Glipvilo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GLYPVILO (GLYPVILO®)

Composizione:

Principio attivo: vildagliptin;

1 compressa contiene 50 mg di vildagliptin;

Eccipienti: mannitolo, idrossipropilcellulosa (tipo EF), idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, cellulosa microcristallina (tipo 112), sodio carbossimetilamido glicolato (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearilfumarato sodico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde con bordi smussati, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapico. Sostanze ipoglicemizzanti, escluse le insuline. Inibitori della dipeptidilpeptidasi-4. Codice ATC A10B H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il vildagliptin appartiene alla classe di sostanze che potenziano l'attività delle cellule β dell'isola del pancreas ed è un potente e selettivo inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).

Meccanismo d'azione

L'uso del vildagliptin determina un rapido e completo blocco dell'attività della DPP-4. L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin provoca un aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretini GLP-1 (peptide glucagon-simile 1) e GIP (peptide insulinotropo dipendente dal glucosio), sia a digiuno che dopo il pasto.

Effetti farmacodinamici

L'aumento dei livelli endogeni di questi ormoni incretini indotto dal vildagliptin migliora la sensibilità delle cellule β al glucosio, portando ad un potenziamento della secrezione di insulina dipendente dal glucosio. Il trattamento di pazienti con diabete di tipo II con dosi di vildagliptin comprese tra 50 e 100 mg al giorno ha significativamente migliorato i parametri di funzionalità delle cellule β, inclusi HOMA-β (modello di valutazione omeostatica della funzione delle cellule β), il rapporto proinsulina/insulina e gli indici di sensibilità delle cellule β durante test di tolleranza orale al glucosio ripetuti. Nei soggetti non diabetici (con normale glicemia), il vildagliptin non induce stimolazione della secrezione di insulina né riduzione dei livelli di glucosio.

L'aumento dei livelli endogeni di GLP-1 indotto dal vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule α al glucosio, determinando un incremento della secrezione di glucagone dipendente dal glucosio. L'aumento significativo del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia, mediato dall'aumento degli incretini, porta a una riduzione della produzione epatica di glucosio sia a digiuno che dopo il pasto, contribuendo così a ridurre la glicemia.

L'effetto noto dell'aumento del GLP-1 di ritardare lo svuotamento gastrico non si osserva durante il trattamento con vildagliptin.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno, il vildagliptin viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) raggiunta in circa 1,7 ore. L'assunzione contemporanea di cibo ritarda leggermente il tempo per raggiungere la Cmax a 2,5 ore, ma non influenza l'esposizione totale (AUC). La somministrazione con cibo determina una riduzione della Cmax del 19%. Tuttavia, l'entità di queste variazioni non è clinicamente rilevante, pertanto il medicinale Glipvilo può essere assunto indipendentemente dai pasti. La biodisponibilità assoluta è dell'85%.

Distribuzione

Il legame del vildagliptin alle proteine plasmatiche è basso (9,3%) e il farmaco si distribuisce uniformemente tra plasma ed eritrociti. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) dopo somministrazione endovenosa è di 71 litri, indicando una distribuzione extravascolare.

Biotrasformazione

Il metabolismo rappresenta la principale via di eliminazione del vildagliptin nell'uomo, corrispondente al 69% della dose assunta. Il metabolita principale (LAY151) è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto dell'idrolisi del gruppo ciano, costituendo il 57% della dose, seguito da coniugazione glucuronidica (BQS867) e idrolisi amidica (4% della dose). Dati ottenuti in vitro con microsomi renali umani indicano che i reni potrebbero essere uno dei principali organi coinvolti nell'idrolisi del vildagliptin al suo principale metabolita inattivo, LAY151. La DPP-4 partecipa parzialmente all'idrolisi del vildagliptin, come confermato da studi in vivo in ratti con deficit di DPP-4.

Il vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450) in misura misurabile. Pertanto, non si prevede che l'assunzione concomitante di farmaci come inibitori e/o induttori del CYP450 influisca sul clearance metabolico del vildagliptin. Studi in vitro hanno dimostrato che il vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi CYP450. Di conseguenza, il vildagliptin molto probabilmente non influisce sul clearance metabolico di altri farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di vildagliptin marcato con [14C], circa l'85% della dose viene eliminato con le urine e il 15% con le feci. L'eliminazione renale del vildagliptin invariato corrisponde al 23% della dose orale assunta. Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani, il clearance plasmatico totale e renale del vildagliptin è rispettivamente di 41 l/ora e 13 l/ora. L'emivita media dopo somministrazione endovenosa è di circa 2 ore. L'emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Linearità/non linearità

La Cmax plasmatica del vildagliptin e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) aumentano in modo quasi proporzionale alla dose nell'intero intervallo terapeutico.

