Glucovance®

ISTRUZIONE
per l'uso medico del medicinale

Glucovance®
(GLUCOVANCE®)

Composizione:

sostanze attive:

1 compressa rivestita con film contenente 500 mg/5 mg: cloridrato di metformina - 500 mg e glibenclamide - 5 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone, magnesio stearato;

rivestimento film: Opadry 31F22700: lattosio monoidrato; ipromellosa 15 cP, biossido di titanio (E 171); polietilenglicole, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), giallo chinolina (E 104).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse allungate di colore giallo, rivestite con film e con incisione «5» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sull'apparato digerente e sul metabolismo. Antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Metformina e derivati delle solfoniluree. Codice ATC A10B D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l’assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre meccanismi:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all’insulina nei muscoli, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i noti tipi di trasportatori di glucosio (GLUT) a livello della membrana.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato in studi clinici controllati di media o lunga durata con dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Negli studi clinici condotti finora non è stato osservato un effetto positivo sul metabolismo lipidico durante l’uso concomitante di metformina e glibenclamide.

La glibenclamide è un derivato della sulfonilurea di seconda generazione con una media emivita di eliminazione. Stimola la produzione di insulina da parte del pancreas, causando una rapida riduzione della glicemia. Questo effetto dipende dalla presenza di cellule β (isole di Langerhans) funzionanti.

La stimolazione della secrezione di insulina da parte della glibenclamide in risposta all’assunzione di cibo è particolarmente importante. L’uso della glibenclamide nei pazienti con diabete mellito aumenta la secrezione di insulina stimolata dal cibo. L’aumentata secrezione di insulina e peptido C persiste almeno per 6 mesi di trattamento.

La metformina e la glibenclamide hanno meccanismi d’azione diversi ma complementari. La glibenclamide stimola il pancreas alla secrezione di insulina, mentre la metformina riduce la resistenza cellulare all’insulina, aumentando cioè la sensibilità dei tessuti periferici (muscoli scheletrici) e del fegato all’insulina.

I risultati di studi clinici controllati in doppio cieco con farmaci di riferimento per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, non adeguatamente controllato con monoterapia a base di metformina o glibenclamide in associazione a dieta ed esercizio fisico, hanno dimostrato che la terapia combinata ha un effetto complessivo sul controllo della glicemia.

Bambini. In uno studio clinico controllato in doppio cieco della durata di 26 settimane, coinvolgente 167 pazienti di età compresa tra 9 e 16 anni con diabete mellito di tipo 2, nei quali non si raggiungeva un controllo adeguato con dieta ed esercizio fisico, con o senza trattamento ipoglicemizzante orale, l’uso di una combinazione fissa di cloridrato di metformina 250 mg e glibenclamide 1,25 mg non ha dimostrato una maggiore efficacia nel ridurre l’emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al valore iniziale. Pertanto, il farmaco Glucovance® non deve essere utilizzato nei bambini.

Farmacocinetica.

Per quanto riguarda la combinazione.

La biodisponibilità di metformina e glibenclamide in combinazione è la stessa di quella osservata con l’assunzione contemporanea di una compressa di metformina e una di glibenclamide. La biodisponibilità della metformina in combinazione non dipende dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità della glibenclamide in combinazione non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento della glibenclamide aumenta con il cibo.

Per quanto riguarda la metformina.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la Cmax (concentrazione massima nel plasma) della metformina si raggiunge in 2,5 ore (tmax – tempo per raggiungere la concentrazione massima). La biodisponibilità assoluta della metformina, compresse da 500 mg o 850 mg, è di circa il 50-60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, circa il 20-30% della metformina non assorbita viene eliminata con le feci.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento della metformina è saturabile e incompleto. Si ritiene che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina sia non lineare. Con le dosi raccomandate e i regimi posologici, le concentrazioni stazionarie nel plasma si raggiungono entro 24-48 ore e sono inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 5 µg/ml anche con dosi massime.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e si raggiunge approssimativamente nello stesso tempo. I globuli rossi rappresentano probabilmente un secondo compartimento di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo. La metformina viene eliminata in forma invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina e quindi il periodo di emivita aumenta, causando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Per quanto riguarda la glibenclamide.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la glibenclamide viene rapidamente assorbita (> 95%). Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 4 ore.

