone non solo ha ridotto i livelli di trigliceridi a digiuno, ma ha anche ridotto l'ipertrigliceridemia postprandiale, influenzando sia i trigliceridi assorbiti che quelli sintetizzati nel fegato. Questi effetti erano indipendenti dall'effetto della pioglitazone sulla glicemia e risultavano statisticamente significativi rispetto agli effetti della glibenclamide.

Nello studio PROactive sugli esiti cardiovascolari, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia macrovascolare grave documentata sono stati randomizzati a ricevere pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare esistente per un periodo fino a 3,5 anni. L'età media della popolazione studiata era di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Circa un terzo dei pazienti assumeva insulina in combinazione con metformina e/o derivati delle sulfoniluree. Per l'inclusione nello studio, i pazienti dovevano presentare uno o più dei seguenti eventi: infarto miocardico, ictus, intervento cardiologico percutaneo, bypass aortocoronarico, sindrome coronarica acuta, cardiopatia ischemica o malattia ostruttiva delle arterie periferiche. Quasi la metà dei pazienti aveva precedentemente avuto un infarto miocardico e circa il 20% aveva avuto un ictus. Circa la metà della popolazione studiata presentava almeno due criteri di inclusione legati all'anamnesi cardiovascolare. Quasi tutti i pazienti (95%) assumevano farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dell'angiotensina II, bloccanti dei canali del calcio, nitrati, diuretici, acido acetilsalicilico, statine, fibrati).

Nonostante lo studio non abbia raggiunto il suo obiettivo primario (una combinazione di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore dell'arto inferiore, rivascolarizzazione coronarica e rivascolarizzazione degli arti inferiori), i risultati indicano l'assenza di problemi cardiovascolari a lungo termine associati all'uso della pioglitazone. Tuttavia, si è osservato un aumento della frequenza di edemi, aumento di peso e insufficienza cardiaca. Non si è verificato un aumento della mortalità per insufficienza cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la pioglitazone viene rapidamente assorbita; le concentrazioni massime nel plasma del composto inalterato si raggiungono generalmente entro 2 ore dall'assunzione. Si osserva una relazione proporzionale tra concentrazione plasmatica e dosi comprese tra 2 e 60 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-7 giorni di trattamento. La somministrazione ripetuta non provoca accumulo del farmaco né dei suoi metaboliti. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento. La biodisponibilità assoluta della pioglitazone supera l'80%.

Distruzione. Il volume di distribuzione calcolato nell'uomo è di 0,25 l/kg. La pioglitazone e tutti i suoi metaboliti attivi sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche (> 99%).

Metabolismo. La pioglitazone viene ampiamente metabolizzata nel fegato mediante idrossilazione di gruppi metilenici alifatici. Questo processo coinvolge principalmente l'enzima CYP2C8 del sistema citocromo P450, anche se altri isoenzimi possono partecipare in misura minore. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV). Considerando attività, concentrazione e legame proteico, la pioglitazone e il suo metabolita M-III contribuiscono in modo equivalente all'efficacia. Sulla base di ciò, il contributo di M-IV all'efficacia è circa tre volte superiore rispetto a quello della pioglitazone, mentre il contributo relativo di M-II è minimo.

Gli studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione da parte della pioglitazone di alcun sottotipo del sistema citocromo P450. Nell'uomo non si osserva induzione dei principali isoenzimi del sistema citocromo P450 1A, 2C8/9 e 3A4.

Eliminazione. Il 55% della pioglitazone viene escreto con le feci e il 45% con le urine. L'emivita media del composto inalterato è di 5-6 ore, mentre quella di tutti i suoi metaboliti attivi varia da 16 a 23 ore.

Pazienti anziani. I parametri farmacocinetici nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono simili a quelli dei pazienti più giovani.

Pazienti con alterata funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale, la concentrazione plasmatica di pioglitazone e dei suoi metaboliti attivi è inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, ma la clearance del composto madre è simile. Di conseguenza, la concentrazione libera (non legata) di pioglitazone rimane invariata.