Gruppi specifici di pazienti

Sesso

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del farmaco tra volontari sani di sesso maschile e femminile di diverse età e con diversi indici di massa corporea (IMC). L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin non dipende dal sesso del paziente.

Pazienti anziani

In pazienti sani di età pari o superiore a 70 anni, l'AUC totale del vildagliptin (100 mg una volta al giorno) aumentava del 32% e la Cmax plasmatica del 18% rispetto a volontari sani più giovani (età compresa tra 18 e 40 anni).

Tuttavia, queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin non dipende dall'età nei gruppi di età studiati.

Malattia epatica

L'effetto dell'alterazione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del vildagliptin è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata e grave, valutata secondo la classificazione di Child-Pugh (da 6 per lieve a 12 per grave), rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. L'AUC del vildagliptin dopo una dose singola era ridotta nei pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata (rispettivamente del 20% e dell'8%), mentre aumentava del 22% nei pazienti con disfunzione epatica grave. La massima variazione (aumento o riduzione) dell'AUC del vildagliptin era di circa il 30%, ritenuta non clinicamente rilevante. Non è stata osservata correlazione tra gravità della disfunzione epatica e variazioni dell'AUC del vildagliptin.

Malattia renale

Uno studio aperto con somministrazione ripetuta è stato condotto per valutare la farmacocinetica della dose terapeutica più bassa di vildagliptin (50 mg una volta al giorno) in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale cronica, definiti in base al clearance della creatinina (lieve: 50–<80 ml/min; moderata: 30–50 ml/min; grave: <30 ml/min), rispetto a un gruppo di controllo con funzionalità renale normale.

Nei pazienti con disfunzione renale lieve, moderata e grave, l'AUC del vildagliptin era aumentata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I livelli AUC dei metaboliti LAY151 e BQS867 aumentavano mediamente di circa 1,5, 3 e 7 volte nei pazienti con disfunzione renale lieve, moderata e grave rispettivamente. Dati limitati in pazienti con insufficienza renale terminale (IRTD) mostrano che l'AUC del vildagliptin è simile a quella dei pazienti con disfunzione renale grave. Le concentrazioni di LAY151 erano circa 2–3 volte superiori rispetto ai pazienti con disfunzione renale grave.

Il vildagliptin viene eliminato in misura limitata mediante emodialisi (3% durante 3–4 ore di emodialisi, iniziata 4 ore dopo la somministrazione del farmaco).

Razza

Dati limitati indicano che l'appartenenza razziale non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del vildagliptin.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Glipvilo® deve essere somministrato come complemento alla dieta e all'attività fisica per migliorare il controllo della glicemia nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2:

• come monoterapia nei pazienti per i quali l'uso di metformina è considerato inaccettabile a causa della presenza di controindicazioni o intolleranza;
• in combinazione con altri medicinali utilizzati per il trattamento del diabete mellito, inclusa l'insulina, quando il trattamento non garantisce un adeguato controllo ipoglicemizzante (per i dati disponibili riguardo alle diverse combinazioni, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al vildagliptin o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il vildagliptin ha un basso potenziale di interazione con altri farmaci. Poiché il vildagliptin non è un substrato degli enzimi CYP450 e non è né un inibitore né un induttore degli enzimi CYP450, è improbabile che si verifichino interazioni con altri medicinali che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.

Combinazione con pioglitazone, metformina e gliburide

Gli studi condotti con questi agenti antidiabetici orali non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Digossina (substrato P-gp), warfarina (substrato CYP2C9)

Studi clinici condotti su volontari sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Tuttavia, ciò non è stato confermato nella popolazione target.

Combinazione con amlodipina, ramipril, valsartan o simvastatina

Sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina su volontari sani. Durante questi studi, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo la somministrazione concomitante di questi farmaci con vildagliptin.

Combinazione con inibitori dell'ACE

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), esiste un aumentato rischio di sviluppare angioedema.

Come per altri medicinali antidiabetici orali, alcune sostanze attive, tra cui tiazidici, corticosteroidi, ormoni tiroidei e simpaticomimetici, possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante del vildagliptin.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Generalità

Il medicinale Glipvilo non è un sostituto dell'insulina per i pazienti dipendenti dall'insulina. Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo I o con chetoacidosi diabetica.