Distribuzione. La glibenclamide si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%), il che può influenzare interazioni con alcuni farmaci.

Metabolismo. La glibenclamide viene completamente metabolizzata nel fegato, formando due metaboliti. L’insufficienza epatica riduce il metabolismo della glibenclamide e rallenta significativamente la sua eliminazione.

Eliminazione. La glibenclamide viene eliminata sotto forma di metaboliti attraverso la bile (60%) e le urine (40%). L’eliminazione completa avviene entro 45-72 ore. L’emivita finale è di 4-11 ore.

L’eliminazione dei metaboliti attraverso la bile aumenta nei pazienti con insufficienza renale, in base al grado di compromissione della funzione renale, quando il clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min. Se il clearance della creatinina è superiore a 30 ml/min, l’insufficienza renale non influenza l’eliminazione della glibenclamide.

Bambini. La farmacocinetica della glibenclamide e della metformina nei bambini non differisce da quella osservata in adulti sani dello stesso sesso e con lo stesso peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, come sostituzione di una precedente terapia con due farmaci (metformina e glibenclamide) in pazienti con livelli di glicemia stabili e ben controllati.

Controindicazioni.

• ipersensibilità alla metformina, alla glibenclamide, ad altri componenti del farmaco, ad altri farmaci sulfonilureici o alle sulfamidi;
• diabete mellito di tipo 1 (diabete insulino-dipendente), precoma diabetico;
• qualsiasi forma di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• stati acuti che comportano rischio di alterazione della funzione renale: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (ad esempio malattia acuta o peggioramento di una malattia cronica), come scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, recente infarto del miocardio, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo;
• porfiria;
• gravidanza e allattamento;
• terapia concomitante con miconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni controindicate.

Per quanto riguarda la glibenclamide.

• Miconazolo (per uso sistemico, gel orale): aumento dell’effetto ipoglicemizzante con possibili manifestazioni di ipoglicemia o addirittura coma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Interazioni non raccomandate.

Per quanto riguarda i farmaci sulfonilureici.

• Alcol – effetto antabuse (intolleranza all’alcol), specialmente con clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide. Aumento del rischio di reazioni ipoglicemiche (a causa dell’inibizione delle risposte compensatorie) può portare al coma ipoglicemico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si deve evitare l’assunzione di alcol e farmaci contenenti alcol.
• Fenilbutazone (per uso sistemico): potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante dei derivati sulfonilureici (sostituzione del legame con le proteine plasmatiche e/o riduzione dell’eliminazione). Si raccomanda di utilizzare altri farmaci antiinfiammatori non steroidei o di avvertire il paziente e sottolineare l’importanza dell’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l’uso di farmaci antiinfiammatori.

Per quanto riguarda tutti i farmaci ipoglicemizzanti.

• Danazolo: se questa combinazione è necessaria, si deve avvertire il paziente dell’importanza di un maggiore autocontrollo della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’uso di danazolo.

Per quanto riguarda la metformina.

• Alcol: l’intossicazione alcolica è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto a base di iodio. L’assunzione del farmaco deve essere interrotta prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzione renale stabile (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela.

Per quanto riguarda tutti i farmaci ipoglicemizzanti.

• Clorpromazina: con dosi elevate (100 mg/die di clorpromazina), aumento della glicemia (riduzione della produzione di insulina). Si deve avvertire il paziente e intensificare l’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l’uso di neurolettici.
• Corticosteroidi (glucocorticoidi) e tetracosactide (per uso sistemico e locale): aumento della glicemia, talvolta accompagnato da chetosi (riduzione della tolleranza ai carboidrati). Si deve avvertire il paziente e intensificare l’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’uso di corticosteroidi.
• Agonisti β2: aumento della glicemia. Si deve avvertire il paziente e intensificare il controllo della glicemia; se necessario, si deve passare alla terapia con insulina.

