Glipvilo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLYPVILO® (GLYPVILO®)

Composición:

Principio activo: vildagliptina;

1 tableta contiene vildagliptina 50 mg;

Sustancias auxiliares: manitol, hidroxipropilcelulosa (tipo EF), hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, celulosa microcristalina (tipo 112), croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearilfumarato sódico.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características fisicoquímicas principales: tabletas redondas con bordes biselados, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes, excluida la insulina. Inhibidores de la dipéptidil peptidasa-4. Código ATC A10BH02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La vildagliptina pertenece a la clase de sustancias que potencian la función de las células β del islote pancreático y es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

Mecanismo de acción

La administración de vildagliptina provoca una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4. La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina conduce a un aumento en los niveles endógenos de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (péptido insulino-trópico dependiente de glucosa) durante el ayuno y tras la ingestión de alimentos.

Efectos farmacodinámicos

Como consecuencia del aumento de los niveles endógenos de estas hormonas incretinas, la vildagliptina mejora la sensibilidad de las células β a la glucosa, lo que conduce a un aumento en la secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento de pacientes con diabetes tipo II con dosis del fármaco entre 50 y 100 mg al día mejoró significativamente los marcadores de la función de las células β, incluyendo HOMA-β (modelo homeostático para la evaluación de la función de las células β), la relación proinsulina-insulina y los índices de sensibilidad de las células β durante pruebas repetidas de tolerancia oral a la glucosa. En pacientes sin diabetes (con niveles normales de glucosa en sangre), la vildagliptina no provoca estimulación de la secreción de insulina ni disminución de los niveles de glucosa.

Debido al aumento de los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina también potencia la sensibilidad de las células α a la glucosa, lo que conduce a un aumento en la secreción de glucagón dependiente de glucosa. El marcado aumento en la relación insulina-glucagón durante la hiperglucemia, provocado por niveles elevados de la hormona incretina, conduce a una reducción en la producción de glucosa durante el ayuno y tras la ingestión de alimentos, lo que resulta en una disminución de la glucemia.

El conocido efecto del aumento de GLP-1 sobre el retraso en el vaciamiento gástrico no se observa durante el tratamiento con vildagliptina.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) a las 1,7 horas. La ingestión simultánea con alimentos retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar la Cmax hasta las 2,5 horas, pero no afecta a la exposición total (AUC). La administración de vildagliptina con alimentos reduce la Cmax en un 19 %. A pesar de ello, la magnitud de estos cambios no es clínicamente relevante, por lo que el medicamento Glipvilo puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es del 85 %.

Distribución

El coeficiente de unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es bajo (9,3 %). Asimismo, la vildagliptina se distribuye uniformemente entre el plasma sanguíneo y los eritrocitos. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vss) tras administración intravenosa es de 71 litros, lo que indica una distribución extravascular.

Biotransformación

El metabolismo es la principal vía de eliminación de la vildagliptina en humanos, representando el 69 % de la dosis administrada. El metabolito principal (LAY151) es farmacológicamente inactivo y corresponde al producto de la hidrólisis del grupo ciano, que representa el 57 % de la dosis, seguido de la glucuronidación (BQS867) y la hidrólisis amídica (4 % de la dosis). Los datos obtenidos en estudios in vitro con microsomas renales humanos indican que los riñones podrían ser uno de los principales órganos responsables de la hidrólisis de la vildagliptina a su metabolito inactivo principal, LAY151. La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de la vildagliptina, lo que fue confirmado en estudios in vivo en ratas deficientes en DPP-4.

La vildagliptina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) en una medida detectable. Por lo tanto, no se espera que la administración concomitante de medicamentos como inhibidores o inductores de CYP450 afecte al aclaramiento metabólico de la vildagliptina. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas CYP450. Por consiguiente, es poco probable que la vildagliptina afecte al aclaramiento metabólico de otros medicamentos coadministrados que son metabolizados por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5.

Eliminación

Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente el 85 % de la dosis se excreta por orina y el 15 % por heces. La excreción renal de vildagliptina inalterada representa el 23 % de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático total y el renal de la vildagliptina son de 41 L/h y 13 L/h, respectivamente. El período medio de semieliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. El período medio de semieliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas.

Linealidad/no linealidad

La Cmax en plasma para la vildagliptina y el área bajo la curva farmacocinética «concentración en plasma-tiempo» (AUC) aumentan casi proporcionalmente a la dosis en todo el rango de dosificación terapéutica.

