Gabantin 300

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Gabantin 300 (Gabantin 300)

Composizione:

principio attivo: gabapentin;

1 capsula contiene 300 mg di gabapentin, calcolati come sostanza anidra al 100%;

eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, talco;

composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di colore bianco. Il contenuto delle capsule è una polvere bianca o quasi bianca; è ammessa la presenza di agglomerati o grumi che si disperdono sotto pressione.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A X12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

È noto che il gabapentino penetra facilmente nel cervello e preveniva le convulsioni in una serie di studi sperimentali su modelli animali di epilessia.

Il gabapentino non modifica il metabolismo del GABA (acido gamma-amminobutirrico) e non presenta affinità per i recettori GABA-A o GABA-B. Non si lega ad altri recettori neurotrasmettitori del cervello e non interagisce con i canali del sodio. Il gabapentino si lega con elevata affinità alla subunità α2-δ (alfa2-delta) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale, effetto che si ritiene responsabile dell'effetto anticonvulsivante negli animali. Una vasta serie di screening non ha rivelato legame del gabapentino con altri bersagli oltre alla subunità α2-δ.

È noto che i dati di diversi studi preclinici indicano che l'attività farmacologica del gabapentino potrebbe essere mediata dal legame con la subunità α2-δ attraverso la riduzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori in diverse aree del sistema nervoso centrale (SNC). Tale attività potrebbe costituire la base dell'effetto anticonvulsivante del gabapentino, ma il suo ruolo nel raggiungimento di tale effetto nell'uomo non è stato ancora studiato.

Il gabapentino ha mostrato efficacia anche in diversi studi preclinici su animali con modelli di dolore. Si ritiene che il legame specifico del gabapentino con la subunità α2-δ provochi diversi effetti che potrebbero spiegare l'azione analgesica nei modelli animali di dolore. Il gabapentino potrebbe esercitare un effetto analgesico sia a livello del midollo spinale che nei centri cerebrali superiori, interagendo con le vie inibitorie discendenti della sensibilità al dolore. Il ruolo di queste proprietà nell'efficacia clinica del farmaco nell'uomo non è stato studiato.

Efficacia clinica e sicurezza

È noto che studi clinici sulla terapia aggiuntiva delle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 3 e 12 anni hanno mostrato una differenza numericamente maggiore, ma statisticamente non significativa, nella frequenza di risposta nel 50% dei soggetti trattati con gabapentino rispetto al placebo. Un'analisi post-hoc aggiuntiva sulla frequenza dei risponditori in base all'età non ha evidenziato un effetto significativo dell'età, sia utilizzando variabili continue che binarie (gruppi d'età 3-5 anni e 6-12 anni). I risultati di tale analisi sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Frequenza di risposta al trattamento (miglioramento ≥ 50%) per categorie di trattamento e gruppi. Popolazione MITT*

Classe d'età	Placebo	Gabapentin	Valore P
< 6 anni	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6-12 anni	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

* MITT (popolazione modificata dei pazienti che hanno assunto almeno una dose di un farmaco) include tutti i pazienti randomizzati nello studio che sono stati in grado di compilare adeguatamente i diari delle crisi per 28 giorni durante la fase basale e la fase in doppio cieco.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Quando assunto per via orale, il gabapentin viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 2-3 ore. Si osserva una tendenza alla riduzione della biodisponibilità del gabapentin (frazione del farmaco assorbita) con l'aumento della dose. La biodisponibilità assoluta del gabapentin dopo somministrazione di capsule da 300 mg è approssimativamente del 60%. L'assunzione di cibo, compreso cibo ricco di grassi, non esercita un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin. La farmacocinetica non cambia con l'assunzione ripetuta. Sebbene la concentrazione plasmatica del farmaco negli studi clinici sia variata tra 2 e 20 mcg/ml, tale valore non ha determinato l'efficacia e la sicurezza dell'uso del farmaco.