Pazienti con alterata funzionalità epatica. La concentrazione totale plasmatica di pioglitazone rimane invariata, ma con un aumento del volume di distribuzione si verifica una riduzione della clearance e un aumento della frazione non legata di pioglitazone.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Glutazone® è indicato come terapia di seconda o terza linea nel diabete mellito di tipo 2:

come monoterapia:

• in adulti (in particolare in pazienti con sovrappeso) in cui vi siano controindicazioni o intolleranza alla metformina, in caso di inadeguato controllo della glicemia con dieta ed esercizio fisico;

come terapia doppia in combinazione con:

• metformina in adulti (in particolare in pazienti con sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l’uso di metformina in monoterapia alla massima dose tollerata;
• derivati delle sulfoniluree in adulti (con intolleranza o controindicazioni alla metformina) con insufficiente controllo glicemico nonostante l’uso di derivati delle sulfoniluree in monoterapia alla massima dose tollerata;

come terapia tripla in combinazione con:

• metformina e derivati delle sulfoniluree in adulti (in particolare con sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l’uso di terapia combinata doppia.

Glutazone® è inoltre indicato in combinazione con insulina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con insufficiente controllo glicemico nonostante l’uso di insulina, nei quali la metformina è controindicata o non tollerata.

Dopo l’inizio del trattamento con pioglitazone, l’efficacia terapeutica deve essere attentamente valutata ogni 3–6 mesi (ad esempio, in base al grado di riduzione dell’emoglobina glicata HbA1c). Se non si ottiene una risposta adeguata alla terapia con pioglitazone, il trattamento deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi associati a un trattamento prolungato con pioglitazone, i medici che prescrivono il farmaco devono confermare regolarmente un profilo di sicurezza favorevole per il pioglitazone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Chetoacidosi diabetica.
• Alterazione della funzionalità epatica.
• Insufficienza cardiaca, presente o anamnestica (stadi I–IV NYHA).
• Cancro della vescica, presente o anamnestico.
• Ematuria macroscopica di eziologia sconosciuta.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi di interazione hanno dimostrato che il pioglitazone non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica di digossina, warfarina, fenprocumone e metformina. L’uso concomitante di pioglitazone con derivati delle sulfoniluree non influenza la farmacocinetica di questi farmaci. Studi nell’uomo non indicano l’induzione dei principali enzimi del sistema citocromo P450 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni con sostanze metabolizzate da questi enzimi, come contraccettivi orali, ciclosporina, bloccanti dei canali del calcio e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

È stato riportato che l’uso concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (inibitore dell’enzima 2C8 del sistema citocromo P450) determina un aumento di tre volte dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pioglitazone. Poiché esiste un potenziale aumento del rischio di effetti indesiderati dipendenti dalla dose, può essere necessaria una riduzione della dose di pioglitazone quando somministrato concomitantemente con gemfibrozil. In tal caso è necessario un accurato controllo glicemico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’uso concomitante di pioglitazone con rifampicina (induttore dell’enzima 2C8 del sistema citocromo P450) determina una riduzione del 54% dell’AUC del pioglitazone. Potrebbe essere necessario un aumento della dose di pioglitazone quando somministrato concomitantemente con rifampicina, a condizione di un rigoroso controllo glicemico.

Caratteristiche di impiego.

• Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca.*

Pioglitazone può causare ritenzione idrica, che può aggravare o accelerare lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Il trattamento di pazienti con almeno un fattore di rischio per insufficienza cardiaca cronica (in particolare età avanzata, infarto miocardico o cardiopatia ischemica anamnestica) deve essere iniziato con la dose minima, aumentando gradualmente la dose successivamente. Questo gruppo di pazienti deve essere monitorato costantemente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso corporeo o comparsa di edemi, specialmente nei pazienti con ridotta riserva cardiaca. Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l'uso di pioglitazone in combinazione con insulina o in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca. Poiché sia insulina che pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la loro somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edemi. I pazienti che assumono questa combinazione di farmaci richiedono un attento monitoraggio per manifestazioni di insufficienza cardiaca, aumento di peso e comparsa di edemi. Sono disponibili dati sulla comparsa di edemi periferici e insufficienza cardiaca in pazienti che assumevano pioglitazone in combinazione con farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi della COX-2. In caso di peggioramento delle condizioni cardiovascolari del paziente, pioglitazone deve essere sospeso.

Uno studio sugli esiti di malattie cardiovascolari in pazienti di età inferiore ai 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e gravi malattie macrovascolari, al quale è stato aggiunto pioglitazone alla terapia antidiabetica e cardiovascolare esistente per un periodo fino a 3,5 anni, ha dimostrato un aumento del numero di casi di insufficienza cardiaca senza aumento della mortalità.

Pazienti anziani.

Pioglitazone deve essere usato con cautela in combinazione con insulina nei pazienti anziani a causa del rischio aumentato di insufficienza cardiaca grave. Inoltre, a causa della presenza di fattori di rischio legati all'età (in particolare cancro della vescica urinaria, fratture e insufficienza cardiaca), il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima e durante la terapia con pioglitazone.

Cancro della vescica urinaria.

I dati di un'analisi metanalitica di studi clinici controllati indicano un aumento del rischio di cancro della vescica urinaria nei pazienti che hanno assunto pioglitazone. La frequenza di cancro della vescica urinaria è stata dello 0,06% nel gruppo trattato (contro lo 0,02% nel gruppo di controllo).

Dati epidemiologici supportano un lieve aumento del rischio di cancro della vescica urinaria nei pazienti con diabete trattati con pioglitazone, sebbene non tutti gli studi abbiano rilevato un aumento statisticamente significativo del rischio.

Prima di iniziare la terapia con pioglitazone, devono essere attentamente valutati tutti i fattori di rischio per il cancro della vescica urinaria (età, fumo, esposizione professionale dannosa, chemioterapia (ad esempio con ciclofosfamide), radioterapia nell'area pelvica). Inoltre, tutti i pazienti con ematuria macroscopica di origine sconosciuta devono essere accuratamente esaminati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone. I pazienti che assumono pioglitazone devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di ematuria macroscopica o di altri sintomi urinari durante il trattamento.

Monitoraggio della funzionalità epatica.

Sono stati riportati raramente casi di alterazione della funzionalità epatica nel periodo post-marketing (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda un controllo periodico dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti in trattamento con pioglitazone. Prima di iniziare il trattamento con pioglitazone, è necessario verificare i livelli di attività degli enzimi epatici in tutti i pazienti. Pioglitazone non deve essere somministrato a pazienti con livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) (più di 2,5 volte il limite superiore della norma) o con manifestazioni cliniche di malattia epatica. Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda un controllo periodico dei livelli degli enzimi epatici in base al quadro clinico. Se durante il trattamento con pioglitazone il livello di ALT aumenta fino a 3 volte il limite superiore della norma, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati il più presto possibile. Se il livello di ALT rimane superiore di 3 volte al limite superiore della norma, il trattamento deve essere interrotto. Se un paziente sviluppa sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, affaticamento e/o urine scure, devono essere controllati i livelli degli enzimi epatici. La decisione se continuare il trattamento con pioglitazone deve essere presa in base al quadro clinico del paziente, prima dei risultati dei test di laboratorio. In caso di comparsa di ittero, il farmaco deve essere sospeso.

Aumento di peso.

Sono disponibili dati su un aumento di peso dose-dipendente, che può essere dovuto all'accumulo di grasso e, in alcuni casi, alla ritenzione idrica. A volte l'aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca; pertanto, il peso corporeo deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. Si raccomanda ai pazienti di mantenere un rigoroso controllo delle calorie assunte.