Grupos de pacientes específicos

Sexo

No se observaron diferencias en la farmacocinética del fármaco entre voluntarios sanos de ambos sexos, de diferentes edades e índices de masa corporal (IMC). La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina no depende del sexo del paciente.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes sanos de 70 años o más, la AUC total de la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó un 32 % y la Cmax en plasma un 18 % en comparación con voluntarios sanos más jóvenes (de 18 a 40 años).

Sin embargo, estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por la vildagliptina no depende de la edad de los pacientes en los grupos de edad estudiados.

Enfermedad hepática

Se evaluó el impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de la vildagliptina en pacientes con disfunción hepática leve, moderada y grave, según la clasificación de Child-Pugh (de 6 para leve a 12 para grave), en comparación con pacientes con función hepática normal. La AUC de la vildagliptina tras una dosis única fue menor en pacientes con disfunción hepática leve y moderada (20 % y 8 % menos, respectivamente), mientras que en pacientes con disfunción grave aumentó un 22 %. La variación máxima (aumento o disminución) de la AUC de la vildagliptina fue de aproximadamente el 30 %, lo que no se considera clínicamente relevante. No se observó relación entre el grado de gravedad de la disfunción hepática y los cambios en la AUC de la vildagliptina.

Enfermedad renal

Se realizó un estudio abierto con administración múltiple para evaluar la farmacocinética de la dosis terapéutica más baja de vildagliptina (50 mg una vez al día) en pacientes con diferentes grados de disfunción renal crónica, definidos por el aclaramiento de creatinina (leve: 50 a < 80 ml/min, moderada: 30–50 ml/min, grave: < 30 ml/min), en comparación con un grupo control con función renal normal.

En pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, la AUC de la vildagliptina aumentó en comparación con pacientes con función renal normal. Los valores de AUC de los metabolitos LAY151 y BQS867 aumentaron aproximadamente 1,5, 3 y 7 veces en pacientes con disfunción leve, moderada y grave, respectivamente. Datos limitados en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERT) indican que la AUC de la vildagliptina es similar a la de pacientes con disfunción renal grave. Las concentraciones de LAY151 fueron aproximadamente 2–3 veces superiores que en pacientes con disfunción renal grave.

La vildagliptina se elimina del organismo mediante hemodiálisis en una cantidad limitada (3 % durante 3–4 horas de hemodiálisis, iniciada 4 horas tras la administración del fármaco).

Raza

Los datos limitados indican que la raza no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la vildagliptina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Glibivo® debe administrarse como complemento de la dieta y el ejercicio físico para mejorar el control de la glucosa en adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• como monoterapia en pacientes en los que el uso de metformina se considera inaceptable debido a la presencia de contraindicaciones o intolerancia;
• en combinación con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluida la insulina, cuando el tratamiento no proporciona un control glucémico adecuado (para datos disponibles sobre diferentes combinaciones, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al vildagliptina o a cualquier excipiente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción con otros medicamentos. Dado que la vildagliptina no es sustrato del enzima CYP450 ni inhibidor ni inductor de las enzimas CYP450, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.

Combinación con pioglitazona, metformina y glipizida

Los estudios realizados con estos medicamentos antidiabéticos orales no mostraron interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Digoxina (sustrato de Pgp), warfarina (sustrato de CYP2C9)

Los estudios clínicos realizados con voluntarios sanos no mostraron interacción farmacocinética clínicamente significativa. Sin embargo, esto no ha sido establecido en la población diana.

Combinación con amlodipino, ramipril, valsartán o simvastatina

Se han realizado estudios de interacción medicamentosa con voluntarios sanos con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina. En estos estudios no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas tras la administración concomitante de estos medicamentos con vildagliptina.

Combinación con inhibidores de la ECA

En pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) concomitantemente, existe un riesgo aumentado de desarrollar angioedema.

Como otros medicamentos antidiabéticos orales, ciertas sustancias activas, incluidos los tiazidas, corticosteroides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos, pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la vildagliptina.

Características de uso.

Generales

El medicamento Glipvilo no es un sustituto de la insulina para pacientes dependientes de insulina. No debe administrarse para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo I o cetoacidosis diabética.

Alteraciones de la función renal

La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves, así como en pacientes con ERC en hemodiálisis, es limitada; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos grupos de pacientes (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

Glipvilo no se recomienda para su uso en pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento superaban más de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Control de los niveles de enzimas hepáticos

Raramente se han notificado alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis). En tales casos, la evolución de la complicación en los pacientes fue principalmente asintomática, sin consecuencias clínicas, y los resultados de las pruebas de función hepática (PFH) volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con Glipvilo, se deben realizar PFH para determinar los valores basales del paciente. Durante el primer año de tratamiento, se debe realizar un monitoreo de los resultados de las PFH cada tres meses, y posteriormente de forma periódica.