I parametri farmacocinetici sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2

Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (%CV) a regime stazionario dopo

somministrazione del farmaco ogni 8 ore

Parametro farmacocinetico	300 mg (N=7)		400 mg (N=14)		800 mg (N=14)
	Media	%CV	Media	%CV	Media	%CV
Cmax (μg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (h)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (h)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0-8) μg•h/ml	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	ND	ND	47,2	(25)	34,4	(37)

Cmax = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario;

tmax = tempo necessario per raggiungere Cmax;

T1/2 = emivita di eliminazione;

AUC (0-8) = area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo dal tempo 0 fino a 8 ore dopo la somministrazione del farmaco;

Ae% = percentuale della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine dal tempo 0 fino a 8 ore dopo la somministrazione del farmaco;

ND = non disponibile.

Distribuzione

Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche, il volume di distribuzione è di 57,7 litri. Attraversa la barriera ematoencefalica: nei pazienti con epilessia, la concentrazione di gabapentin nel liquido cerebrospinale è approssimativamente il 20% della corrispondente concentrazione plasmatica allo stato stazionario. Viene escreto nel latte materno.

Biotrasformazione

Gabapentin è quasi completamente non metabolizzato nell’organismo umano, non induce né inibisce gli enzimi epatici. Il farmaco non interferisce con il metabolismo dei farmaci antiepilettici comunemente utilizzati in clinica.

Eliminazione

Viene escreto dai reni in forma invariata. L’emivita T1/2 non dipende dalla dose ed è mediamente di 5-7 ore nei pazienti con normale funzionalità renale. Viene rimosso dal sangue mediante emodialisi. Nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzionalità renale, il clearance plasmatico di gabapentin è ridotto. La costante di velocità di eliminazione, il clearance plasmatico e il clearance renale sono direttamente proporzionali al valore del clearance della creatinina.

Si raccomanda l’adeguamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti sottoposti ad emodialisi.

È noto che la farmacocinetica di gabapentin è stata valutata in 50 volontari sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. Nel complesso, calcolando la dose per chilogrammo di peso corporeo (mg/kg), le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età superiore ai 5 anni non differivano da quelle negli adulti.

In uno studio farmacocinetico condotto su 24 bambini sani di età compresa tra 1 e 48 mesi, è stata osservata un’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) approssimativamente del 30% inferiore, una Cmax più bassa e un clearance più elevato per unità di peso corporeo rispetto ai dati ottenuti nei bambini di età superiore ai 5 anni.

Linearità/non linearità

La biodisponibilità di gabapentin (la frazione assorbita del farmaco) diminuisce all’aumentare della dose, indicando una farmacocinetica non lineare, in particolare per i parametri di biodisponibilità (F): Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica dell’eliminazione (parametri farmacocinetici che non includono F, come CLr e T1/2) segue un andamento lineare. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario di gabapentin è prevedibile in base ai dati ottenuti dopo una singola somministrazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Come terapia monoinfusione nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Trattamento del dolore neuropatico periferico associato a nevralgia post-erpetica o a nevralgia diabetica negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata verso qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sono stati riportati casi di depressione respiratoria e/o sedazione correlati all'uso concomitante di gabapentino e oppioidi. In alcuni rapporti, gli autori esprimono particolare preoccupazione riguardo all'uso combinato di gabapentino e oppioidi, specialmente nei pazienti anziani.

Quando vengono assunte capsule di morfina a rilascio controllato in dose di 60 mg due ore prima dell'assunzione di 600 mg di capsule di gabapentino, l'AUC media del gabapentino aumenta del 44% rispetto all'AUC del gabapentino assunto senza morfina. Per questo motivo è necessario un attento monitoraggio del paziente al fine di rilevare segni di depressione del SNC, come sonnolenza; in tal caso, la dose di morfina o di gabapentino dovrà essere adeguatamente ridotta.

Non sono state osservate interazioni tra gabapentino e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina. È possibile l'uso concomitante con altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital) e con farmaci che bloccano la secrezione tubulare e riducono l'escrezione renale del gabapentino.

La farmacocinetica del gabapentino è analoga sia in soggetti sani che in pazienti con epilessia in trattamento con questi farmaci antiepilettici.