Ematologia.

Durante il trattamento con pioglitazone è stata osservata una lieve riduzione dei livelli di emoglobina (riduzione relativa del 4%) e ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) a causa dell'aumento del volume plasmatico. Cambiamenti simili sono stati osservati con la terapia doppia con pioglitazone e metformina (riduzione relativa dell'emoglobina del 3-4%, ematocrito del 3,6-4,1%) e in misura minore con sulfoniluree e insulina (riduzione relativa dell'emoglobina del 1-2%, ematocrito del 1-3,2%).

Ipo glicemia.

A causa dell'aumentata sensibilità dei tessuti all'insulina, i pazienti che assumono pioglitazone in terapia doppia o tripla con sulfoniluree o in terapia doppia con insulina possono avere un rischio aumentato di ipoglicemia dose-dipendente. In caso di rischio di ipoglicemia, può essere necessaria una riduzione della dose di sulfoniluree o insulina.

Disturbi oculari.

Sono disponibili dati sulla comparsa o peggioramento di edema maculare, associato a deterioramento della vista, in pazienti trattati con tiazolidinedioni, inclusi pioglitazone. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati riscontrati anche edemi periferici. Non è noto se esista un legame diretto tra l'assunzione di pioglitazone e l'edema maculare. Il medico deve considerare che un peggioramento della vista in pazienti in trattamento con pioglitazone potrebbe essere dovuto a edema maculare; deve essere presa in considerazione la necessità di indirizzare il paziente a un oculista.

Altri.

Sono disponibili dati clinici sul rischio di fratture nelle donne durante la terapia con pioglitazone, che devono essere considerati nel trattamento a lungo termine. Dati epidemiologici indicano una frequenza simile di fratture sia nelle donne che negli uomini durante la terapia con pioglitazone. Il medico deve quindi considerare il rischio di fratture nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con pioglitazone.

A causa dell'aumentata sensibilità dei tessuti all'insulina, il trattamento con pioglitazone in donne con sindrome dell'ovaio policistico può portare al ripristino dell'ovulazione. Queste pazienti hanno un rischio aumentato di gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite della possibilità di gravidanza. Se una donna pianifica una gravidanza o è già incinta, pioglitazone deve essere sospeso.

Pioglitazone deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante di inibitori (ad esempio gemfibrozil) o induttori (ad esempio rifampicina) del citocromo P450 2C8. In questi casi, deve essere effettuato un rigoroso controllo glicemico e, se necessario, deve essere corretta la dose di pioglitazone o lo schema terapeutico ipoglicemizzante.

Se ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, consulti il medico prima di assumere questo medicinale, poiché il prodotto contiene lattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sulla sicurezza dell'uso di pioglitazone durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stato osservato che pioglitazone causa un limitato sviluppo fetale dovuto alla riduzione dell'iperinsulinemia materna e all'aumento della resistenza all'insulina che si verifica durante la gravidanza, riducendo la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale. L'applicabilità di questo meccanismo nell'uomo è sconosciuta; pertanto, pioglitazone non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento.

Negli studi preclinici è stato dimostrato che pioglitazone viene escreto nel latte materno nei ratti. Non è noto se pioglitazone venga escreto nel latte materno umano. Il farmaco non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Fertilità.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto di pioglitazone sulla copulazione, fecondazione o indice di fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Glutazone® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che manifestano disturbi visivi devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale va assunto 1 volta al giorno, indipendentemente dai pasti. La compressa deve essere assunta con un bicchiere d'acqua.

La dose iniziale di pioglitazone è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose del medicinale può essere aumentata fino a 45 mg una volta al giorno.

Nella terapia combinata con insulina, la dose di insulina rimane invariata o, in caso di segnalazione di ipoglicemia da parte del paziente, viene ridotta.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose di pioglitazone nei pazienti anziani. Il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa disponibile. La dose del medicinale deve essere aumentata gradualmente, specialmente quando il pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina.