En pacientes con niveles elevados de transaminasas, se debe realizar un monitoreo hepático repetido para confirmar los resultados, así como un monitoreo adicional con PFH más frecuentes hasta que los niveles alterados regresen a la normalidad. Si el nivel de ALT o AST aumenta tres veces o más por encima del LSN, se recomienda interrumpir el tratamiento con Glipvilo. En caso de aparición de ictericia u otros signos de alteración de la función hepática, debe suspenderse el uso de Glipvilo. Tras la interrupción del tratamiento y la normalización de los resultados de las PFH, no se debe reiniciar el tratamiento con vildagliptina.

Insuficiencia cardíaca (IC)

Un estudio clínico del uso de vildagliptina en pacientes con IC de clase funcional I-III según la clasificación NYHA mostró que el tratamiento con vildagliptina no se asoció con cambios en la función del ventrículo izquierdo ni con empeoramiento de la IC congestiva existente. La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con IC de clase funcional III según NYHA sigue siendo limitada y los resultados no son concluyentes.

No existe experiencia sobre el uso de vildagliptina en estudios clínicos en pacientes con IC de clase funcional IV según la clasificación NYHA; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Alteraciones cutáneas

Se han notificado casos de lesiones cutáneas, incluyendo formación de ampollas y úlceras en las extremidades en monos. Aunque durante los estudios clínicos no se observó un aumento en la frecuencia de lesiones cutáneas, la experiencia sobre complicaciones cutáneas en pacientes con diabetes mellitus es limitada.

Además, durante el período poscomercialización se han notificado casos de lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas.

Por lo tanto, de acuerdo con el cuidado estándar en pacientes con diabetes mellitus, se recomienda la vigilancia para detectar alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas o úlceras.

Pancreatitis

El uso de vildagliptina se asocia con riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda.

Si se sospecha el desarrollo de pancreatitis, no debe continuarse el tratamiento con vildagliptina. En caso de confirmación del diagnóstico de pancreatitis aguda, no debe reiniciarse el tratamiento con vildagliptina.

Hipoglucemia

Se sabe que el uso de sulfonilureas provoca hipoglucemia. Los pacientes que reciben vildagliptina en combinación con sulfonilureas pueden ser propensos al desarrollo de hipoglucemia. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse el uso de dosis más bajas de sulfonilureas.

Sodio

Glipvilo contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Hasta la fecha no existen estudios adecuados sobre el uso de vildagliptina en mujeres embarazadas.

Estudios en animales revelaron toxicidad reproductiva con el uso de altas dosis del medicamento. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Debido a la falta de datos, no se debe usar Glipvilo durante el embarazo.

Período de lactancia

No se sabe si vildagliptina pasa a la leche materna. Estudios en animales han mostrado que vildagliptina se excreta en la leche animal. No se debe administrar Glipvilo a mujeres que estén lactando.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar otras máquinas. Los pacientes que experimenten mareo deben evitar conducir vehículos o utilizar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Cuando se utiliza como monoterapia, en combinación con metformina, en combinación con tiazolidindiona, en combinación con metformina y sulfonilurea o en combinación con insulina (con o sin metformina), la dosis recomendada diaria de vildagliptina es de 100 mg, dividida en dos tomas: 50 mg por la mañana y 50 mg por la noche.

Cuando se utiliza en combinación doble con sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg una vez al día por la mañana. En este grupo de pacientes, la administración de vildagliptina a una dosis de 100 mg al día no fue más eficaz que la dosis de 50 mg una vez al día.

Cuando se utiliza en combinación con sulfonilurea, con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse el uso de dosis bajas de sulfonilurea.

No se recomienda exceder la dosis de 100 mg del medicamento.

Si se olvida tomar una dosis del medicamento Glipvilo, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

La seguridad y eficacia de la vildagliptina en terapia oral triple en combinación con metformina y tiazolidindiona no han sido establecidas.

Grupos de pacientes particulares

Dosis para pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

Dosis para pacientes con alteraciones de la función hepática o renal

No se recomienda el uso del medicamento Glipvilo en pacientes con alteraciones de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento sean tres veces superiores al límite superior normal (LSN).

En pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min), no es necesario ajustar la dosis del medicamento Glipvilo. En pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o con enfermedad renal terminal (ERT), la dosis recomendada del medicamento es de 50 mg una vez al día.

Vía de administración

Vía oral.