Poiché il gabapentino si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche, non viene metabolizzato, né induce enzimi epatici ossidativi, la probabilità di interazioni con altri farmaci è molto bassa. L'assunzione concomitante di gabapentino e contraccettivi orali contenenti noretisterone e/o etinilestradiolo non influisce sui livelli di concentrazione plasmatica di equilibrio di tali farmaci. L'assunzione concomitante di antiacidi contenenti alluminio e magnesio riduce la biodisponibilità del gabapentino di circa il 20%; pertanto si raccomanda di assumere il medicinale non prima di 2 ore dopo l'assunzione di antiacidi. I farmaci mielotossici potenziano l'emato-tossicità (leucopenia). Il probenecid non influenza l'escrezione renale del gabapentino. L'uso concomitante con cimetidina determina una lieve riduzione dell'escrezione renale del gabapentino, tuttavia tale effetto non ha rilevanza clinica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi (RCG), incluso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), potenzialmente letali o con esito fatale, in associazione al trattamento con gabapentin. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e devono essere attentamente monitorati per eventuali manifestazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la gabapentin deve essere immediatamente sospesa e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario).

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ, NET o sindrome DRESS durante il trattamento con gabapentin, il trattamento con gabapentin non deve mai essere ripreso.

Anafilassi

La gabapentin può causare anafilassi. Nei casi segnalati sono stati osservati sintomi quali difficoltà respiratorie, edema di labbra, gola e lingua e ipotensione, che richiedono un trattamento d’urgenza. I pazienti devono essere istruiti a interrompere immediatamente l’assunzione di gabapentin e a ricorrere a cure mediche urgenti in caso di anafilassi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pensieri e comportamenti suicidi

Pensieri e comportamenti suicidi sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi, il cui meccanismo è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che la gabapentin possa influire su tale rischio. I pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di intenzioni e comportamenti suicidi e devono ricevere un trattamento adeguato se necessario. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio con l’uso di gabapentin. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere consigliati di ricorrere a cure mediche in caso di comparsa di segni di pensieri suicidi o comportamenti.

Pancreatite acuta

In caso di insorgenza di pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin, è indicata la sospensione della gabapentin.

Attacchi convulsivi

Sebbene non vi siano prove di insorgenza di attacchi reversibili, l’interruzione improvvisa di farmaci anticonvulsivanti può accelerare l’insorgenza di stato epilettico.

Come con altri farmaci anticonvulsivanti, durante l’assunzione di gabapentin in alcuni pazienti la frequenza degli attacchi può aumentare o possono insorgere nuovi tipi di attacchi. I tentativi di sospendere la terapia concomitante con farmaci antiepilettici in pazienti resistenti al trattamento che assumono più di un farmaco antiepilettico, al fine di passare a una monoterapia con gabapentin, raramente hanno successo.

Il farmaco non è efficace nel trattamento degli attacchi generalizzati primari, come le assenze, e può addirittura peggiorarne l’andamento in alcuni pazienti. Pertanto, la gabapentin deve essere somministrata con cautela ai pazienti con attacchi misti, inclusi quelli con assenze.

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza e alterazioni cognitive

Il trattamento con gabapentin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono causare traumi accidentali (a causa di cadute). Sulla base dei dati post-marketing sono stati segnalati casi di confusione mentale, perdita di coscienza e alterazioni cognitive. I pazienti devono pertanto essere raccomandati ad essere cauti finché non siano abituati a tutti gli effetti potenziali del farmaco.

Assunzione concomitante con oppioidi

Nei pazienti che richiedono un trattamento aggiuntivo con oppioidi, può verificarsi un aumento della concentrazione di gabapentin. Per questo motivo, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione del SNC, come sonnolenza, sedazione e depressione respiratoria. La dose di gabapentin o di oppioidi deve essere ridotta di conseguenza (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Depressione respiratoria

L’assunzione di gabapentin è stata associata a depressione respiratoria grave. Nei pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie del sistema respiratorio o nervoso, insufficienza renale, assunzione concomitante di farmaci depressori del SNC e nei pazienti anziani, il rischio di depressione respiratoria grave è aumentato. Questi pazienti possono richiedere un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Non sono stati condotti studi sistematici sull’uso di gabapentin nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. È noto che in uno studio doppio cieco, sonnolenza, edemi periferici e astenia si sono verificati leggermente più spesso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Oltre questi dati, negli studi clinici non sono state osservate differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini

Gli effetti a lungo termine (oltre 36 settimane) del trattamento con gabapentin sulla capacità di apprendimento, intelligenza e sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati adeguatamente studiati. Pertanto, il beneficio di una terapia prolungata deve essere attentamente valutato rispetto al rischio potenziale di tale trattamento.

