Glemont

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE GLEMONT (GLEMONT)

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa rivestita con film contiene montelukast sodico equivalente a 10 mg di montelukast;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosso, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, Opadry Yellow (idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), cera carnauba, ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore beige, rivestite con film, con impresso «G» su un lato e «392» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03D C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui i mastociti e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore di tipo 1 (CysLT1) è presente nelle vie respiratorie umane (inclusi i muscoli lisci delle vie respiratorie e i macrofagi delle vie respiratorie), nonché su altre cellule pro-infiammatorie (inclusi gli eosinofili e certe cellule staminali mieloidi). La presenza di questi recettori CysLT è correlata alla fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni includono broncocostrizione, secrezione di muco, permeabilità vascolare ed eosinofilia. Nella rinite allergica, la proteina CysLT viene rilasciata dalla mucosa nasale dopo esposizione all'allergene, sia durante la reazione precoce che tardiva, ed è associata ai sintomi della rinite allergica. Studi clinici hanno dimostrato che l'applicazione intranasale di CysLT aumenta la resistenza delle vie respiratorie nasali e intensifica i sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità ai recettori CysLT1. Studi clinici hanno dimostrato che il montelukast inibisce il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. Il rilassamento bronchiale si osserva entro 2 ore dalla somministrazione orale e l'effetto è additivo rispetto a quello indotto dagli agonisti β. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Il montelukast riduce significativamente, rispetto al placebo, il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha ridotto significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del VEMS mattutino (variazione rispetto al basale: +10,4% vs +2,7%), della velocità di picco espiratoria (VPE) mattutina (variazione rispetto al basale: +24,5 l/min vs +3,3 l/min) e una riduzione significativa dell'uso totale di agonisti β (variazione rispetto al basale: –26,1% vs –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riferiti dai pazienti è risultato significativamente superiore rispetto al placebo.

Studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale rispetto al basale: beclometasone inalatorio più montelukast vs beclometasone per il VEMS: 5,43% vs 1,04%; uso di agonisti β: –8,70% vs +2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con camera di inalazione), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene nel corso di uno studio di 12 settimane il beclometasone abbia prodotto un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale rispetto al basale per montelukast vs beclometasone: VEMS: 7,49% vs 13,3%; uso di agonisti β: –28,28% vs –43,89%). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica simile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha raggiunto la stessa risposta).

Uno studio clinico è stato condotto per valutare il montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante. In questo studio, il montelukast in compresse alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi di rinite. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi di rinite è la media ottenuta valutando i sintomi nasali durante il giorno (ostruzione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e durante la notte (ostruzione nasale al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e frequenza dei risvegli notturni). Rispetto al placebo, sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione globale del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di questo trattamento nell'asma non era l'obiettivo primario di questo studio.

In uno studio di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione rispetto al basale del VEMS: 8,71% vs 4,16%; variazione della VPE mattutina: 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di utilizzo di agonisti β al bisogno (variazione rispetto al basale: –11,7% vs +8,2%).

Una riduzione significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) è stata dimostrata in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per montelukast vs 32,40% per placebo; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato osservato per tutto il periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata dimostrata anche in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% vs 26,11%; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 min vs 27,98 min). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'aspirina in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha determinato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione rispetto al basale del VEMS: +8,55% vs –1,74%; riduzione rispetto al basale nell'uso totale di agonisti β: –27,78% vs +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg in adulti, la concentrazione media massima (Cmax) nel plasma è stata raggiunta in 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. L'assunzione di un pasto normale non influenza la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state confermate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg, indipendentemente dal momento dell'assunzione rispetto ai pasti.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti è stato raggiunto entro 2 ore dall'assunzione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e si riduce al 63% con un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Studi su ratti con montelukast marcati radioattivamente hanno mostrato un passaggio minimo attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, in tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato con isotopi radioattivi 24 ore dopo la dose sono risultate minime.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast nel plasma allo stato stazionario negli adulti e nei pazienti pediatrici non sono rilevabili.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo del montelukast, sebbene l'itraconazolo (inibitore del CYP3A4) non abbia modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo risultati di studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance del montelukast dal plasma in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcati isotopicamente, l'86% viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questo indica che il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati quasi completamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh).

Con l'assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento aggiuntivo dell'asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata non adeguatamente controllata dai corticosteroidi inalatori, nonché in caso di insufficiente controllo clinico dell'asma con β-agonisti a breve durata d'azione utilizzati secondo necessità. Trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti affetti da asma bronchiale.

Prevenzione dell'asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall'esercizio fisico.