Per quanto riguarda la metformina.

Alcuni farmaci, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, specialmente quelli dell’ansa, possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All’inizio del trattamento con questi farmaci o quando usati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzione renale.

Trasportatori di cationi organici (OCT).

La metformina è substrato sia dei trasportatori OCT1 che OCT2.

L’uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento intestinale e l’efficacia della metformina;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono ridurre l’eliminazione renale della metformina, aumentando successivamente la concentrazione plasmatica di metformina;

• inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influire sull’efficacia e sull’eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda particolare cautela nell’uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Se necessario, si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull’efficacia della metformina.

Per quanto riguarda la glibenclamide.

• I beta-bloccanti mascherano alcuni sintomi di ipoglicemia: tachicardia e palpitazioni. La maggior parte dei beta-bloccanti non cardioselettivi aumenta la frequenza e la gravità delle ipoglicemie. Il paziente deve monitorare la glicemia, specialmente all’inizio del trattamento.
• Inibitori dell’ACE (ad esempio captopril, enalapril): riduzione della glicemia. Se necessario, la dose di Glucovance® deve essere aggiustata durante e dopo l’uso di inibitori dell’ACE.
• Fluconazolo: prolungamento dell’emivita delle sulfoniluree con possibili manifestazioni di ipoglicemia. Si deve avvertire il paziente e intensificare l’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’uso di fluconazolo.
• Bozantan: rischio di riduzione dell’effetto ipoglicemizzante della glibenclamide, poiché bozantan riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide. Con l’uso concomitante, c’è rischio di aumento degli enzimi epatici.

È necessario avvertire il paziente della necessità di monitorare la glicemia e gli enzimi epatici. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata.

• Serpeggiatori di acidi biliari: con l’uso concomitante, la concentrazione plasmatica di glibenclamide diminuisce, riducendone l’effetto ipoglicemizzante. Questo effetto non si verifica se la glibenclamide viene assunta almeno 4 ore prima dell’altro farmaco. Si raccomanda di assumere Glucovance® almeno 4 ore prima dei serpeggiatori di acidi biliari.

Interazioni da considerare.

Per quanto riguarda la glibenclamide.

• Desmopressina: riduzione dell’effetto antidiuretico.

Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso.

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più spesso in caso di rapido peggioramento della funzione renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzione renale, si verifica un’accumulo di metformina, aumentando il rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito intensi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), si raccomanda di interrompere temporaneamente l’assunzione di metformina e di consultare un medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si deve prestare cautela nell’iniziare terapie con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzione renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per l’acidosi lattica includono consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono causare acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere informati del rischio di acidosi lattica. I sintomi tipici includono dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente la metformina e consultare un medico.

I risultati diagnostici di laboratorio includono riduzione del pH sanguigno (< 7,35), aumento della concentrazione sierica di lattato nel plasma (> 5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali concluse o sospette. L’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti con malattie mitocondriali concluse, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l’uso di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Ipoglicemia. Il farmaco Glucovance® contiene una sulfonilurea, quindi i pazienti che assumono questo medicinale sono soggetti a sviluppare ipoglicemia. La titolazione della dose all’inizio del trattamento può prevenire l’ipoglicemia. Il farmaco deve essere prescritto a pazienti che seguono un regime alimentare regolare (inclusa la colazione). Il consumo regolare di carboidrati è un fattore importante, poiché il rischio di ipoglicemia aumenta in caso di pasti saltati, insufficiente o squilibrato apporto di carboidrati. L’ipoglicemia si verifica più spesso in pazienti che seguono una dieta ipocalorica, dopo esercizio fisico intenso o prolungato, con assunzione di alcol o con terapia combinata con farmaci ipoglicemizzanti.