Uso improprio, abuso e dipendenza

La gabapentin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio aumentato di uso improprio, abuso o dipendenza da gabapentin e pertanto devono ricevere il farmaco con cautela. Prima della prescrizione di gabapentin, deve essere effettuata una valutazione accurata del rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti in trattamento con gabapentin devono essere monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento finalizzato all’approvvigionamento di farmaci.

La riduzione della dose, la sospensione del farmaco o la sostituzione con un farmaco alternativo devono essere effettuate gradualmente, per un periodo di almeno 1 settimana. L’interruzione improvvisa della terapia con farmaci antiepilettici in pazienti con epilessia può provocare un aumento della frequenza degli attacchi (stato epilettico). Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di malattia psicotica. L’assunzione di alcol e sostanze stupefacenti può potenziare gli effetti indesiderati sul SNC, come obnubilamento della coscienza e atassia.

Sintomi da sospensione

Sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l’interruzione sia del trattamento a breve che a lungo termine con gabapentin. I sintomi da sospensione possono insorgere poco dopo l’interruzione del trattamento, di solito entro 48 ore. I sintomi più frequentemente riportati sono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione anomala, vertigini e malessere generale. La possibile comparsa di sintomi da sospensione dopo l’interruzione della gabapentin può indicare una dipendenza da farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all’inizio del trattamento. Se è necessario sospendere la gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Test di laboratorio

Nei test semiquantitativi per la determinazione delle proteine totali nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Pertanto, se necessario, si raccomandano analisi aggiuntive con metodi alternativi (metodo biuretico, metodo turbidimetrico, test con coloranti) oppure l’uso di tali metodi fin dall’inizio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Periodo di gravidanza.

Rischi associati all’epilessia e a tutti i farmaci anticonvulsivanti

Il rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da madri trattate con farmaci anticonvulsivanti aumenta da 2 a 3 volte. Le malformazioni più frequentemente riportate sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La terapia con più farmaci antiepilettici è associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite; pertanto è importante utilizzare la monoterapia ogni volta che possibile. Le donne in età fertile e quelle che pianificano una gravidanza devono essere informate che la terapia anticonvulsivante deve essere riesaminata in caso di gravidanza pianificata. Non si deve interrompere improvvisamente la terapia anticonvulsivante, poiché ciò potrebbe provocare convulsioni, con gravi conseguenze sia per la madre che per il feto. Il ritardo dello sviluppo nei bambini nati da madri con epilessia è raro. Non è possibile determinare con certezza se il ritardo dello sviluppo sia causato da fattori genetici, sociali, dalla malattia materna o dal trattamento anticonvulsivante.

Rischi associati al trattamento con gabapentin

La gabapentin attraversa la placenta. Non vi sono dati sufficienti sull’uso di gabapentin in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno indicato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. La gabapentin non deve essere usata durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la madre non superi il rischio potenziale per il feto. Non è possibile stabilire se l’uso di gabapentin durante la gravidanza sia associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite, poiché tali malformazioni possono essere causate sia dall’epilessia stessa che dall’uso di farmaci antiepilettici.

È stato segnalato lo sviluppo di sindrome da astinenza neonatale in neonati esposti in utero alla gabapentin.

L’uso concomitante di gabapentin e oppioidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di sindrome da astinenza neonatale nei neonati. Tali neonati devono essere attentamente monitorati.