Rimedio dei sintomi della rinite allergica stagionale e perenne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale. Età pediatrica inferiore ai 15 anni (per la dose da 10 mg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il montelukast può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell'asma e per il trattamento della rinite allergica. Negli studi sull'interazione tra farmaci, la dose raccomandata di montelukast non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

In pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast diminuiva di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato dal CYP3A4, si raccomanda cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente ad induttori del CYP3A4, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull'interazione tra farmaci, che includevano montelukast e rosiglitazone (un farmaco metabolizzato dal CYP2C8), hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influisce in modo significativo sul metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Negli studi in vitro si è riscontrato che il montelukast è un substrato del CYP2C8 e in misura minore del CYP2C9 e del CYP3A4. In uno studio clinico sull'interazione tra farmaci con somministrazione contemporanea di montelukast e gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8 e del CYP2C9), il gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base dei risultati degli studi in vitro, non ci si aspettano interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha causato un aumento significativo dell'esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

I pazienti devono essere avvertiti che Glemont non deve essere utilizzato per il sollievo degli attacchi acuti di asma. Si raccomanda di continuare il trattamento con i farmaci abituali appropriati per il sollievo degli attacchi. In caso di attacco acuto, devono essere utilizzati agonisti β a breve durata d'azione per via inalatoria. I pazienti devono consultare il medico il più rapidamente possibile se necessitano di un numero maggiore del solito di inalazioni di agonisti β a breve durata d'azione.

Non si deve sospendere bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali sostituendola con montelukast.

Non sono disponibili dati che confermino la possibilità di ridurre la dose di corticosteroidi orali quando si utilizza montelukast in associazione.

In rari casi, nei pazienti che assumono farmaci anti-asmatici, incluso montelukast, può verificarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, il cosiddetto sindrome di Churg-Strauss (granulomatosi allergica angiite), il cui trattamento richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in seguito alla riduzione o alla sospensione della terapia con corticosteroidi. Non è possibile né escludere né confermare un legame tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss; pertanto, i medici devono essere informati della possibilità che nei pazienti si sviluppino eosinofilia, eruzioni cutanee vascolitiche, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiovascolari e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere sottoposti a un nuovo esame clinico e la terapia deve essere rivalutata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto da aspirina di assumere aspirina o altri farmaci anti-infiammatori non steroidei.

Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lactasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compresso, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

Le informazioni limitate disponibili sulla base dati riguardo alle gravidanze non indicano una relazione causale tra l’uso di montelukast e l’insorgenza di malformazioni (come difetti agli arti), segnalate raramente durante l’esperienza post-marketing mondiale.

Montelukast può essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che montelukast passa nel latte. Non è noto se montelukast passi nel latte materno umano.

Montelukast può essere utilizzato durante l’allattamento solo se strettamente necessario.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non ci si aspetta che montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, molto raramente sono stati riportati sonnolenza o capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è indicato per adulti e bambini a partire dai 15 anni di età.

Per il trattamento dell'asma o dell'asma concomitante a rinite allergica stagionale, la dose raccomandata per adulti e bambini a partire dai 15 anni è di 1 compressa da 10 mg una volta al giorno, alla sera. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, l'orario di assunzione deve essere scelto individualmente.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico per pazienti anziani, né per pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato o con insufficienza renale. Non sono disponibili dati riguardo all'aggiustamento posologico per pazienti con insufficienza epatica grave. Non esistono dati sul profilo farmacocinetico del montelukast nei pazienti con grave insufficienza epatica (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh); pertanto non sono disponibili raccomandazioni per l'aggiustamento della dose.

La posologia del medicinale è la stessa per pazienti di sesso maschile e femminile.

Trattamento con Glemont in relazione ad altre terapie per l'asma.

Il medicinale può essere aggiunto al regime terapeutico già in atto del paziente.

Corticosteroidi inalatori. Glemont può essere utilizzato come terapia aggiuntiva in pazienti in cui i corticosteroidi inalatori in associazione ad agonisti β a breve durata d'azione, utilizzati secondo necessità, non garantiscono un adeguato controllo clinico della malattia.

Glemont non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica.

Il medicinale è indicato per bambini a partire dai 15 anni di età. Ai bambini di età inferiore ai 15 anni deve essere somministrato il medicinale sotto forma di compresse masticabili con la posologia appropriata.

Sovradosaggio.

Non vi sono informazioni specifiche riguardo al trattamento del sovradosaggio con montelukast. Negli studi sull'asma cronico, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/die per 22 settimane in adulti, e in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza riscontro di reazioni avverse clinicamente significative.

Durante gli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con montelukast. Tali casi hanno incluso l'assunzione del medicinale da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg, bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio ottenuti erano in linea con il profilo di sicurezza osservato negli adulti e nei bambini.

Nella maggior parte dei casi non sono state segnalate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate erano in linea con il profilo di sicurezza di Glemont e includevano: dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici:

compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni;

compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti con asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni;

compresse masticabili da 5 mg – in circa 1750 pazienti con asma di età compresa tra i 6 e i 14 anni.

Durante gli studi clinici sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con frequenza comune (da ≥1/100 a <1/10) nei pazienti trattati con montelukast e con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra 6 e 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate secondo le classi di sistemi organici e i termini speciali riportati nella Tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

30 compresse in un contenitore di plastica, in una scatola di cartone. Ogni contenitore contiene insieme alle compresse un cilindro polimerico con disidratante (silice gel).

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Glenmark Pharmaceuticals Ltd. / Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo dell’attività.

Plot № S-7, Colvale Industrial Estate, Colvale, Bardez, Goa – 403 513, India /
Plot № S-7, Colvale Industrial Estate, Colvale, Bardez, Goa – 403 513, India.