Fletris

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLERTIS (FLERTIS)

Composizione:

Principio attivo: edaravone;

1 ml di soluzione contiene 0,3 mg di edaravone;

Sostanze ausiliarie: cisteina cloridrato monoidrato; metabisolfito di sodio (E 223); cloruro di sodio; acido fosforico concentrato; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci per il trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale. Codice ATC N07XX14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo con cui edaravone esercita il suo effetto terapeutico nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) non è noto.

Farmacocinetica.

Il medicinale viene somministrato per infusione endovenosa. La concentrazione massima di edaravone nel plasma sanguigno (Cmax) si raggiunge al termine dell'infusione. Si è osservata una tendenza all'aumento più che proporzionale alla dose dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax di edaravone. Con l'uso ripetuto, edaravone non si accumula nel plasma.

Distribuzione

Edaravone si lega alle proteine del siero umano (92%), principalmente all'albumina, indipendentemente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,1 a 50 µmol/l.

Metabolismo

Edaravone viene metabolizzato in un coniugato solfato e in un coniugato glucuronide, entrambi privi di attività farmacologica. La coniugazione glucuronidica di edaravone coinvolge multiple isoforme dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B17) nel fegato e nei reni. Nel plasma umano, edaravone è presente principalmente come coniugato solfato, che sembra formarsi mediante l'azione delle solfotransferasi.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione finale di edaravone è di 4,5–6 ore. L'emivita dei suoi metaboliti è compresa tra 2 e 2,8 ore. Negli studi condotti su volontari sani, edaravone è stato eliminato principalmente attraverso le urine sotto forma di coniugato glucuronide (70–90% della dose). Circa il 5–10% della dose è stato ritrovato nelle urine come coniugato solfato e solo l'1% della dose o meno è stato ritrovato nelle urine in forma inalterata. Studi in vitro mostrano che il coniugato solfato di edaravone viene idrolizzato nuovamente a edaravone, che successivamente viene trasformato in coniugato glucuronide nei reni umani prima dell'escrezione urinaria.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del medicinale. Reazioni di ipersensibilità e reazioni anafilattiche.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Altri farmaci non devono essere aggiunti al flacone per infusione né mescolati con il medicinale Fletris.

Non si prevede che la farmacocinetica dell’edaravone sia influenzata in modo significativo da inibitori degli enzimi CYP, UGT o dai principali trasportatori.

Studi in vitro hanno dimostrato che, alle dosi cliniche, l’edaravone e i suoi metaboliti non inibiranno in modo significativo negli esseri umani gli enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 né i trasportatori (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2). Non si prevede che l’edaravone e i suoi metaboliti inducano CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 ai livelli della dose clinica del medicinale Fletris.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni di ipersensibilità

Nelle segnalazioni spontanee post-marketing relative all'edaravone sono state riportate reazioni di ipersensibilità (arrossamento, vesciche ed eritema multiforme) e casi di anafilassi (orticaria, abbassamento della pressione arteriosa e dispnea). È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità. In caso di comparsa di tali reazioni, il trattamento con il medicinale Fletris deve essere interrotto, deve essere avviato un trattamento adeguato e il paziente deve essere monitorato fino al ritorno alla normalità delle condizioni cliniche.

Uso nei pazienti di età avanzata

Tra i 184 pazienti con SLA che hanno ricevuto edaravone in 3 studi clinici controllati con placebo, complessivamente 53 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni, inclusi 2 pazienti con età superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze significative in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni individui anziani.

Alterazioni della funzionalità renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del medicinale Fletris non è stato studiato. Tuttavia, non si prevede che l'insufficienza renale modifichi in modo significativo l'effetto dell'edaravone. Non è necessaria alcuna correzione posologica per questi pazienti.

Alterazioni della funzionalità epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del medicinale Fletris non è stato studiato. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Reazioni allergiche ai solfiti

Il medicinale Fletris contiene bisolfito sodico, che raramente può causare reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Questo medicinale contiene 14,84 mmol (o 341,339 mg) / dose di sodio. È necessario prestare cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale Fletris durante la gravidanza sono insufficienti. Negli studi sugli animali, l'uso di edaravone a dosi clinicamente rilevanti in ratti e conigli gravidi ha avuto effetti negativi sullo sviluppo dell'embrione/feto (aumento della mortalità, riduzione della crescita, ritardo dello sviluppo sessuale e alterazioni del comportamento). La maggior parte di questi effetti si è verificata a dosi associate anche a tossicità materna. Si raccomanda alle pazienti di informare il proprio medico qualora siano incinte o abbiano intenzione di rimanere incinte durante il trattamento con il medicinale Fletris.

Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei durante una gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%. Il rischio di fondo di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nei pazienti con SLA non è noto.