Periodo di allattamento

La gabapentin passa nel latte materno. Poiché il suo effetto sui neonati allattati al seno è sconosciuto, si deve usare cautela quando si somministra gabapentin a donne in allattamento. Per questo motivo, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gabapentin.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

La gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La gabapentin agisce sul SNC e può causare sonnolenza, vertigini e altri sintomi simili. Anche con effetti lievi o moderati, questi effetti indesiderati possono risultare potenzialmente pericolosi per i pazienti che guidano veicoli o svolgono altre attività potenzialmente pericolose che richiedono particolare attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie. Ciò vale in particolare all’inizio del trattamento e dopo un aumento della dose.

Modalità e dosaggio.

Per uso orale.

Il gabapentin può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo; le capsule devono essere inghiottite intere, accompagnate da una quantità sufficiente di acqua (ad esempio, 1 bicchiere d'acqua).

Per tutte le indicazioni, lo schema raccomandato di titolazione del dosaggio all'inizio del trattamento negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni è riportato nella Tabella 3.

Tabella 3

Schema di titolazione iniziale
1° giorno	2° giorno	3° giorno
300 mg 1 volta al giorno	300 mg 2 volte al giorno	300 mg 3 volte al giorno

Le istruzioni per il dosaggio nei bambini di età inferiore ai 12 anni sono riportate più avanti in questo paragrafo.

Sospensione della terapia con gabapentino

Se è necessario sospendere il trattamento con gabapentino, ciò deve essere fatto gradualmente, per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione.

Epilessia

I pazienti affetti da epilessia richiedono una terapia prolungata. Il dosaggio viene stabilito in base alla tollerabilità individuale e all'efficacia del farmaco.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

La dose efficace di Gabantin è compresa tra 900 e 3600 mg al giorno (ripartita in 3 somministrazioni).

Il trattamento può essere avviato con una titolazione della dose, come descritto nella tabella 3, oppure con una dose iniziale di 300 mg 3 volte al giorno nel primo giorno.

Successivamente, in base alla risposta individuale del paziente al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata gradualmente di 300 mg al giorno ogni 2-3 giorni, fino alla dose massima di 3600 mg al giorno. Alcuni pazienti potrebbero richiedere una titolazione più lenta della dose di gabapentino. Il periodo minimo per raggiungere una dose di 1800 mg al giorno corrisponde a una settimana, per una dose di 2400 mg al giorno a 2 settimane e per una dose di 3600 mg al giorno a circa 3 settimane. Sono disponibili dati che indicano come una dose fino a 4800 mg al giorno sia stata ben tollerata in studi a lungo termine. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. L'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore per prevenire lo sviluppo di crisi convulsive.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni

Iniziare il trattamento con una dose di 10-15 mg/kg/die. La dose efficace nei bambini di età pari o superiore a 6 anni è di 25-35 mg/kg/die, raggiunta mediante titolazione in circa 3 giorni.

Sono disponibili dati che indicano come una dose di 50 mg/kg di peso corporeo al giorno sia stata ben tollerata in studi a lungo termine. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni, e l'intervallo massimo tra le assunzioni del farmaco non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno. Successivamente, il gabapentino può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antiepilettici, indipendentemente dalle variazioni della concentrazione di gabapentino nel plasma o della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel siero sanguigno.

Dolore neuropatico periferico negli adulti

Il trattamento può essere avviato con una titolazione della dose, come descritto nella tabella 3, oppure con una dose iniziale di 900 mg al giorno, ripartita in tre somministrazioni. Successivamente, in base alla risposta individuale del paziente al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata gradualmente di 300 mg al giorno ogni 2-3 giorni, fino alla dose massima di 3600 mg al giorno. Per alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose di gabapentino. Il periodo minimo per raggiungere una dose di 1800 mg al giorno corrisponde a una settimana, per una dose di 2400 mg al giorno a 2 settimane e per una dose di 3600 mg al giorno a circa 3 settimane.

Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, in particolare nella neuropatia dolorosa diabetica e nella nevralgia post-erpetica, l'efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 5 mesi.

Qualora fosse necessario utilizzare il gabapentino per il trattamento del dolore neuropatico periferico per un periodo superiore a 5 mesi, il medico deve valutare lo stato clinico del paziente e determinare la necessità di un trattamento aggiuntivo.