Diagnosi. I sintomi di ipoglicemia includono cefalea, sensazione di fame, nausea, vomito, forte affaticamento, disturbi del sonno, irrequietezza, crisi di aggressività, alterazioni della concentrazione e delle reazioni, depressione, confusione mentale, disturbi del linguaggio, disturbi visivi, tremori, paralisi, parestesie, vertigini, delirio, convulsioni, sonnolenza, perdita di coscienza, respirazione superficiale, bradicardia. A causa della contraregolazione indotta dall’ipoglicemia, possono verificarsi sudorazione, ansia, tachicardia, ipertensione arteriosa, palpitazioni, angina e aritmie. Tali sintomi possono essere assenti in caso di ipoglicemia lenta, neuropatia autonoma o con l’uso di beta-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomimetici.

Trattamento dell’ipoglicemia. In caso di sintomi moderati di ipoglicemia senza perdita di coscienza o manifestazioni neurologiche, si deve assumere immediatamente zucchero. Si deve correggere la dose del farmaco e/o modificare la dieta. Reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni e altri segni neurologici possono verificarsi e richiedono un trattamento d’emergenza con somministrazione endovenosa di glucosio, con diagnosi o sospetto di ipoglicemia, prima del ricovero.

La selezione dei pazienti, l’aggiustamento della dose e le istruzioni appropriate ai pazienti sono fondamentali per ridurre il rischio di ipoglicemia. Se un paziente presenta episodi ripetuti di ipoglicemia grave o episodi associati a mancata consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia, si deve considerare un’alternativa terapeutica ipoglicemizzante.

Fattori che favoriscono l’ipoglicemia:

• assunzione concomitante di alcol, specialmente con digiuno,
• non aderenza (specialmente negli anziani) o incapacità del paziente di seguire le indicazioni mediche,
• assunzione irregolare di cibo, insufficiente alimentazione, pasti saltati, digiuno o cambiamenti nella dieta,
• rapporto inadeguato tra esercizio fisico e consumo di carboidrati,
• insufficienza renale,
• grave insufficienza epatica,
• sopradosaggio di Glucovance®,

-alcuni disturbi endocrini: ipofunzione della tiroide, ipofunzione ipofisaria e surrenale,

• assunzione concomitante di alcuni farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

L’età di 65 anni e oltre è stata identificata come fattore di rischio per l’ipoglicemia nei pazienti che assumono farmaci sulfonilureici. I sintomi di ipoglicemia sono difficili da riconoscere negli anziani.

Per ridurre il rischio di ipoglicemia, si deve effettuare un accurato aggiustamento della dose iniziale e di mantenimento di glibenclamide (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale ed epatica nei pazienti può alterare la farmacocinetica e/o la farmacodinamica di Glucovance®. Se in questa categoria di pazienti si verifica ipoglicemia, può diventare cronica e richiedere un trattamento adeguato.

È necessario informare i pazienti e la loro famiglia del rischio di ipoglicemia, dei suoi sintomi e del trattamento, nonché dei fattori che la causano. Si deve anche considerare il rischio di acidosi lattica in caso di sintomi non specifici come crampi muscolari, disturbi digestivi, dolore addominale, grave astenia, dispnea acida, ipotermia, coma.

In particolare, i pazienti devono essere informati dell’importanza di seguire una dieta, praticare regolarmente esercizio fisico e controllare la glicemia.

Alterazione del livello di glucosio nel sangue. In caso di interventi chirurgici o altre cause di scompensazione del diabete mellito, si deve prevedere una terapia insulinica temporanea. I sintomi di iperglicemia includono aumento della diuresi, forte sete, secchezza della pelle.

Funzione renale. La VFG deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente dopo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente interrotto in caso di malattie che alterano la funzione renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

In questi casi si raccomanda anche di verificare la funzione renale prima dell’inizio del trattamento con metformina.

Funzione cardiaca. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, il rischio di ipossia e insufficienza renale è aumentato. I pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile possono assumere Glucovance®, purché la funzione cardiaca e renale sia regolarmente monitorata.

Il farmaco Glucovance® è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto a base di iodio. L’amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia indotta dal contrasto, portando all’accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. L’assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzione renale stabile (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante di glibenclamide con altri farmaci. Non è raccomandato l’uso concomitante di glibenclamide con alcol, fenilbutazone o danazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. Si deve interrompere l’assunzione del farmaco durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale, e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’intervento o il ripristino dell’alimentazione orale, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzione renale stabile.

Precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta, distribuire adeguatamente l’assunzione di carboidrati durante il giorno. I pazienti con sovrappeso devono seguire una dieta ipocalorica.

Durante il trattamento, si devono praticare regolarmente esercizi fisici. Si deve effettuare un monitoraggio regolare degli esami di laboratorio (livelli di glicemia ed emoglobina glicata – HbA1c).

La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12 nel siero. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve monitorare il livello di vitamina B12 nel siero. I pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare un monitoraggio del livello di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve continuare finché tollerato e non controindicato, fornendo un trattamento correttivo adeguato per la carenza di vitamina B12 secondo le attuali raccomandazioni cliniche.

Il trattamento di pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi con sulfoniluree può portare allo sviluppo di anemia emolitica. Poiché la glibenclamide appartiene a questa classe, Glucovance® deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e si deve considerare il passaggio a terapie alternative non derivanti da sulfoniluree.

Ai pazienti con galattosemia ereditaria, sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio o carenza di lattasi è controindicato l’uso del farmaco poiché contiene lattosio.

Glucovance® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, che non è clinicamente significativo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati preclinici e clinici sull’uso di Glucovance® durante la gravidanza.

Rischio associato al diabete. Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. È necessario controllare il diabete al momento del concepimento per ridurre il rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla metformina. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto e sviluppo postnatale. Sono disponibili dati limitati sull’uso di metformina in donne incinte, che non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla glibenclamide. La glibenclamide è controindicata durante la gravidanza. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti teratogeni. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non sono attese malformazioni fetali nell’uomo, poiché le sostanze che causano malformazioni nell’uomo esercitano effetti teratogeni su due specie animali negli studi. In pratica clinica, non sono disponibili dati adeguati per valutare potenziali malformazioni o fetotossicità con l’uso di glibenclamide durante la gravidanza.

Trattamento. Un adeguato controllo della glicemia favorisce un decorso normale della gravidanza in questa categoria di pazienti. Non si deve usare il farmaco Glucovance® per il trattamento del diabete mellito durante la gravidanza.

In caso di pianificazione della gravidanza o di gravidanza in corso, si raccomanda di passare dalla terapia ipoglicemizzante orale alla terapia con insulina per mantenere la glicemia il più vicino possibile ai valori normali. Si raccomanda di monitorare la glicemia nel neonato.

Allattamento. La metformina passa nel latte materno umano, ma non sono stati osservati effetti avversi nei neonati/lattanti allattati da madri in trattamento con metformina in monoterapia. Tuttavia, poiché non sono disponibili dati sull’eliminazione di glibenclamide nel latte materno umano e a causa del rischio di ipoglicemia nel neonato, il farmaco è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali con dosi di 600 mg/kg/die, circa 3 volte superiori alla dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo in base alla superficie corporea. La glibenclamide non ha influenzato la fertilità negli animali con dosi orali di 100 e 300 mg/kg/die.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono guidare veicoli o utilizzare macchinari con particolare cautela a causa del rischio di sviluppare sintomi di ipoglicemia.

Modalità di somministrazione e posologia.

Per via orale. Solo per uso negli adulti.

Come per altri farmaci ipoglicemizzanti, la dose di Glucovance® deve essere stabilita individualmente in base alla risposta metabolica del paziente (livelli di glicemia e HbA1c).

Adulti con funzione renale normale (VFG ≥ 90 ml/min).

Si raccomanda l’uso di Glucovance® 500 mg/5 mg nei pazienti in cui non si ottiene un controllo adeguato della glicemia con dosi inferiori.

Quando si sostituisce una terapia combinata con metformina e glibenclamide, si deve iniziare il trattamento con Glucovance® con dosi corrispondenti alla terapia precedente. La dose deve essere aumentata gradualmente in base ai livelli di glicemia.

Ogni 2 settimane o più dopo l’inizio del trattamento, la dose deve essere aggiustata (aumentata di 1 compressa) in base ai livelli di glicemia.