El medicamento Glipvilo puede administrarse independientemente de las comidas.

Pacientes pediátricos

No se recomienda el uso del medicamento Glipvilo en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis

La información sobre la sobredosis con vildagliptina es limitada.

Síntomas

La información sobre posibles síntomas de sobredosis se obtuvo durante un estudio de tolerancia con aumento de dosis en voluntarios sanos que recibieron vildagliptina durante 10 días. Con una dosis de 400 mg, se observaron tres casos de dolor muscular, así como varios casos de parestesia leve y transitoria, fiebre, aparición de edemas y aumento temporal de los niveles de lipasa. Con una dosis de 600 mg, un voluntario presentó edema en manos y pies, un aumento significativo de la fosfocreatina quinasa (CK), acompañado de elevación de AST, proteína C reactiva y mioglobina. Tres voluntarios de este grupo presentaron edema en ambas piernas, que en dos casos se asoció con parestesia. Todos los síntomas y alteraciones de los parámetros de laboratorio desaparecieron tras la interrupción del fármaco en estudio.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomienda un tratamiento de soporte. La vildagliptina no se elimina mediante hemodiálisis, aunque la mayoría de los metabolitos por hidrólisis (LAY 151) pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Según los resultados de estudios doble ciego, controlados con placebo, de una duración mínima de 12 semanas y en los que participaron un total de 5451 pacientes que recibieron vildagliptina en una dosis diaria de 100 mg (50 mg dos veces al día), se obtuvieron datos sobre la seguridad del uso del medicamento. De estos pacientes, 4662 recibieron vildagliptina como monoterapia y 829 recibieron placebo.

La mayoría de las reacciones adversas que ocurrieron durante los estudios clínicos fueron de carácter leve y temporales, y no requirieron la interrupción del tratamiento. No se observó relación entre la aparición de reacciones adversas y la edad o la raza de los pacientes, la duración del tratamiento o la dosis diaria del fármaco.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios doble ciego en pacientes que recibieron vildagliptina como monoterapia o en combinación con otros tratamientos se indican a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, ≤ 1/1000), muy raras (≤ 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo clasificado por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas registradas en pacientes que recibieron vildagliptina en dosis de 100 mg al día como monoterapia durante estudios doble ciego

Tabla 1

Descripción de reacciones adversas individuales.

Alteraciones de la función hepática

Se han notificado casos raros de alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis). Estos casos fueron asintomáticos, sin consecuencias clínicas, y la función hepática se recuperó tras la interrupción del tratamiento. Según datos de estudios controlados de hasta 24 semanas de duración con monoterapia y terapia combinada, la frecuencia de aumento de los niveles de ALT o AST ≥ 3 × LSN (clasificado como presente en al menos dos mediciones consecutivas o en la última visita de tratamiento) fue del 0,2 % con vildagliptina 50 mg una vez al día, del 0,3 % con vildagliptina 50 mg dos veces al día y del 0,2 % con todos los fármacos de comparación. Estos aumentos de los niveles de transaminasas fueron asintomáticos, no progresivos y no asociados con colestasis ni ictericia.

Angioedema

Se han notificado casos raros de angioedema con el uso de vildagliptina, con una frecuencia similar a la del grupo control. Se han notificado más casos cuando la vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La mayoría de los casos fueron leves y desaparecieron con la continuación del tratamiento con vildagliptina.

Hipoglucemia

En estudios controlados comparativos de monoterapia, los casos de hipoglucemia, que fueron infrecuentes, se observaron en el 0,4 % de los pacientes tratados con vildagliptina como monoterapia, en comparación con el 0,2 % de los pacientes en el grupo de tratamiento activo o placebo. No se notificaron casos graves ni serios de hipoglucemia.

La hipoglucemia ocurrió en el 1 % de los pacientes cuando se usó vildagliptina como complemento a la metformina, y en el 0,4 % de los pacientes que recibieron placebo. La hipoglucemia ocurrió en el 0,6 % de los pacientes cuando se usó pioglitazona como complemento a la vildagliptina, y en el 1,9 % de los pacientes que recibieron placebo. La hipoglucemia ocurrió en el 1,2 % de los pacientes que recibieron sulfonilurea junto con vildagliptina, y en el 0,6 % de los pacientes que recibieron placebo.

Cuando se usó sulfonilurea y metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 5,1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina, y en el 1,9 % de los pacientes que recibieron placebo. En pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con insulina, la frecuencia de hipoglucemia fue del 14 % con vildagliptina y del 16 % con placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 15 comprimidos por blíster, 2 o 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.