Istruzioni relative alla prescrizione per tutte le indicazioni

Nei pazienti con stato generale compromesso, con basso peso corporeo o dopo trapianto d'organo, la dose di gabapentino deve essere titolata più lentamente, utilizzando una forma farmaceutica con dosaggio inferiore del principio attivo oppure aumentando l'intervallo tra gli aumenti di dose.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani potrebbe essere necessario modificare il dosaggio a causa del fisiologico declino della funzionalità renale (vedere tabella 4).

Nei pazienti anziani possono manifestarsi frequentemente sonnolenza, edemi periferici e astenia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o in emodialisi, si raccomanda un aggiustamento della dose, come descritto nella tabella 4.

Tabella 4

Dosaggi di gabapentino negli adulti in base alla funzionalità renale

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio giornaliero totalea (mg/giorno)
≥ 80	900-3600
50-79	600-1800
30-49	300-900
15-29	150b-600
<15c	150b-300

a La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 3 somministrazioni. Ridurre il dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 79 ml/min).

b Somministrare alla dose di 300 mg ogni due giorni.

c Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta proporzionalmente al valore del clearance della creatinina (ad esempio, con un clearance della creatinina di 7,5 ml/min, deve essere somministrata metà della dose giornaliera utilizzata nei pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti anurici sottoposti a emodialisi e mai precedentemente trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300 a 400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi della durata di 4 ore. Nei giorni in cui non viene effettuata la dialisi, il gabapentin non deve essere assunto.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale sottoposti a emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve essere stabilita in base alle raccomandazioni riportate nella tabella 4. Oltre alla dose di mantenimento, si raccomanda di somministrare un supplemento di 200-300 mg del farmaco dopo ogni seduta di emodialisi della durata di 4 ore.

Popolazione pediatrica

Gabantin 300 è indicato come terapia adiuvante nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Gabantin 300 è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria nei bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Sovradosaggio

Non sono stati osservati casi di tossicità acuta potenzialmente letale in seguito a sovradosaggio di gabapentin fino a dosi di 49 g. Nonostante l'insorgenza di alcuni sintomi da sovradosaggio (capogiri, atassia, lieve diarrea, visione doppia, disturbi del linguaggio, disartria, sonnolenza, letargia, apatia), non sono stati riportati casi di condizioni pericolose per la vita; i pazienti sono tornati alla normalità dopo un trattamento sintomatico.

L'assorbimento ridotto di gabapentin alle alte dosi può limitare l'assorbimento del farmaco in caso di sovradosaggio, riducendone così la tossicità.

Il sovradosaggio di gabapentin in associazione con depressori del SNC può causare coma.

Trattamento: terapia sintomatica.

In base alla sintomatologia clinica, può essere effettuata emodialisi, anche se l'esperienza accumulata indica che ciò non è generalmente necessario.

L'emodialisi può essere indicata nei pazienti con grave insufficienza renale.

Negli studi effettuati, dopo somministrazione orale di gabapentin alla dose di 8 g/kg, non è stata determinata una dose letale. Sono stati riportati segni di tossicità acuta come atassia, difficoltà respiratorie, ptosi, riduzione dell'attività o eccitazione.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); poco frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati osservati in diversi studi con frequenze differenti sono riportati nel gruppo con la frequenza più alta riscontrata. Ulteriori effetti avversi registrati negli studi post-marketing sono inclusi nella categoria «frequenza non nota» (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) e sono riportati in corsivo. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: molto frequenti – infezioni virali; frequenti – polmonite, infezioni respiratorie, infezioni del tratto urinario, otite media.

Patologie del sangue e del sistema linfatico: frequenti – leucopenia; frequenza non nota – trombocitopenia.