L’aumento graduale della dose riduce gli effetti indesiderati gastrointestinali e previene l’ipoglicemia.

La dose massima raccomandata è di 3 compresse di Glucovance® 500 mg/5 mg al giorno.

In casi individuali, la dose può essere aumentata fino a 4 compresse di Glucovance® 500 mg/5 mg al giorno.

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di Glucovance® con insulina.

Lo schema posologico dipende dalle indicazioni individuali:

• 1 volta al giorno: 1 compressa al giorno con la colazione;
• 2 volte al giorno: 2 o 4 compresse al giorno al mattino e alla sera;
• 3 volte al giorno: 3 compresse al giorno al mattino, a mezzogiorno e alla sera.

Le compresse devono essere assunte con i pasti.

Lo schema posologico può essere adattato al regime alimentare individuale. Tuttavia, per prevenire episodi ipoglicemici, si deve assumere cibo ricco di carboidrati dopo ogni dose del farmaco.

In caso di uso concomitante con serpeggiatori di acidi biliari, si raccomanda di assumere Glucovance® almeno 4 ore prima dei serpeggiatori per minimizzare il rischio di ridotta assorbimento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale. La VFG deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno annualmente dopo l’inizio. Nei pazienti con rischio aumentato di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, si raccomanda un monitoraggio più frequente della funzione renale, ad esempio ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deve essere suddivisa in 2-3 assunzioni.

Prima di iniziare la metformina, nei pazienti con VFG < 60 ml/min si devono considerare i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In assenza del farmaco con la dose appropriata, si devono usare i singoli componenti monoterapici invece del farmaco combinato a dose fissa.

Negli anziani la dose del farmaco deve essere adattata in base ai parametri della funzionalità renale (dose iniziale – 1 compressa di Glucovance® 500 mg/2,5 mg). È necessario valutare regolarmente la funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Anziani (dai 65 anni in poi). Al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, è necessario effettuare un’accurata regolazione della dose iniziale e di mantenimento di glibenclamide. Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato con la dose minima, aumentando gradualmente la dose se necessario (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini. Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può causare ipoglicemia poiché il medicinale contiene una sulfonilurea (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Un significativo sovradosaggio di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono causare acidosi lattica (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). L’acidosi lattica è una condizione di emergenza e deve essere trattata in ospedale. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Il chiarimento plasmatico della glibenclamide può essere prolungato nei pazienti con malattie epatiche.

A causa del forte legame proteico, la glibenclamide non viene eliminata durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

I più comuni effetti indesiderati all’inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l’insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni. All’inizio del trattamento può verificarsi un disturbo visivo transitorio legato alla riduzione della glicemia.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con l’uso del medicinale Glucovance®. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Reazioni reversibili che scompaiono dopo l’interruzione del trattamento.

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia midollare, pancitopenia.

Alterazioni del metabolismo.

Ipoglicemia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Comune: riduzione del livello/carenza di vitamina B12 (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non comune: porfiria epatica acuta, porfiria cutanea.

Molto raro: acidosi lattica (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Reazione di tipo disulfiram dopo assunzione di alcol.

Patologie del sistema nervoso.

Comune: alterazione del gusto.

Patologie dell’occhio.

Disturbi visivi transitori possono verificarsi all’inizio del trattamento a causa della riduzione della glicemia.

Patologie gastrointestinali.

Molto comune: disturbi gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all’inizio del trattamento e di solito regrediscono spontaneamente. Per prevenire tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione del medicinale 2-3 volte al giorno.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Reattività incrociata con sulfoniluree o loro derivati.

Raro: reazioni cutanee, inclusi prurito, orticaria, eruzione maculopapulare.

Molto raro: vasculite allergica cutanea o viscerale, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, fotosensibilizzazione, orticaria con shock, eritema.

Patologie epatiche.

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti che richiedono l’interruzione del trattamento.

Esami diagnostici.

Non comune: lieve aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero.

Molto raro: iponatriemia.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Data di scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezionamento. 15 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

20 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Merk Santhe, Francia/Merck Sante, France.

Sede del produttore e indirizzo dell’attività.

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francia/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.