Nei ratti, la somministrazione endovenosa di edaravone (0, 3, 30 o 300 mg/kg/giorno) durante l'intero periodo dell'organogenesi ha causato una riduzione del peso fetale a tutte le dosi. Nelle femmine autorizzate a partorire naturalmente, il peso della prole è risultato ridotto alla dose più alta testata. È stata osservata tossicità materna alla dose più alta testata. Non sono stati osservati effetti negativi sulla funzione riproduttiva della prole. Non è stata identificata una dose non tossica per lo sviluppo embrio-fetale; la dose più bassa era inferiore alla dose raccomandata per l'uomo di 60 mg, espressa in base alla superficie corporea (mg/m²).

Nei conigli, la somministrazione endovenosa di edaravone (0, 3, 20 o 100 mg/kg/giorno) durante l'intero periodo dell'organogenesi ha causato mortalità embrio-fetale alla dose più alta studiata, associata a tossicità materna. La dose massima non tossica per lo sviluppo embrio-fetale è approssimativamente 6 volte superiore alla dose raccomandata per l'uomo (DRU) in base alla superficie corporea (mg/m²).

L'effetto dell'edaravone (0, 3, 20 o 200 mg/kg/giorno), somministrato per via endovenosa ai ratti dal giorno di gestazione (GD) 17 durante il periodo di allattamento, sulla prole è stato valutato in due studi. Nel primo studio, è stata osservata mortalità della prole alla dose elevata e aumento dell'attività alle dosi medie e alte. Nel secondo studio, si è osservato un aumento del numero di nati morti, mortalità della prole e ritardo dello sviluppo fisico (apertura della vagina) alla dose più alta. In nessuno studio è stato osservato un effetto dell'edaravone sulla funzione riproduttiva della prole. La tossicità materna è stata evidente in entrambi gli studi a tutte le dosi tranne che alla dose più bassa. La dose senza effetti tossici osservati (3 mg/kg/giorno) è inferiore alla DRU espressa in mg/m².

Periodo di allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di edaravone nel latte materno, sull'effetto del farmaco sull'allattamento o sulla produzione di latte. Nei ratti, edaravone e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. È necessario valutare attentamente i benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del neonato e la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fletris, tenendo conto di qualsiasi potenziale effetto avverso del medicinale Fletris sul neonato allattato e dell'effetto della patologia di base della madre. Si raccomanda alle pazienti di informare il proprio medico qualora abbiano intenzione di allattare o stiano allattando.

Effetto sulla fertilità

La somministrazione endovenosa di edaravone (0, 3, 20 o 200 mg/kg) agli animali prima e durante l'accoppiamento nei maschi e nelle femmine, nonché nelle femmine fino al 7° giorno di gravidanza, non ha influenzato la fertilità; tuttavia, alterazioni del ciclo estrale e dell'accoppiamento sono state osservate alla dose più alta studiata. Non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva alle dosi inferiori, che superano di 3 volte la DRU di 60 mg espressa in base alla superficie corporea (mg/m²).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale è destinato all'uso in ambiente ospedaliero, pertanto tali dati non sono disponibili.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale Fletris è destinato esclusivamente all'infusione endovenosa. Prima dell'uso, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle estranee e di cambiamenti di colore, quando ciò sia possibile.

La dose giornaliera raccomandata è di 60 mg, somministrata come infusione endovenosa della durata di 60 minuti.

Si raccomanda il seguente schema terapeutico:

• Primo ciclo: 14 giorni di trattamento con il medicinale, seguiti da un intervallo di 14 giorni.
• Cicli successivi: somministrazione di 10 dosi del medicinale nell'arco di 14 giorni, seguiti da un intervallo di 14 giorni.

Ogni dose di 60 mg del medicinale Fletris deve essere somministrata consecutivamente da due flaconi per infusione endovenosa da 30 mg ciascuno, nell'arco di 60 minuti (velocità di infusione approssimativa di 1 mg al minuto [3,33 ml al minuto]).

In caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo di reazione di ipersensibilità, l'infusione deve essere interrotta immediatamente (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Altri medicinali non devono essere somministrati nel sacchetto per infusione né mescolati con il medicinale Fletris.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Fletris nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più gravi osservati durante il trattamento con edaravone comprendevano ipersensibilità e reazioni allergiche ai solfiti, inclusi sintomi anafilattici. Ematomi o contusioni, disturbi della deambulazione, cefalea, dermatite ed eczema sono state le reazioni avverse più comuni, osservate in almeno il 7-10% dei pazienti trattati con edaravone durante gli studi. Almeno nel 4-6% dei pazienti si sono verificati insufficienza respiratoria, glucosuria, infezioni o tigna.

Durante il periodo post-commercializzazione, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità e reazioni anafilattiche con l’uso di edaravone. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stimare con precisione la frequenza di tali eventi né stabilire un rapporto causale con il farmaco.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli specificamente indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

100 ml in flaconi di vetro. 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.