Alterazioni della funzionalità renale

L'esperienza d'uso del medicinale nel trattamento di pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché di pazienti con insufficienza renale terminale (ERT) in emodialisi, è limitata; pertanto l'uso del medicinale non è raccomandato in queste categorie di pazienti (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Glipvilo non è raccomandato per l'uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica, compresi i pazienti nei quali, prima del trattamento, i livelli di ALT o AST erano superiori a tre volte il limite superiore della norma (LSN) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Monitoraggio degli enzimi epatici

Raramente sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica (inclusa epatite). In tali casi, il decorso dell'evento avverso nei pazienti è stato prevalentemente asintomatico, senza conseguenze cliniche, e i valori dei test di funzionalità epatica (TPE) sono tornati alla normalità dopo l'interruzione del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con Glipvilo, è necessario eseguire i TPE al fine di stabilire i valori basali del paziente. È necessario monitorare i risultati dei TPE durante il primo anno di trattamento con il medicinale, con un intervallo di 1 volta ogni 3 mesi, e successivamente in modo periodico.

Nei pazienti nei quali si osservano aumenti dei livelli delle transaminasi, è necessario effettuare un monitoraggio ripetuto della funzionalità epatica per confermare i risultati, nonché un ulteriore monitoraggio con esami TPE più frequenti finché i livelli alterati non tornano alla normalità. Se i livelli di ALT o AST aumentano di 3 volte o più rispetto al LSN, si raccomanda l'interruzione del trattamento con Glipvilo. In caso di comparsa di ittero o di altri segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario interrompere l'uso del medicinale Glipvilo. Dopo l'interruzione del trattamento e la normalizzazione dei risultati dei TPE, il trattamento con vildagliptin non deve essere ripreso.

Insufficienza cardiaca (IC)

Uno studio clinico sull'uso di vildagliptin in pazienti con IC di classe I-III secondo la classificazione NYHA ha dimostrato che il trattamento con vildagliptin non è associato a modifiche della funzione del ventricolo sinistro né a un peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia preesistente. Tuttavia, l'esperienza clinica nell'uso del medicinale in pazienti con IC di classe III secondo la classificazione NYHA rimane limitata e i risultati non sono conclusivi.

Non vi è esperienza clinica sull'uso di vildagliptin in pazienti con IC di classe IV secondo la classificazione NYHA; pertanto, l'uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Disturbi cutanei

Sono stati riportati casi di lesioni cutanee, inclusa formazione di vesciche e ulcere agli arti, nelle scimmie. Sebbene durante gli studi clinici non sia stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni cutanee, l'esperienza riguardo a complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è limitata.

Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di lesioni cutanee bollose ed esfoliative.

Pertanto, secondo le pratiche standard di assistenza ai pazienti con diabete mellito, si raccomanda un'attenta sorveglianza per rilevare eventuali disturbi cutanei, come formazione di vesciche o ulcere.

Pancreatite

L'uso di vildagliptin è associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici della pancreatite acuta.

In caso di sospetto di pancreatite, il trattamento con vildagliptin non deve essere proseguito. Se la diagnosi di pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con vildagliptin non deve essere ripreso.

Ipo-glicemia

È noto che l'uso di sulfoniluree può causare ipoglicemia. I pazienti che assumono vildagliptin in associazione con sulfoniluree possono essere più soggetti a sviluppare ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere considerata l'opportunità di utilizzare dosi più basse di sulfoniluree.

Sodio

Il medicinale Glipvilo contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Ad oggi non sono disponibili studi adeguati sull'uso di vildagliptin in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva con dosi elevate del medicinale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. A causa della mancanza di dati, il medicinale Glipvilo non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se vildagliptin passi nel latte materno. Studi sugli animali hanno evidenziato il passaggio di vildagliptin nel latte degli animali. Il medicinale Glipvilo non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. I pazienti che avvertono capogiri devono evitare la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Quando utilizzato come monoterapia, in combinazione con metformina, in combinazione con tiazolidinedione, in combinazione con metformina e sulfonilurea o in combinazione con insulina (con o senza metformina), la dose raccomandata di vildagliptin è di 100 mg al giorno, somministrati in due dosi: 50 mg al mattino e 50 mg alla sera.

Quando utilizzato in associazione con sulfonilurea, la dose raccomandata di vildagliptin è di 50 mg una volta al giorno, al mattino. In questo gruppo di pazienti, il vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno non ha mostrato un'efficacia superiore rispetto al vildagliptin alla dose di 50 mg una volta al giorno.

Quando utilizzato in combinazione con sulfonilurea, al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere considerato l'uso di dosi più basse di sulfonilurea.

Non si raccomanda di superare la dose di 100 mg al giorno del medicinale.

Se una dose di Glipvilo viene dimenticata, deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno.

La sicurezza e l'efficacia del vildagliptin in terapia orale tripla in combinazione con metformina e tiazolidinedione non sono state stabilite.

Gruppi specifici di pazienti

Dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessario modificare il dosaggio.

Dose nei pazienti con compromissione epatica o renale

Glipvilo non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti con livelli di ALT o AST pre-trattamento superiori di tre volte al valore massimo normale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Glipvilo. Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o con insufficienza renale terminale (ERT), la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Glipvilo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica

L'uso di Glipvilo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Intossicazione

Le informazioni riguardo all'intossicazione da vildagliptin sono limitate.