Pazienti con compromissione renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose di pioglitazone nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 4 ml/min). Il pioglitazone non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi, a causa della mancanza di informazioni riguardo al possibile effetto.

Pazienti con compromissione epatica.

Il pioglitazone non deve essere somministrato ai pazienti con compromissione della funzione epatica.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell'uso di Glutazone® nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state studiate. Non sono disponibili dati. L'uso del medicinale Glutazone® è controindicato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

La dose massima riportata è stata di 120 mg al giorno per 4 giorni, seguita da 180 mg al giorno per 7 giorni, senza essere associata a sintomi di alcun tipo.

Ipoglicemia può verificarsi quando il pioglitazone viene assunto in combinazione con derivati delle sulfoniluree o con insulina.

Trattamento: sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Sulla base dell'esperienza con pioglitazone durante gli studi clinici, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, riportati per classi di organi e sistemi in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere calcolata dai dati disponibili). In ogni classe di sistemi organici, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza seguiti da una diminuzione della gravità.

Monoterapia con pioglitazone.

Infezioni e infestazioni.

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Non comune: sinusite.

Neoplasie benigni, maligni e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi).

Non comune: cancro della vescica urinaria.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche, inclusa anafilassi, angioedema, orticaria.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: ipoestesia.

Non comune: insonnia.

Disturbi della vista.

Comune: disturbi della vista¹.

Frequenza non nota: edema maculare.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico.

Comune: fratture ossee³.

Risultati degli esami.

Comune: aumento di peso corporeo⁵.

Frequenza non nota: aumento delle ALT⁶.

Pioglitazone in terapia combinata con metformina.

Infezioni e infestazioni.

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Non comune: sinusite.

Neoplasie benigni, maligni e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi).

Non comune: cancro della vescica urinaria.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche, inclusa anafilassi, angioedema, orticaria.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: ipoestesia, cefalea.

Non comune: insonnia.

Disturbi della vista.

Comune: disturbi della vista¹.

Frequenza non nota: edema maculare.

Disturbi gastrointestinali.

Non comune: meteorismo.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico.

Comune: fratture ossee³; artralgia.

Disturbi del sistema urinario.

Comune: ematuria.

Disturbi del sistema riproduttivo.

Comune: disfunzione erettile.

Risultati degli esami.

Comune: aumento di peso corporeo⁵.

Frequenza non nota: aumento delle ALT⁶.

Pioglitazone in terapia combinata con derivati delle sulfoniluree.

Infezioni e infestazioni.

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Non comune: sinusite.

Neoplasie benigni, maligni e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi).

Non comune: cancro della vescica urinaria.

Disturbi del sistema immunitario.

\u>Frequenza non nota:\u> reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche, inclusa anafilassi, angioedema, orticaria.

Disturbi metabolici.

\u>Non comune:\u> ipoglicemia, aumento dell'appetito.

Disturbi del sistema nervoso.

\u>Comune:\u> ipoestesia, vertigini.

\u>Non comune:\u> cefalea, insonnia.

Disturbi della vista.

\u>Non comune:\u> disturbi della vista¹.

\u>Frequenza non nota:\u> edema maculare.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto.

\u>Non comune:\u> vertigini.

Disturbi gastrointestinali.

\u>Comune:\u> meteorismo.

Disturbi della cute.

\u>Non comune:\u> aumento della sudorazione.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico.

\u>Comune:\u> fratture ossee³.

Disturbi del sistema urinario.

\u>Non comune:\u> glucosuria, proteinuria.

Disturbi generali.

\u>Non comune:\u> affaticamento.

Risultati degli esami.

\u>Comune:\u> aumento di peso corporeo⁵.

\u>Non comune:\u> aumento della lattato deidrogenasi.

\u>Frequenza non nota:\u> aumento delle ALT⁶.

Pioglitazone in terapia combinata tripla con metformina e derivati delle sulfoniluree.