Patologie del sistema immunitario: poco frequenti – reazioni allergiche (ad esempio orticaria); frequenza non nota – sindrome da ipersensibilità (reazione sistemica con manifestazioni diverse, quali febbre, eruzione cutanea, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia e, talvolta, altri segni e sintomi), anafilassi (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenti – anoressia, aumento dell’appetito; poco frequenti – iperglicemia (più spesso nei pazienti con diabete mellito); rari – ipoglicemia (più spesso nei pazienti con diabete mellito); frequenza non nota – iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso: molto frequenti – sonnolenza, capogiri, atassia; frequenti – convulsioni, iperchinesia, disartria, amnesia, tremore, insonnia, cefalea, parestesia, ipoestesia, disturbi della coordinazione, nistagmo, aumento, diminuzione o assenza di riflessi; poco frequenti – ipochinesia, disturbi cognitivi; rari – perdita di coscienza; frequenza non nota – altri disturbi del movimento (ad esempio coreoatetosi, discinesia, distonia).

Patologie dell’occhio: frequenti – diplopia, ambliopia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: frequenti – vertigini; frequenza non nota – acufeni.

Patologie cardiache: poco frequenti – palpitazioni.

Patologie vascolari: frequenti – ipertensione arteriosa, vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: frequenti – rinite, faringite, dispnea, bronchite, tosse; rari – depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali: frequenti – nausea, vomito, dolore addominale, gengivite, costipazione o diarrea, secchezza orale o faringea, sintomi dispeptici, alterazioni dentali, meteorismo; poco frequenti – disfagia; frequenza non nota – pancreatite.

Patologie epatobiliari: frequenza non nota – epatite, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequenti – edema facciale, porpora (descritta più spesso come ecchimosi che insorgono in seguito a trauma fisico), eruzione cutanea, prurito, acne; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia con sintomi sistemici (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), eritema multiforme, angioedema, alopecia.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo: frequenti – mialgia, artralgia, dolore alla schiena, scatti muscolari; frequenza non nota – mioclono, rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie: frequenza non nota – insufficienza renale acuta, incontinenza urinaria.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: frequenti – impotenza; frequenza non nota – iperplasia mammaria, ginecomastia, disfunzione sessuale (inclusi disturbi del desiderio sessuale, alterazioni dell’eiaculazione e anorgasmia).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: molto frequenti – affaticamento, febbre; frequenti – edema periferico, disturbi della deambulazione, astenia, dolore, malessere, sindrome simil-influenzale; poco frequenti – edema generalizzato; frequenza non nota – sintomi da sospensione, dolore toracico. Sono stati riportati casi di esito fatale improvviso, sebbene non sia stato stabilito un nesso causale con il trattamento con gabapentin.

Esami diagnostici: frequenti – diminuzione del numero di leucociti nel sangue, aumento di peso; poco frequenti – aumento dei valori degli esami epatici (AST, ALT e bilirubina); frequenza non nota – aumento del livello ematico della creatinfosfochinasi.

Traumatismi, avvelenamenti e complicanze da procedure: frequenti – traumi accidentali, fratture, graffi; poco frequenti – cadute.

*Dopo l’interruzione del trattamento con gabapentin, sia a breve che a lungo termine, sono stati osservati sintomi da sospensione. Tali sintomi possono insorgere poco dopo l’interruzione della terapia, generalmente entro 48 ore. I sintomi più comunemente riportati includono ansia, insonnia, nausea, dolore, sudorazione, tremore, cefalea, depressione, sensazione di malessere, capogiri e malessere generale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L’insorgenza di sintomi da sospensione dopo l’interruzione del gabapentin può indicare una dipendenza da farmaco (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il paziente deve essere informato di questo all’inizio del trattamento. Se è necessario interrompere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Sono stati riportati casi di pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin. Il nesso causale con gabapentin non è stato chiarito.

È stato riportato il verificarsi di miopatia con aumento della creatinina in pazienti sottoposti ad emodialisi con insufficienza renale allo stadio terminale.

Sono disponibili dati che indicano che infezioni respiratorie, infezioni dell’orecchio medio, bronchite e convulsioni si sono verificate solo nei bambini; inoltre, sono stati spesso riportati comportamenti aggressivi e iperchinesie nei bambini.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare al riparo dalla portata dei bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezionamento. 10 capsule in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SRL «Pharma Start».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03124, Kiev, viale V. Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza di SRL «ASINO UCRAINA» all’indirizzo: viale Vatslav Gavela, 8, Kiev, 03124,

telefono/fax: +38 044 281 2333.