Sintomi

Le informazioni sui possibili sintomi di intossicazione sono state ottenute da uno studio sulla tollerabilità con aumento della dose, condotto su volontari sani che hanno ricevuto vildagliptin per 10 giorni. Alla dose di 400 mg sono stati osservati tre casi di dolore muscolare, nonché diversi episodi di parestesia lieve e transitoria, febbre, sviluppo di edemi e aumento temporaneo dei livelli di lipasi. Alla dose di 600 mg, in uno dei volontari si è verificato edema alle mani e ai piedi, un marcato aumento dei livelli di fosfocreatin chinasi (CPK), associato ad aumento dei livelli di AST, proteina C-reattiva e mioglobina. Tre volontari di questo gruppo hanno sviluppato edema a entrambi i piedi, accompagnato in due casi da parestesia. Tutti i sintomi e le alterazioni dei parametri di laboratorio sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco in studio.

Trattamento

In caso di intossicazione, si raccomanda un trattamento di supporto. Il vildagliptin non viene eliminato mediante emodialisi, tuttavia la maggior parte dei metaboliti derivanti dall'idrolisi (LAY 151) può essere rimossa tramite emodialisi.

Effetti indesiderati

Sulla base dei risultati di studi clinici randomizzati, doppiamente ciechi, controllati con placebo, della durata di almeno 12 settimane, coinvolti complessivamente 5451 pazienti che assumevano vildagliptin alla dose giornaliera di 100 mg (50 mg due volte al giorno), sono stati ottenuti dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale. Di questi pazienti, 4662 ricevevano vildagliptin in monoterapia e 829 ricevevano placebo.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici era di natura lieve e temporanea e non richiedeva l'interruzione del trattamento. Non è stato osservato alcun legame tra l'insorgenza di effetti indesiderati e l'età o la razza dei pazienti, la durata dell'assunzione del medicinale o la dose giornaliera.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi doppiamente ciechi nei pazienti che assumevano vildagliptin in monoterapia o in terapia combinata sono riportati di seguito per ciascuna indicazione, per classe di sistema organico e frequenza assoluta. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo raggruppato per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti che assumevano vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno in monoterapia durante studi doppiamente ciechi

Tabella 1

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Disturbi della funzione epatica

Sono stati riportati casi rari di alterazioni della funzione epatica (inclusa epatite). Tali casi erano asintomatici, senza conseguenze cliniche, e la funzione epatica si è ripristinata dopo l'interruzione del trattamento. Nei dati degli studi controllati di monoterapia e terapia combinata della durata fino a 24 settimane, l'incidenza dell'aumento dei livelli di ALT o AST ≥ 3 × LSN (classificato come presente in almeno due misurazioni consecutive o all'ultima visita di trattamento) è stata dello 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, dello 0,3% per vildagliptin 50 mg due volte al giorno e dello 0,2% per tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti dei livelli di transaminasi erano asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Angioedema

Sono stati riportati casi rari di angioedema con l'uso di vildagliptin, con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo. Sono stati riportati più casi quando il vildagliptin è stato somministrato in combinazione con un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). La maggior parte dei casi è stata di lieve entità e si è risolta continuando il trattamento con vildagliptin.

Ipopglicemia

Negli studi controllati di confronto con monoterapia, episodi di ipoglicemia, che erano infrequenti, si sono verificati nello 0,4% dei pazienti trattati con vildagliptin come monoterapia, rispetto allo 0,2% dei pazienti nel gruppo trattato con farmaco attivo di confronto o placebo. Non sono stati riportati casi gravi o seri di ipoglicemia.

L'ipoglicemia si è verificata nell'1% dei pazienti trattati con vildagliptin in aggiunta a metformina e nello 0,4% dei pazienti che ricevevano placebo. L'ipoglicemia si è verificata nello 0,6% dei pazienti trattati con pioglitazone aggiunto al vildagliptin e nell'1,9% dei pazienti che ricevevano placebo. L'ipoglicemia si è verificata nell'1,2% dei pazienti trattati con sulfonilurea che ricevevano vildagliptin e nello 0,6% dei pazienti che ricevevano placebo.

Con l'uso combinato di sulfonilurea e metformina, l'ipoglicemia si è verificata nel 5,1% dei pazienti che ricevevano vildagliptin e nell'1,9% di quelli che ricevevano placebo. Nei pazienti che assumevano vildagliptin in combinazione con insulina, l'incidenza di ipoglicemia è stata del 14% per vildagliptin e del 16% per placebo.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Tempo di conservazione. 3 anni

Condizioni di conservazione. Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di temperatura durante la conservazione. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 15 compresse in un blister, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.