Infezioni e infestazioni.

\u>Comune:\u> infezioni delle vie respiratorie superiori.

\u>Non comune:\u> sinusite.

Neoplasie benigni, maligni e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi).

\u>Non comune:\u> cancro della vescica urinaria.

Disturbi del sistema immunitario.

\u>Frequenza non nota:\u> reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche, inclusa anafilassi, angioedema, orticaria.

Disturbi metabolici.

\u>Molto comune:\u> ipoglicemia.

Disturbi del sistema nervoso.

\u>Comune:\u> ipoestesia.

\u>Non comune:\u> insonnia.

Disturbi della vista.

\u>Frequenza non nota:\u> edema maculare.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico.

\u>Comune:\u> fratture ossee³, artralgia.

Risultati degli esami.

\u>Comune:\u> aumento di peso corporeo⁵, aumento della creatinfosfochinasi nel plasma.

\u>Frequenza non nota:\u> aumento delle ALT⁶.

Pioglitazone in terapia combinata con insulina.

Infezioni e infestazioni.

\u>Comune:\u> infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite.

\u>Non comune:\u> sinusite.

Neoplasie benigni, maligni e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi).

\u>Non comune:\u> cancro della vescica urinaria.

Disturbi del sistema immunitario.

\u>Frequenza non nota:\u> reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche, inclusa anafilassi, angioedema, orticaria.

Disturbi metabolici.

\u>Comune:\u> ipoglicemia.

Disturbi del sistema nervoso.

\u>Comune:\u> ipoestesia.

\u>Non comune:\u> insonnia.

Disturbi della vista.

\u>Frequenza non nota:\u> edema maculare.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio.

\u>Comune:\u> insufficienza cardiaca².

Disturbi del sistema respiratorio.

\u>Comune:\u> dispnea (affanno).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico.

\u>Comune:\u> fratture ossee³, artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali.

\u>Molto comune:\u> edema⁴.

Risultati degli esami.

\u>Comune:\u> aumento di peso corporeo⁵.

\u>Frequenza non nota:\u> aumento delle ALT⁶.

¹ Sono stati riportati disturbi della vista prevalentemente all'inizio del trattamento, correlati a variazioni della glicemia con temporanei cambiamenti del turgore e dell'indice di rifrazione del cristallino, come osservato con altri farmaci ipoglicemizzanti.

² La frequenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca durante il trattamento con pioglitazone è risultata simile a quella nei gruppi trattati con placebo, metformina e derivati delle sulfoniluree, ma aumenta con l'uso di pioglitazone in terapia combinata con insulina o in pazienti con insufficienza cardiaca preesistente.

³ Negli studi clinici, un aumento della frequenza di fratture ossee con pioglitazone è stato osservato nelle donne, mentre negli uomini non è stato registrato alcun aumento. Nel periodo post-marketing, fratture sono state osservate in entrambi i sessi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

⁴ L'edema con pioglitazone si verifica nel 6–9% dei pazienti rispetto al 2–5% con sulfoniluree o metformina. Generalmente, gli edemi sono di grado lieve o moderato e non richiedono l'interruzione del trattamento.

⁵ L'aumento medio di peso con monoterapia pioglitazone nell'arco di un anno è stato di 2–3 kg e di 1,5 kg in combinazione con metformina. Tale aumento è paragonabile a quello osservato con le sulfoniluree.

⁶ La frequenza di aumento delle ALT con pioglitazone è stata tre volte superiore al limite superiore della norma, simile a quella con placebo e inferiore rispetto a metformina o derivati delle sulfoniluree. Con pioglitazone si osservano rari casi di aumento degli enzimi epatici e disfunzione epatocellulare. In casi molto rari sono stati riportati esiti fatali, ma non è stato stabilito un rapporto causale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in blister; 2 blister in confezione cartonata.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione cartonata.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «KUSUM PHARM»

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

S.R.L. «GLEDFARM LTD»

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.